Dasatinib

Dasatinib ist ein oraler Kinase-Inhibitor mit mehreren Zielstrukturen. Er hemmt die BCR-ABL-Kinase mit subnanomolarer Potenz (0,6–0,8 nM) sowie die Kinasen der SRC-Familie und weitere onkogene Kinasen, darunter c-KIT, die Ephrin-(EPH-)Rezeptorkinasen und den PDGFβ-Rezeptor. Er bindet sowohl an die inaktive als auch an die aktive Konformation des BCR-ABL-Enzyms.

Wirkmechanismus

• BCR-ABL: Bei der chronischen myeloischen Leukämie ist die BCR-ABL-Tyrosinkinase dereguliert und treibt Wachstum, Proliferation und Überleben der leukämischen Blutzellen an. Dasatinib blockiert sie und hemmt in Leukämiezelllinien, die BCR-ABL überexprimieren, das Zellwachstum. DrugBank nennt eine höhere Bindungsaffinität als bei Imatinib.
• Imatinib-Resistenz: In Laborstudien war Dasatinib in Leukämiezelllinien wirksam, die gegenüber Imatinib empfindlich oder resistent waren. Es überwand die Resistenz, die durch Überexpression von BCR-ABL, Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne, die Aktivierung alternativer Signalwege unter Beteiligung der Kinasen der SRC-Familie (LYN, HCK) und die Überexpression des Multidrug-Resistenz-Gens verursacht wird.
• SRC-Familie und andere Kinasen: Dasatinib hemmt die Kinasen der SRC-Familie in subnanomolaren Konzentrationen, was seine Wirkung über BCR-ABL hinaus erweitert.
• Tiermodelle: In Mausmodellen der CML verhinderte Dasatinib das Fortschreiten von der chronischen Phase in die Blastenphase und verlängerte das Überleben von Mäusen, die von Patienten stammende CML-Zellen an verschiedenen Stellen trugen, einschließlich des zentralen Nervensystems.
• Metaboliten: Fünf Metaboliten sind pharmakologisch aktiv (M4, M5, M6, M20, M24). M4 ist so potent wie Dasatinib, macht aber nur etwa 5 % der AUC aus, und M5 und M6 sind mehr als 10-mal weniger aktiv. Die Metaboliten spielen für die beobachtete Pharmakologie wahrscheinlich keine wesentliche Rolle.
• QT-Intervall: Labordaten legen nahe, dass Dasatinib die ventrikuläre Repolarisation verlängern könnte; eine klinische QTc-Verlängerung trat nur gelegentlich auf (siehe Besondere Hinweise).

Pharmakokinetik

• Absorption: schnell, mit Spitzenkonzentrationen 0,5–3 Stunden nach einer Dosis. Die Exposition steigt zwischen 25 und 120 mg zweimal täglich etwa proportional zur Dosis an. Bei 100 mg einmal täglich gibt DrugBank eine Spitzenkonzentration von 82,2 ng/ml und eine AUC von 397 ng·h/ml an. Eine fettreiche Mahlzeit 30 Minuten vor einer Dosis von 100 mg erhöhte die AUC um 14 % und eine fettarme Mahlzeit um 21 %; diese Veränderungen sind klinisch nicht relevant. Die Variabilität der Exposition ist im nüchternen Zustand höher (47 % VK) als nach einer leichten fettarmen Mahlzeit (39 %) oder einer fettreichen Mahlzeit (32 %).
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen 2.505 l, was auf eine weite Verteilung außerhalb der Blutgefäße hinweist; in vitro zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: umfangreich, hauptsächlich durch CYP3A4 (laut DrugBank tragen auch FMO3 und UGT-Enzyme bei). Unverändertes Dasatinib machte nach einer Dosis von 100 mg 29 % der zirkulierenden Radioaktivität aus.
• Elimination: mittlere terminale Halbwertszeit etwa 3–5 Stunden (die Fachinformation nennt bei Patienten auch etwa 5–6 Stunden), mit einer mittleren scheinbaren oralen Clearance von 363,8 l/h. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Fäzes: Innerhalb von 10 Tagen wurden etwa 85 % einer Dosis in den Fäzes und 4 % im Urin wiedergefunden (DrugBank). Die renale Clearance von Dasatinib und seinen Metaboliten beträgt weniger als 4 %.
• Besondere Patientengruppen: keine klinisch relevanten altersbedingten Unterschiede. Eine Einzeldosisstudie zeigte, dass Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung die übliche Anfangsdosis erhalten können, mit Vorsicht. Bei Niereninsuffizienz wird kein Abfall der Clearance erwartet.

