Dasatinib

Le dasatinib est un inhibiteur oral de kinases à cibles multiples. Il inhibe la kinase BCR-ABL avec une puissance subnanomolaire (0,6–0,8 nM), ainsi que les kinases de la famille SRC et d’autres kinases oncogéniques, notamment c-KIT, les kinases des récepteurs de l’éphrine (EPH) et le récepteur du PDGFβ. Il se lie à la fois à la conformation inactive et à la conformation active de l’enzyme BCR-ABL.

Mécanisme d’action

• BCR-ABL : dans la leucémie myéloïde chronique, la tyrosine kinase BCR-ABL est dérégulée et entraîne la croissance, la prolifération et la survie des cellules sanguines leucémiques. Le dasatinib la bloque et, dans les lignées cellulaires leucémiques qui surexpriment BCR-ABL, il inhibe la croissance cellulaire. DrugBank indique une affinité de liaison plus élevée que celle de l’imatinib.
• Résistance à l’imatinib : dans des études de laboratoire, le dasatinib était actif dans des lignées cellulaires leucémiques sensibles ou résistantes à l’imatinib. Il a surmonté la résistance due à la surexpression de BCR-ABL, aux mutations du domaine kinase de BCR-ABL, à l’activation de voies alternatives impliquant les kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et à la surexpression du gène de résistance multiple aux médicaments.
• Famille SRC et autres kinases : le dasatinib inhibe les kinases de la famille SRC à des concentrations subnanomolaires, ce qui ajoute à son activité au-delà de BCR-ABL.
• Modèles animaux : dans des modèles murins de LMC, le dasatinib a empêché la progression de la phase chronique vers la phase blastique et a prolongé la survie de souris porteuses de cellules de LMC issues de patients en divers sites, y compris le système nerveux central.
• Métabolites : cinq métabolites sont pharmacologiquement actifs (M4, M5, M6, M20, M24). M4 est aussi puissant que le dasatinib, mais ne représente qu’environ 5 % de l’ASC, et M5 et M6 sont plus de 10 fois moins actifs. Il est peu probable que les métabolites jouent un rôle majeur dans la pharmacologie observée.
• Intervalle QT : des données de laboratoire suggèrent que le dasatinib pourrait allonger la repolarisation ventriculaire ; l’allongement clinique du QTc était peu fréquent (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec des concentrations maximales 0,5–3 heures après une dose. L’exposition augmente à peu près proportionnellement à la dose entre 25 et 120 mg deux fois par jour. À 100 mg une fois par jour, DrugBank indique une concentration maximale de 82,2 ng/ml et une ASC de 397 ng·h/ml. Un repas riche en graisses pris 30 minutes avant une dose de 100 mg a augmenté l’ASC de 14 % et un repas pauvre en graisses de 21 % ; ces modifications ne sont pas cliniquement pertinentes. La variabilité de l’exposition est plus élevée à jeun (47 % de CV) qu’après un repas léger en graisses (39 %) ou un repas riche en graisses (32 %).
• Distribution : volume de distribution apparent de 2 505 L, indiquant une large distribution en dehors des vaisseaux sanguins ; environ 96 % sont liés aux protéines plasmatiques in vitro.
• Métabolisme : important, principalement par le CYP3A4 (la FMO3 et les enzymes UGT y contribuent aussi, selon DrugBank). Le dasatinib inchangé représentait 29 % de la radioactivité circulante après une dose de 100 mg.
• Élimination : demi-vie terminale moyenne d’environ 3–5 heures (le RCP cite aussi environ 5–6 heures chez les patients), avec une clairance orale apparente moyenne de 363,8 L/h. L’élimination est principalement fécale : en 10 jours, environ 85 % d’une dose ont été retrouvés dans les fèces et 4 % dans les urines (DrugBank). La clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites est inférieure à 4 %.
• Populations particulières : pas de différences liées à l’âge cliniquement pertinentes. Une étude en dose unique a montré que les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent recevoir la dose initiale habituelle, avec prudence. Une baisse de la clairance n’est pas attendue en cas d’insuffisance rénale.