Sprycel Filmtabletten sind angezeigt für:

• Erwachsene, neu diagnostizierte CML: neu diagnostizierte Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase.
• Erwachsene, resistente oder intolerante CML: CML in der chronischen, akzelerierten oder Blastenphase mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib.
• Erwachsene, Ph+ ALL: Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL) und lymphatische Blastenkrise der CML mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie.
• Kinder, CML: neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib.
• Kinder, ALL: neu diagnostizierte Ph+ ALL in Kombination mit einer Chemotherapie.

Sprycel 10 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist für die beiden oben genannten pädiatrischen Anwendungsgebiete angezeigt (Ph+ CML-CP und neu diagnostizierte Ph+ ALL mit Chemotherapie). Es wird außerdem bei Erwachsenen mit Ph+ CML-CP angewendet, die keine Tabletten schlucken können. Die Dosis des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Erwachsenen mit CML in der akzelerierten, myeloischen oder lymphatischen Blastenphase oder mit Ph+ ALL wurde nicht bestimmt.

• Überempfindlichkeit gegen Dasatinib oder einen der sonstigen Bestandteile (Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).

Die Daten stammen von 2.900 Patienten, die Dasatinib als Monotherapie in allen geprüften Dosierungen erhielten: 324 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, 2.388 Erwachsene mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL und 188 Kinder. Bei den 2.712 Erwachsenen betrug die mediane Behandlungsdauer 19,2 Monate. Bei den meisten Patienten trat irgendwann eine Reaktion auf, und 19 % (520 von 2.712) beendeten die Behandlung deswegen. Das Profil bei Kindern mit Ph+ CML-CP war dem bei Erwachsenen ähnlich, mit der Ausnahme, dass Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem und pulmonale Hypertonie bei ihnen nicht berichtet wurden.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion (bakteriell, viral, mykotisch, nicht spezifiziert); Myelosuppression (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie); Kopfschmerzen; Blutung (ohne gastrointestinale Blutungen und Blutungen des zentralen Nervensystems, die gesondert aufgeführt sind); Pleuraerguss; Dyspnoe; Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen; Hautausschlag; Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems; periphere Ödeme, Müdigkeit, Fieber, Gesichtsödem.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Infektion oder Entzündung der oberen Atemwege, Herpesvirus-Infektion (einschließlich Cytomegalievirus), Enterokolitis, Sepsis (einschließlich gelegentlicher letaler Fälle); febrile Neutropenie; Appetitstörungen, Hyperurikämie; Depression, Schlaflosigkeit; Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie), Schwindel, Dysgeusie, Somnolenz; Sehstörungen (verzerrtes oder verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockenes Auge; Tinnitus; kongestive Herzinsuffizienz oder Herzversagen, Perikarderguss, Arrhythmie (einschließlich Tachykardie), Palpitationen; Hypertonie, Hautrötung (Flush); Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten; gastrointestinale Blutung, Kolitis (einschließlich neutropenischer Kolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (Mukositis, Stomatitis), Dyspepsie, Blähbauch, Obstipation, Erkrankung der Weichteile des Mundes; Alopezie, Dermatitis (einschließlich Ekzem), Pruritus, Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhidrose; Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifigkeit, Muskelspasmen; Asthenie, Schmerzen, Brustschmerzen, generalisiertes Ödem, Schüttelfrost; Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme; Prellung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Lymphadenopathie, Lymphopenie; Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum); Hypothyreose; Tumorlyse-Syndrom, Dehydratation, Hypoalbuminämie, Hypercholesterinämie; Angst, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido; Blutung des zentralen Nervensystems, Synkope, Tremor, Amnesie, Gleichgewichtsstörung; Sehbeeinträchtigung, Konjunktivitis, Photophobie, vermehrter Tränenfluss; Hörverlust, Vertigo; Myokardinfarkt (einschließlich letaler), QT-Verlängerung im EKG, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris, Kardiomegalie, abnorme T-Welle, erhöhtes Troponin; Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose; pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchospasmus, Asthma, Chylothorax; Pankreatitis (einschließlich akuter), Ulkus des oberen Gastrointestinaltrakts, Ösophagitis, Aszites, Analfissur, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit; Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase; neutrophile Dermatose, Photosensibilität, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis, Hautulkus, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankung, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Haarerkrankung; Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis; Nierenfunktionsstörung (einschließlich Nierenversagen), Pollakisurie, Proteinurie; Gynäkomastie, Menstruationsstörung; Unwohlsein, anderes oberflächliches Ödem; erhöhte Kreatinphosphokinase und Gamma-Glutamyltransferase.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): isolierte Aplasie der roten Zellreihe; anaphylaktischer Schock; Hyperthyreose, Thyreoiditis; Diabetes mellitus; Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Krampfanfälle, Optikusneuritis, Lähmung des Gesichtsnervs (VII), Demenz, Ataxie; Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, Verlängerung des PR-Intervalls, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis; tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis; Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom; eiweißverlierende Gastroenteropathie, Ileus, Analfistel; leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose; verzögerter Epiphysenschluss, Wachstumsverzögerung; Fehlgeburt; Gangstörung.