Les comprimés pelliculés de Sprycel sont indiqués dans :

• Adultes, LMC nouvellement diagnostiquée : leucémie myéloïde chronique (LMC) avec chromosome Philadelphie positif (Ph+) nouvellement diagnostiquée en phase chronique.
• Adultes, LMC résistante ou intolérante : LMC en phase chronique, accélérée ou blastique avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib.
• Adultes, LAL Ph+ : leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ et crise blastique lymphoïde de LMC avec résistance ou intolérance à un traitement antérieur.
• Enfants, LMC : LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique (LMC Ph+ PC), ou LMC Ph+ PC résistante ou intolérante à un traitement antérieur incluant l’imatinib.
• Enfants, LAL : LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.

Sprycel poudre pour suspension buvable à 10 mg/ml est indiqué dans les deux indications pédiatriques ci-dessus (LMC Ph+ PC, et LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée avec chimiothérapie). Il est également utilisé chez l’adulte atteint de LMC Ph+ PC qui ne peut pas avaler de comprimés. La dose de la poudre pour suspension buvable chez l’adulte atteint de LMC en phase accélérée, blastique myéloïde ou blastique lymphoïde ou de LAL Ph+ n’a pas été déterminée.

• Hypersensibilité au dasatinib ou à l’un des excipients (comprimés et poudre pour suspension buvable).

Les données reflètent le dasatinib en monothérapie à toutes les doses testées chez 2 900 patients : 324 adultes atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique, 2 388 adultes atteints de LMC en phase chronique ou avancée résistante ou intolérante à l’imatinib ou de LAL Ph+, et 188 enfants. Chez les 2 712 adultes, la durée médiane de traitement était de 19,2 mois. La plupart des patients ont présenté une réaction à un moment donné, et 19 % (520 sur 2 712) ont arrêté le traitement à cause de l’une d’elles. Le profil chez les enfants atteints de LMC Ph+ PC était similaire à celui des adultes, sauf que l’épanchement péricardique, l’épanchement pleural, l’œdème pulmonaire et l’hypertension pulmonaire n’ont pas été rapportés chez eux.

Très fréquents (≥1/10) : infection (bactérienne, virale, fongique, non spécifiée) ; myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) ; céphalées ; hémorragie (hors hémorragies gastro-intestinales et du système nerveux central, qui sont indiquées séparément) ; épanchement pleural ; dyspnée ; diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale ; rash cutané ; douleur musculo-squelettique ; œdème périphérique, fatigue, pyrexie, œdème de la face.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, infection ou inflammation des voies respiratoires supérieures, infection à virus herpès (y compris cytomégalovirus), entérocolite, sepsis (y compris cas d’issue fatale peu fréquents) ; neutropénie fébrile ; troubles de l’appétit, hyperuricémie ; dépression, insomnie ; neuropathie (y compris neuropathie périphérique), sensations vertigineuses, dysgueusie, somnolence ; troubles visuels (vision déformée ou trouble, diminution de l’acuité visuelle), sécheresse oculaire ; acouphènes ; insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, arythmie (y compris tachycardie), palpitations ; hypertension, bouffées vasomotrices ; œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, toux ; hémorragie gastro-intestinale, colite (y compris colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (mucite, stomatite), dyspepsie, distension abdominale, constipation, affection des tissus mous de la bouche ; alopécie, dermatite (y compris eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhidrose ; arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, spasme musculaire ; asthénie, douleur, douleur thoracique, œdème généralisé, frissons ; perte de poids, prise de poids ; contusion.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : lymphadénopathie, lymphopénie ; hypersensibilité (y compris érythème noueux) ; hypothyroïdie ; syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie ; anxiété, état confusionnel, labilité affective, baisse de la libido ; hémorragie du système nerveux central, syncope, tremblement, amnésie, trouble de l’équilibre ; déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, augmentation de la sécrétion lacrymale ; perte d’audition, vertige ; infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale), allongement de l’intervalle QT à l’ECG, péricardite, arythmie ventriculaire (y compris tachycardie ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale, élévation de la troponine ; hypotension, thrombophlébite, thrombose ; hypertension artérielle pulmonaire, bronchospasme, asthme, chylothorax ; pancréatite (y compris aiguë), ulcère gastro-intestinal haut, œsophagite, ascite, fissure anale, dysphagie, reflux gastro-œsophagien ; hépatite, cholécystite, cholestase ; dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble de la pigmentation, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, affection des ongles, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, affection des cheveux ; rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite ; atteinte de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale), pollakiurie, protéinurie ; gynécomastie, trouble menstruel ; malaise, autre œdème superficiel ; élévation de la créatine phosphokinase et de la gamma-glutamyltransférase.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : aplasie pure des globules rouges ; choc anaphylactique ; hyperthyroïdie, thyroïdite ; diabète sucré ; accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsions, névrite optique, paralysie du nerf facial (VII), démence, ataxie ; cœur pulmonaire, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt cardiaque, allongement de l’intervalle PR, maladie coronarienne, pleuropéricardite ; thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis ; embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë ; gastro-entéropathie exsudative, iléus, fistule anale ; vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée ; retard de fusion épiphysaire, retard de croissance ; fausse couche ; trouble de la marche.

Fréquence indéterminée : réactivation de l’hépatite B ; fibrillation ou flutter auriculaire ; microangiopathie thrombotique ; pneumopathie interstitielle ; hémorragie gastro-intestinale d’issue fatale ; syndrome de Stevens-Johnson (cas isolés après la commercialisation, pour lesquels un lien direct avec le dasatinib plutôt qu’avec le traitement concomitant n’a pas pu être établi) ; syndrome néphrotique.

La rétention hydrique est une réaction caractéristique. Dans un essai portant sur la LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique avec au moins 60 mois de suivi, la rétention hydrique liée au dasatinib comprenait l’épanchement pleural (28 %), les œdèmes superficiels (14 %), l’hypertension pulmonaire (5 %), les œdèmes généralisés (4 %) et l’épanchement péricardique (4 %) ; l’insuffisance cardiaque congestive et l’œdème pulmonaire sont survenus chez moins de 2 %. Le taux cumulé d’épanchement pleural était de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois, 19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Les épanchements étaient généralement réversibles et ont été pris en charge par l’interruption du dasatinib et l’utilisation de diurétiques ou d’autres soins de support, et 6 % des patients ont arrêté le traitement à cause d’un épanchement pleural.

Numérations sanguines : la fréquence des neutropénies, thrombocytopénies et anémies de grade 3 ou 4 augmente avec la phase de la maladie. Chez les patients résistants ou intolérants à l’imatinib, elle était de 36 %, 23 % et 13 % dans la LMC en phase chronique et de 76 %, 74 % et 44 % dans la crise blastique lymphoïde de LMC et la LAL Ph+. Dans la LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique, les taux cumulés après au moins 60 mois étaient de 29 %, 22 % et 13 %. La récupération faisait généralement suite à une courte interruption et/ou à une réduction de dose. Une hypophosphatémie de grade 3 ou 4 est survenue chez 4 % à 12 mois et chez 7 % de façon cumulée à 60 mois, et environ 5 % des patients ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4.

Les enfants atteints de LAL Ph+ recevant le dasatinib en continu avec une chimiothérapie (126 patients ; 2 ont arrêté à cause de réactions) ont présenté le plus souvent une neutropénie fébrile (27,0 %), des nausées (20,6 %), des vomissements (20,6 %), des douleurs abdominales (14,3 %), une diarrhée (12,7 %), une pyrexie (12,7 %), des céphalées (11,1 %), une diminution de l’appétit (10,3 %) et une fatigue (10,3 %) ; un épanchement pleural est survenu chez 5,6 %.

Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du CYP3A4, de sorte qu’il interagit avec les médicaments qui sont métabolisés par cette enzyme ou qui modifient son activité. Il est lié à environ 96 % aux protéines plasmatiques ; aucune étude n’a testé le déplacement d’autres médicaments liés aux protéines, et la pertinence clinique est inconnue.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) : augmentent l’exposition au dasatinib. Les inhibiteurs puissants systémiques du CYP3A4 ne sont pas recommandés ; le RCP expose la conduite à tenir si l’un d’eux ne peut pas être évité.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : diminuent l’exposition et peuvent conduire à un échec du traitement. La rifampicine 600 mg pendant 8 soirs a réduit l’ASC du dasatinib de 82 %. Il convient de choisir des alternatives induisant moins les enzymes. La dexaméthasone, un inducteur faible, est autorisée : son effet devrait diminuer l’ASC d’environ 25 %, ce qui est peu susceptible d’être significatif.
• Médicaments réduisant l’acidité : la suppression prolongée de l’acidité gastrique par des antagonistes H2 (comme la famotidine) ou des inhibiteurs de la pompe à protons (comme l’oméprazole) peut réduire l’exposition au dasatinib, et ils ne sont donc pas recommandés. Les antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium/hydroxyde de magnésium peuvent aussi réduire l’exposition et sont pris jusqu’à 2 heures avant ou 2 heures après le dasatinib.
• Substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : le dasatinib peut augmenter leur exposition, une prudence est donc nécessaire avec l’astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, la quinidine, le bépridil et les alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : prudence avec les antiarythmiques et les autres médicaments qui allongent l’intervalle QT, ainsi qu’avec un traitement cumulé par anthracyclines à forte dose.
• Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants : prudence, en raison du risque hémorragique.
• Aliments : éviter le pamplemousse et son jus, ainsi que le millepertuis. Le dasatinib peut être pris au cours ou en dehors d’un repas (un repas riche en graisses a augmenté l’ASC de 14 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent), à une heure constante de la journée.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie. Le dasatinib se prend par voie orale, au cours ou en dehors d’un repas, de façon constante le matin ou le soir, et pas avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Les comprimés pelliculés sont avalés entiers. Ils ne doivent pas être écrasés, coupés ni mâchés, afin de garder une posologie constante et de réduire au minimum l’exposition cutanée, et ils ne doivent pas être dispersés, car l’exposition est plus faible qu’avec un comprimé entier. La poudre pour suspension buvable est disponible pour les enfants, et pour les adultes atteints de LMC en phase chronique, qui ne peuvent pas avaler de comprimés.

Dose recommandée chez l’adulte

• LMC en phase chronique : 100 mg une fois par jour.
• LMC en phase accélérée, blastique myéloïde ou blastique lymphoïde (phase avancée), ou LAL Ph+ : 140 mg une fois par jour.
• Durée : dans les études cliniques, le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le patient ne le tolère plus. L’effet de l’arrêt du traitement sur le résultat à long terme après une réponse cytogénétique ou moléculaire (réponse cytogénétique complète, réponse moléculaire majeure, MR4,5) n’a pas été étudié.

Dose recommandée chez l’enfant et l’adolescent (LMC Ph+ PC et LAL Ph+)

Le dasatinib se prend une fois par jour, la dose étant fondée sur le poids corporel. Elle est recalculée tous les 3 mois en fonction des variations de poids, ou plus souvent si nécessaire, et peut être augmentée ou diminuée selon la réponse et la tolérance du patient. Il n’y a pas d’expérience chez les enfants de moins de 1 an. Les comprimés et la poudre pour suspension buvable ne sont pas bioéquivalents ; les patients peuvent passer de l’un à l’autre, à condition de respecter la posologie propre à la forme pharmaceutique.