Nicht bekannt: Reaktivierung einer Hepatitis B; Vorhofflimmern oder Vorhofflattern; thrombotische Mikroangiopathie; interstitielle Lungenerkrankung; tödliche gastrointestinale Blutung; Stevens-Johnson-Syndrom (Einzelfälle nach der Markteinführung, bei denen ein direkter Zusammenhang mit Dasatinib statt mit der Begleitmedikation nicht hergestellt werden konnte); nephrotisches Syndrom.

Flüssigkeitsretention ist eine charakteristische Reaktion. In einer Studie bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit einer Nachbeobachtung von mindestens 60 Monaten umfasste die Dasatinib-bedingte Flüssigkeitsretention Pleuraerguss (28 %), oberflächliche Ödeme (14 %), pulmonale Hypertonie (5 %), generalisierte Ödeme (4 %) und Perikarderguss (4 %); kongestive Herzinsuffizienz und Lungenödem traten bei weniger als 2 % auf. Die kumulative Rate des Pleuraergusses betrug 10 % nach 12 Monaten, 14 % nach 24 Monaten, 19 % nach 36 Monaten, 24 % nach 48 Monaten und 28 % nach 60 Monaten. Die Ergüsse waren in der Regel reversibel und wurden durch Unterbrechung von Dasatinib und den Einsatz von Diuretika oder anderer unterstützender Behandlung beherrscht, und 6 % der Patienten beendeten die Behandlung wegen eines Pleuraergusses.

Blutbild: Die Häufigkeit von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie vom Grad 3 oder 4 steigt mit der Krankheitsphase. Bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten betrug sie 36 %, 23 % und 13 % bei CML in der chronischen Phase und 76 %, 74 % und 44 % bei lymphatischer Blastenkrise der CML und Ph+ ALL. Bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase betrugen die kumulativen Raten nach mindestens 60 Monaten 29 %, 22 % und 13 %. Die Erholung folgte in der Regel auf eine kurze Unterbrechung und/oder Dosisreduktion. Eine Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 trat nach 12 Monaten bei 4 % und nach 60 Monaten kumulativ bei 7 % auf, und bei etwa 5 % der Patienten kam es zu einer vorübergehenden Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4.

Kinder mit Ph+ ALL, die Dasatinib kontinuierlich zusammen mit einer Chemotherapie erhielten (126 Patienten; 2 beendeten die Behandlung wegen Reaktionen), hatten am häufigsten febrile Neutropenie (27,0 %), Übelkeit (20,6 %), Erbrechen (20,6 %), Bauchschmerzen (14,3 %), Diarrhö (12,7 %), Fieber (12,7 %), Kopfschmerzen (11,1 %), verminderten Appetit (10,3 %) und Müdigkeit (10,3 %); ein Pleuraerguss trat bei 5,6 % auf.