• Comprimés pelliculés : de 10 à moins de 20 kg, 40 mg ; de 20 à moins de 30 kg, 60 mg ; de 30 à moins de 45 kg, 70 mg ; au moins 45 kg, 100 mg. Les comprimés ne sont pas recommandés en dessous de 10 kg.
• Poudre pour suspension buvable (10 mg/ml après reconstitution) : de 5 à moins de 10 kg, 4 ml (40 mg) ; de 10 à moins de 20 kg, 6 ml (60 mg) ; de 20 à moins de 30 kg, 9 ml (90 mg) ; de 30 à moins de 45 kg, 10,5 ml (105 mg) ; au moins 45 kg, 12 ml (120 mg). La suspension est utilisée chez les patients de moins de 10 kg et chez les adultes atteints de LMC en phase chronique qui ne peuvent pas avaler de comprimés.
• La poudre est reconstituée avant l’emploi (voir le RCP, rubrique 6.6, et les instructions d’utilisation). La suspension reconstituée peut être mélangée en plus avec du lait, du yaourt, du jus de pomme ou de la compote de pomme.

Ajustements de dose

• La myélosuppression est généralement réversible et est habituellement prise en charge par l’interruption du dasatinib pendant un temps ou par une réduction de dose. La rétention hydrique est prise en charge par des soins de support, y compris des diurétiques et de courtes cures de corticoïdes.
• En cas de suspicion d’hypertension artérielle pulmonaire, la dose est réduite ou le traitement interrompu pendant le bilan, et le dasatinib est arrêté définitivement si elle est confirmée. Après la résolution des symptômes cardiaques, le dasatinib peut être repris à la dose initiale pour les réactions de grade 2 ou inférieur et à une dose réduite pour le grade 3 ou supérieur.
• Le RCP (rubrique 4.2) donne les niveaux de dose et les règles applicables à la neutropénie, à la thrombocytopénie, aux réactions non hématologiques et aux modulateurs puissants du CYP3A4.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas de recommandation posologique spécifique. Les patients de 65 ans et plus présentent plus souvent une fatigue, un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, une hémorragie gastro-intestinale basse et des troubles de l’appétit, et moins souvent une distension abdominale, des sensations vertigineuses, un épanchement péricardique, une insuffisance cardiaque congestive et une perte de poids ; ils sont donc surveillés attentivement.
• Insuffisance hépatique : les patients présentant une insuffisance légère, modérée ou sévère peuvent recevoir la dose initiale recommandée, mais le dasatinib est utilisé avec prudence.
• Insuffisance rénale : aucune étude clinique n’a été menée. La clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites étant inférieure à 4 %, une baisse de la clairance totale n’est pas attendue.
• Enfants : dose établie selon le poids comme ci-dessus, avec surveillance de la croissance et du développement osseux.

Myélosuppression

Le dasatinib provoque une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie, plus tôt et plus souvent dans la LMC en phase avancée ou la LAL Ph+ que dans la LMC en phase chronique. Chez les adultes atteints de LMC en phase avancée ou de LAL Ph+ recevant le dasatinib seul, des numérations formules sanguines complètes sont réalisées chaque semaine pendant les 2 premiers mois puis chaque mois, ou selon les indications. Chez les adultes et les enfants atteints de LMC en phase chronique, elles sont réalisées toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois ou selon les indications. Chez les enfants atteints de LAL Ph+ recevant le dasatinib avec une chimiothérapie, les numérations sont réalisées avant chaque bloc de chimiothérapie et selon les indications, et tous les 2 jours pendant les blocs de consolidation jusqu’à récupération.