Dasatinib ist ein Substrat und ein Inhibitor von CYP3A4 und wechselwirkt daher mit Arzneimitteln, die von diesem Enzym metabolisiert werden oder dessen Aktivität verändern. Es ist zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden; die Verdrängung anderer proteingebundener Arzneimittel wurde nicht in Studien untersucht, und die klinische Relevanz ist unbekannt.

• Potente CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft): erhöhen die Dasatinib-Exposition. Systemische potente CYP3A4-Inhibitoren werden nicht empfohlen; die Fachinformation beschreibt das Vorgehen, wenn einer nicht vermieden werden kann.
• CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): senken die Exposition und können zum Therapieversagen führen. Rifampicin 600 mg über 8 Abende senkte die AUC von Dasatinib um 82 %. Es sollten Alternativen mit geringerer Enzyminduktion gewählt werden. Dexamethason, ein schwacher Induktor, ist erlaubt: Seine Wirkung senkt die AUC voraussichtlich um etwa 25 %, was wahrscheinlich nicht bedeutsam ist.
• Säurehemmende Arzneimittel: Eine langfristige Unterdrückung der Magensäure mit H2-Antagonisten (wie Famotidin) oder Protonenpumpenhemmern (wie Omeprazol) kann die Dasatinib-Exposition verringern und wird daher nicht empfohlen. Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Antazida können die Exposition ebenfalls verringern und werden bis zu 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Dasatinib eingenommen.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Dasatinib kann deren Exposition erhöhen, daher ist Vorsicht geboten bei Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil und Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin).
• QT-verlängernde Arzneimittel: Vorsicht bei Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, sowie bei kumulativer hochdosierter Anthrazyklin-Therapie.
• Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien: Vorsicht wegen des Blutungsrisikos.
• Nahrung: Grapefruit und Grapefruitsaft sowie Johanniskraut meiden. Dasatinib kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden (eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um 14 %, was klinisch nicht relevant ist), zu einer gleichbleibenden Tageszeit.

Die Therapie muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Leukämie hat. Dasatinib wird oral eingenommen, mit oder ohne Mahlzeit, gleichbleibend entweder morgens oder abends und nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft. Die Filmtabletten werden im Ganzen geschluckt. Sie dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden, um eine gleichbleibende Dosierung zu gewährleisten und die Hautexposition zu minimieren, und sie sollten nicht dispergiert werden, da die Exposition niedriger ist als bei einer ganzen Tablette. Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen steht für Kinder und für Erwachsene mit CML in der chronischen Phase zur Verfügung, die keine Tabletten schlucken können.

Empfohlene Dosis bei Erwachsenen

• CML in der chronischen Phase: 100 mg einmal täglich.
• CML in der akzelerierten, myeloischen oder lymphatischen Blastenphase (fortgeschrittene Phase) oder Ph+ ALL: 140 mg einmal täglich.
• Dauer: In klinischen Studien wurde die Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder bis zur mangelnden Verträglichkeit durch den Patienten fortgesetzt. Die Auswirkung eines Behandlungsabbruchs auf das Langzeitergebnis nach einem zytogenetischen oder molekularen Ansprechen (komplettes zytogenetisches Ansprechen, größeres molekulares Ansprechen, MR4,5) wurde nicht untersucht.

Empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)

Dasatinib wird einmal täglich eingenommen, wobei sich die Dosis nach dem Körpergewicht richtet. Sie wird alle 3 Monate wegen Gewichtsänderungen neu berechnet, bei Bedarf auch häufiger, und kann je nach Ansprechen und Verträglichkeit des Patienten erhöht oder verringert werden. Es gibt keine Erfahrung bei Kindern unter 1 Jahr. Die Tabletten und das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent; Patienten können zwischen ihnen wechseln, sofern die Dosierung für die jeweilige Darreichungsform eingehalten wird.

• Filmtabletten: 10 bis unter 20 kg, 40 mg; 20 bis unter 30 kg, 60 mg; 30 bis unter 45 kg, 70 mg; mindestens 45 kg, 100 mg. Tabletten werden unter 10 kg nicht empfohlen.
• Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml nach der Zubereitung): 5 bis unter 10 kg, 4 ml (40 mg); 10 bis unter 20 kg, 6 ml (60 mg); 20 bis unter 30 kg, 9 ml (90 mg); 30 bis unter 45 kg, 10,5 ml (105 mg); mindestens 45 kg, 12 ml (120 mg). Die Suspension wird bei Patienten unter 10 kg und bei Erwachsenen mit CML in der chronischen Phase angewendet, die keine Tabletten schlucken können.
• Das Pulver wird vor der Anwendung zubereitet (siehe Fachinformation, Abschnitt 6.6, und die Gebrauchsanweisung). Die zubereitete Suspension kann zusätzlich mit Milch, Joghurt, Apfelsaft oder Apfelmus gemischt werden.

Dosisanpassungen

• Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und wird in der Regel durch zeitweiliges Aussetzen von Dasatinib oder durch Dosisreduktion beherrscht. Die Flüssigkeitsretention wird mit unterstützender Behandlung beherrscht, einschließlich Diuretika und kurzer Kortikosteroid-Kuren.
• Bei Verdacht auf eine pulmonale arterielle Hypertonie wird die Dosis reduziert oder die Behandlung während der Abklärung unterbrochen, und Dasatinib wird dauerhaft abgesetzt, wenn sie bestätigt wird. Nach Abklingen der Herzsymptome kann Dasatinib bei Reaktionen vom Grad 2 oder niedriger mit der ursprünglichen Dosis und bei Grad 3 oder höher mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
• Die Fachinformation (Abschnitt 4.2) enthält die Dosisstufen und Regeln für Neutropenie, Thrombozytopenie, nicht hämatologische Reaktionen und starke CYP3A4-Modulatoren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine spezifische Dosisempfehlung. Patienten ab 65 Jahren haben häufiger Müdigkeit, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt und Appetitstörungen und seltener Blähbauch, Schwindel, Perikarderguss, kongestive Herzinsuffizienz und Gewichtsabnahme, daher werden sie sorgfältig überwacht.
• Leberfunktionsstörung: Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung können die empfohlene Anfangsdosis erhalten, aber Dasatinib wird mit Vorsicht angewendet.
• Niereninsuffizienz: Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Da die renale Clearance von Dasatinib und seinen Metaboliten weniger als 4 % beträgt, wird kein Abfall der Gesamtclearance erwartet.
• Kinder: nach Körpergewicht dosiert wie oben, mit Überwachung von Knochenwachstum und -entwicklung.

Myelosuppression

Dasatinib verursacht Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie, früher und häufiger bei CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL als bei CML in der chronischen Phase. Bei Erwachsenen mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL unter Dasatinib allein wird in den ersten 2 Monaten wöchentlich und danach monatlich oder nach Bedarf ein großes Blutbild erstellt. Bei Erwachsenen und Kindern mit CML in der chronischen Phase wird es 12 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 3 Monate oder nach Bedarf erstellt. Bei Kindern mit Ph+ ALL unter Dasatinib mit Chemotherapie wird das Blutbild vor jedem Chemotherapieblock und nach Bedarf sowie während der Konsolidierungsblöcke alle 2 Tage bis zur Erholung erstellt.

Blutungen

Bei CML in der chronischen Phase (548 Patienten) trat bei 5 Patienten (1 %) eine Blutung vom Grad 3 oder 4 auf. Bei CML in der fortgeschrittenen Phase (304 Patienten mit der empfohlenen Dosis) trat bei 1 % eine schwere Blutung des zentralen Nervensystems auf (ein tödlicher Fall, mit Thrombozytopenie vom Grad 4), bei 6 % eine gastrointestinale Blutung vom Grad 3 oder 4 (die meist eine Behandlungsunterbrechung und Transfusion erforderte) und bei 2 % eine andere Blutung vom Grad 3 oder 4. Die meisten Blutungen standen im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4. Thrombozytentests deuten darauf hin, dass Dasatinib die Thrombozytenaktivierung reversibel beeinflusst. Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion hemmen, und bei Antikoagulanzien.