Hémorragie

Dans la LMC en phase chronique (548 patients), 5 patients (1 %) ont eu une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans la LMC en phase avancée (304 patients à la dose recommandée), une hémorragie sévère du système nerveux central est survenue chez 1 % (un cas d’issue fatale, avec thrombocytopénie de grade 4), une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 chez 6 % (nécessitant habituellement l’interruption du traitement et une transfusion), et une autre hémorragie de grade 3 ou 4 chez 2 %. La plupart des hémorragies étaient liées à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. Des tests plaquettaires suggèrent que le dasatinib affecte de façon réversible l’activation plaquettaire. La prudence est nécessaire avec les médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire et avec les anticoagulants.

Rétention hydrique et épanchement pleural

Une rétention hydrique de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique recevant le dasatinib après au moins 60 mois (13 patients) et chez 1 % de ceux recevant l’imatinib (2 patients). Une rétention hydrique sévère est survenue chez 6 % des patients atteints de LMC en phase chronique à la dose recommandée (32 sur 548). Dans la LMC en phase avancée ou la LAL Ph+ (304 patients), une rétention hydrique de grade 3 ou 4 est survenue chez 8 %, avec un épanchement pleural chez 7 %, un épanchement péricardique chez 1 %, et un œdème pulmonaire et une hypertension pulmonaire chez 1 % chacun. Les patients présentant des symptômes d’épanchement pleural, tels qu’une dyspnée ou une toux sèche, ont une radiographie thoracique. Un épanchement de grade 3 ou 4 peut nécessiter une thoracocentèse et de l’oxygène. Un chylothorax a été rapporté chez des patients présentant un épanchement pleural. Les patients de 65 ans et plus présentent plus souvent un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaque congestive et sont étroitement surveillés.

Hypertension artérielle pulmonaire

Une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) précapillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit a été rapportée, y compris après plus d’un an de traitement. Les patients sont examinés pour rechercher une maladie cardiopulmonaire avant le début du traitement. Une échocardiographie est réalisée au début chez tout patient présentant des symptômes de cardiopathie et est envisagée chez ceux présentant des facteurs de risque cardiaques ou pulmonaires. Les patients qui développent une dyspnée et une fatigue font l’objet d’une recherche des causes courantes (épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, infiltration pulmonaire), et la dose est réduite ou interrompue pendant ce bilan. Si aucune explication n’est trouvée, ou en l’absence d’amélioration, une HTAP est envisagée. Si l’HTAP est confirmée, le dasatinib est arrêté définitivement. Une amélioration hémodynamique et clinique a été observée après l’arrêt.

Allongement de l’intervalle QT et réactions cardiaques

• Intervalle QT : dans la LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique (au moins 60 mois), 1 patient (moins de 1 %) dans chacun des groupes dasatinib et imatinib a présenté un allongement du QTc comme réaction, et la variation médiane du QTcF était de 3,0 ms sous dasatinib contre 8,2 ms sous imatinib. Parmi 2 182 patients résistants ou intolérants à l’imatinib, 15 (1 %) ont présenté un allongement du QTc comme réaction et 21 (1 %) ont eu un QTcF supérieur à 500 ms. Le dasatinib est utilisé avec prudence chez les patients qui présentent ou peuvent développer un allongement du QTc : hypokaliémie ou hypomagnésémie (corrigée avant le début du traitement), syndrome du QT long congénital, antiarythmiques ou autres médicaments allongeant l’intervalle QT, et traitement cumulé par anthracyclines à forte dose.
• Réactions cardiaques : une insuffisance cardiaque congestive ou un dysfonctionnement cardiaque, un épanchement péricardique, des arythmies, des palpitations, un allongement de l’intervalle QT et un infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés, plus souvent chez les patients présentant des facteurs de risque (hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de cardiopathie (intervention coronarienne percutanée antérieure, maladie coronarienne). Ces patients sont surveillés pour une douleur thoracique, un essoufflement et des sueurs. Si de tels signes apparaissent, le dasatinib est interrompu et un autre traitement de la LMC est envisagé. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative n’ont pas été inclus dans les études.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique, y compris des cas individuels avec Sprycel. Si des anomalies biologiques ou cliniques surviennent, le dasatinib est arrêté et une évaluation complète, comprenant l’activité d’ADAMTS13 et l’anticorps anti-ADAMTS13, est réalisée. Si l’anticorps est élevé avec une faible activité d’ADAMTS13, le dasatinib n’est pas repris.