Flüssigkeitsretention und Pleuraerguss

Eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 wurde bei 5 % der Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase unter Dasatinib nach mindestens 60 Monaten (13 Patienten) und bei 1 % unter Imatinib (2 Patienten) berichtet. Eine schwere Flüssigkeitsretention trat bei 6 % der Patienten mit CML in der chronischen Phase mit der empfohlenen Dosis auf (32 von 548). Bei CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL (304 Patienten) trat eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 bei 8 % auf, mit Pleuraerguss bei 7 %, Perikarderguss bei 1 % sowie Lungenödem und pulmonaler Hypertonie bei jeweils 1 %. Bei Patienten mit Symptomen eines Pleuraergusses, wie Dyspnoe oder trockenem Husten, wird eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs angefertigt. Ein Erguss vom Grad 3 oder 4 kann eine Thorakozentese und Sauerstoff erfordern. Bei Patienten mit Pleuraerguss wurde ein Chylothorax berichtet. Patienten ab 65 Jahren haben häufiger Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Perikarderguss und kongestive Herzinsuffizienz und werden engmaschig überwacht.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Eine durch Rechtsherzkatheter bestätigte präkapilläre pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wurde berichtet, auch nach mehr als einem Jahr Behandlung. Die Patienten werden vor Behandlungsbeginn auf kardiopulmonale Erkrankungen untersucht. Bei jedem Patienten mit Symptomen einer Herzerkrankung wird zu Beginn ein Echokardiogramm durchgeführt, und bei Patienten mit kardialen oder pulmonalen Risikofaktoren wird es in Erwägung gezogen. Bei Patienten, die Dyspnoe und Müdigkeit entwickeln, werden häufige Ursachen abgeklärt (Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie, Lungeninfiltration), und die Dosis wird während dieser Abklärung reduziert oder unterbrochen. Wird keine Erklärung gefunden oder tritt keine Besserung ein, wird eine PAH in Betracht gezogen. Wird eine PAH bestätigt, wird Dasatinib dauerhaft abgesetzt. Nach dem Absetzen wurde eine hämodynamische und klinische Besserung beobachtet.

QT-Verlängerung und kardiale Reaktionen

• QT-Intervall: Bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase (mindestens 60 Monate) trat bei je 1 Patienten (unter 1 %) in der Dasatinib- und in der Imatinib-Gruppe eine QTc-Verlängerung als Reaktion auf, und die mediane Änderung der QTcF betrug unter Dasatinib 3,0 ms gegenüber 8,2 ms unter Imatinib. Unter 2.182 Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz hatten 15 (1 %) eine QTc-Verlängerung als Reaktion und 21 (1 %) eine QTcF über 500 ms. Dasatinib wird mit Vorsicht angewendet bei Patienten, die eine QTc-Verlängerung haben oder entwickeln könnten: niedriges Kalium oder Magnesium (vor Beginn korrigiert), angeborenes Long-QT-Syndrom, Antiarrhythmika oder andere QT-verlängernde Arzneimittel und kumulative hochdosierte Anthrazyklin-Therapie.
• Kardiale Reaktionen: Kongestive Herzinsuffizienz oder kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Arrhythmien, Palpitationen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschließlich letaler) wurden berichtet, häufiger bei Patienten mit Risikofaktoren (Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes) oder einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte (frühere perkutane Koronarintervention, koronare Herzkrankheit). Diese Patienten werden auf Brustschmerzen, Kurzatmigkeit und Schwitzen überwacht. Wenn solche Anzeichen auftreten, wird Dasatinib unterbrochen und eine alternative CML-Behandlung in Betracht gezogen. Patienten mit unkontrollierter oder bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankung wurden nicht in die Studien eingeschlossen.

Thrombotische Mikroangiopathie

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie in Verbindung gebracht, einschließlich Einzelfällen mit Sprycel. Wenn Labor- oder klinische Befunde auftreten, wird Dasatinib abgesetzt und eine vollständige Untersuchung einschließlich der ADAMTS13-Aktivität und des Anti-ADAMTS13-Antikörpers durchgeführt. Ist der Antikörper zusammen mit einer niedrigen ADAMTS13-Aktivität erhöht, wird Dasatinib nicht erneut angesetzt.