Réactivation de l’hépatite B

L’hépatite B s’est réactivée chez des porteurs chroniques après l’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL, conduisant dans certains cas à une insuffisance hépatique aiguë, une hépatite fulminante, une transplantation hépatique ou le décès. Les patients sont testés pour l’infection par le VHB avant le début du traitement. Des spécialistes du foie et de l’hépatite B sont consultés pour les patients ayant une sérologie positive (y compris une maladie active) et pour ceux dont le test devient positif pendant le traitement. Les porteurs qui ont besoin du dasatinib sont étroitement surveillés pour détecter des signes d’infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement et pendant plusieurs mois après.

Croissance et développement chez l’enfant

Dans les essais pédiatriques portant sur la LMC Ph+ PC (résistante ou intolérante à l’imatinib, et nouvellement diagnostiquée) après au moins 2 ans, des événements de croissance et de développement osseux liés au traitement ont été rapportés chez 6 patients (4,6 %), dont un sévère (retard de croissance de grade 3). Ils comprenaient un retard de fusion épiphysaire, une ostéopénie, un retard de croissance et une gynécomastie. Chez les enfants atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée recevant le dasatinib avec une chimiothérapie pendant jusqu’à 2 ans, un patient (0,6 %) a présenté une ostéopénie de grade 1. Une tendance à la baisse de la taille attendue a été observée, au même degré qu’avec la chimiothérapie seule et sans effet sur le poids attendu ni sur l’indice de masse corporelle. La croissance et le développement osseux sont surveillés chez les enfants.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les hommes et les femmes en âge de procréer sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
• Grossesse : d’après l’expérience chez l’être humain, le dasatinib est suspecté de provoquer des malformations congénitales, y compris des anomalies de fermeture du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur le fœtus. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige, et elle est alors informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : l’excrétion dans le lait maternel est probable et un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu, l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée. Les médecins doivent conseiller les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effets possibles sur la fertilité, ce qui peut inclure l’envisagement d’un dépôt de sperme.

Excipients

• Comprimés : ils contiennent du lactose monohydraté (27 à 189 mg, selon le dosage). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.
• Poudre pour suspension buvable : chaque ml contient environ 291 mg de saccharose, 2,1 mg de sodium, 0,25 mg de benzoate de sodium, 0,25 mg d’acide benzoïque, 0,017 mg d’alcool benzylique et moins de 10 ppm de dioxyde de soufre (E220). Les précautions liées à ces excipients figurent dans le RCP propre à la poudre.

Effet sur la conduite de véhicules

Le dasatinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter des sensations vertigineuses ou une vision trouble, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Les comprimés de Sprycel ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes d’aluminium ou en flacons en PEHD avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants et un dessiccant de gel de silice (les types de conditionnement varient selon le dosage).

La poudre pour suspension buvable de Sprycel est conservée à une température inférieure à 25 °C avant reconstitution. Une fois reconstituée, la suspension est stable pendant 60 jours au réfrigérateur (2–8 °C) et ne doit pas être congelée. La suspension reconstituée mélangée avec du lait, du yaourt, du jus de pomme ou de la compote de pomme peut être conservée à 25 °C ou moins pendant 1 heure au maximum. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire pour les produits non ouverts.

Comprimés : 3 ans. Poudre pour suspension buvable : 3 ans pour le flacon non ouvert ; après reconstitution, 60 jours au réfrigérateur (2–8 °C). Un mélange avec du lait, du yaourt, du jus de pomme ou de la compote de pomme peut être conservé à 25 °C ou moins pendant 1 heure au maximum.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B). Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie. Les comprimés et la poudre pour suspension buvable de Sprycel se prennent à domicile, ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.