Reaktivierung einer Hepatitis B

Nach BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren ist es bei chronischen Trägern zu Reaktivierungen einer Hepatitis B gekommen, in einigen Fällen mit der Folge von akutem Leberversagen, fulminanter Hepatitis, Lebertransplantation oder Tod. Die Patienten werden vor Behandlungsbeginn auf eine HBV-Infektion getestet. Bei Patienten mit positiver Serologie (einschließlich aktiver Erkrankung) und bei Patienten, die während der Behandlung positiv getestet werden, werden Leber- und Hepatitis-B-Spezialisten hinzugezogen. Träger, die Dasatinib benötigen, werden während der gesamten Therapie und noch mehrere Monate danach engmaschig auf Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion überwacht.

Wachstum und Entwicklung bei Kindern

In pädiatrischen Studien bei Ph+ CML-CP (Imatinib-resistent oder -intolerant sowie neu diagnostiziert) wurden nach mindestens 2 Jahren behandlungsbedingte Ereignisse des Knochenwachstums und der Knochenentwicklung bei 6 Patienten (4,6 %) berichtet, eines davon schwer (Wachstumsverzögerung vom Grad 3). Dazu gehörten verzögerter Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie. Bei Kindern mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, die Dasatinib mit Chemotherapie bis zu 2 Jahre lang erhielten, trat bei einem Patienten (0,6 %) eine Osteopenie vom Grad 1 auf. Es wurde ein Abwärtstrend der erwarteten Körpergröße beobachtet, im gleichen Ausmaß wie bei einer Chemotherapie allein und ohne Auswirkung auf das erwartete Gewicht oder den Body-Mass-Index. Knochenwachstum und -entwicklung werden bei Kindern überwacht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Aufgrund der Erfahrungen beim Menschen besteht der Verdacht, dass Dasatinib angeborene Fehlbildungen, einschließlich Neuralrohrdefekten, und schädliche pharmakologische Wirkungen auf den Fetus verursacht. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert dies, und dann wird sie über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert.
• Stillzeit: Ein Übergang in die Muttermilch ist wahrscheinlich, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte das Stillen während der Behandlung beendet werden.
• Fertilität: Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten war nicht beeinträchtigt. Ärzte sollten männliche Patienten im geeigneten Alter über mögliche Auswirkungen auf die Fertilität beraten, wozu die Erwägung einer Spermienhinterlegung gehören kann.

Sonstige Bestandteile

• Tabletten: Sie enthalten Lactose-Monohydrat (27 bis 189 mg, je nach Stärke). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.
• Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Jeder ml enthält etwa 291 mg Saccharose, 2,1 mg Natrium, 0,25 mg Natriumbenzoat, 0,25 mg Benzoesäure, 0,017 mg Benzylalkohol und weniger als 10 ppm Schwefeldioxid (E220). Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit diesen sonstigen Bestandteilen finden sich in der Fachinformation des Pulvers selbst.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Dasatinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten kann Schwindel oder verschwommenes Sehen auftreten, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Sprycel Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium-Blisterpackungen oder in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss und einem Silicagel-Trockenmittel geliefert (die Packungsarten variieren je nach Stärke).

Sprycel Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird vor der Zubereitung unter 25 °C gelagert. Nach der Zubereitung ist die Suspension 60 Tage im Kühlschrank (2–8 °C) haltbar und darf nicht eingefroren werden. Zubereitete Suspension, die mit Milch, Joghurt, Apfelsaft oder Apfelmus gemischt wurde, kann bis zu 1 Stunde bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden. Für die ungeöffneten Produkte ist keine Kühlkette erforderlich.

Tabletten: 3 Jahre. Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 3 Jahre für die ungeöffnete Flasche; nach der Zubereitung 60 Tage im Kühlschrank (2–8 °C). Eine Mischung mit Milch, Joghurt, Apfelsaft oder Apfelmus kann bis zu 1 Stunde bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Therapie wird von einem Arzt eingeleitet, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Leukämie hat. Sprycel Tabletten und Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.