Дазатиніб

Дазатиніб — пероральний інгібітор кіназ з множинними мішенями. Він інгібує кіназу BCR-ABL із субнаномолярною активністю (0,6–0,8 нМ), а також кінази родини SRC та інші онкогенні кінази, зокрема c-KIT, рецепторні кінази ефрину (EPH) і рецептор PDGFβ. Він зв’язується як з неактивною, так і з активною конформацією ферменту BCR-ABL.

Механізм дії

• BCR-ABL: при хронічному мієлоїдному лейкозі тирозинкіназа BCR-ABL розрегульована та спричиняє ріст, проліферацію й виживання лейкозних клітин крові. Дазатиніб блокує її, а в лініях клітин лейкозу, що гіперекспресують BCR-ABL, пригнічує ріст клітин. DrugBank зазначає вищу афінність зв’язування, ніж в іматинібу.
• Резистентність до іматинібу: у лабораторних дослідженнях дазатиніб був активним у лініях клітин лейкозу, чутливих або резистентних до іматинібу. Він долав резистентність, зумовлену гіперекспресією BCR-ABL, мутаціями кіназного домену BCR-ABL, активацією альтернативних шляхів за участю кіназ родини SRC (LYN, HCK) і гіперекспресією гена множинної лікарської стійкості.
• Родина SRC та інші кінази: дазатиніб інгібує кінази родини SRC у субнаномолярних концентраціях, що розширює його активність за межі BCR-ABL.
• Тваринні моделі: на мишачих моделях ХМЛ дазатиніб запобігав прогресуванню з хронічної фази в бластну та збільшував виживаність мишей з клітинами ХМЛ, отриманими від пацієнтів, у різних локалізаціях, зокрема в центральній нервовій системі.
• Метаболіти: п’ять метаболітів фармакологічно активні (M4, M5, M6, M20, M24). M4 так само активний, як дазатиніб, але становить лише близько 5 % AUC, а M5 і M6 більш ніж у 10 разів менш активні. Малоймовірно, що метаболіти відіграють суттєву роль у спостережуваній фармакології.
• Інтервал QT: лабораторні дані дають змогу припустити, що дазатиніб може подовжувати шлуночкову реполяризацію; клінічне подовження інтервалу QTc було нечастим (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, максимальні концентрації досягаються через 0,5–3 години після прийому дози. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 25 до 120 мг двічі на добу. При дозі 100 мг один раз на добу DrugBank наводить максимальну концентрацію 82,2 нг/мл і AUC 397 нг·год/мл. Прийом їжі з високим вмістом жиру за 30 хвилин до дози 100 мг збільшив AUC на 14 %, а прийом їжі з низьким вмістом жиру — на 21 %; ці зміни не мають клінічного значення. Варіабельність експозиції вища натще (47 % КВ), ніж після легкого прийому їжі з низьким вмістом жиру (39 %) або прийому їжі з високим вмістом жиру (32 %).
• Розподіл: уявний об’єм розподілу 2 505 л, що вказує на широкий розподіл за межами кровоносних судин; близько 96 % зв’язується з білками плазми in vitro.
• Метаболізм: інтенсивний, переважно за участю CYP3A4 (за даними DrugBank, внесок роблять також FMO3 та ферменти UGT). Незмінений дазатиніб становив 29 % циркулюючої радіоактивності після дози 100 мг.
• Виведення: середній термінальний період напіввиведення становить близько 3–5 годин (у SmPC у пацієнтів також зазначено близько 5–6 годин), середній уявний пероральний кліренс — 363,8 л/год. Виведення відбувається переважно з калом: протягом 10 днів близько 85 % дози виявлено в калі та 4 % — у сечі (DrugBank). Нирковий кліренс дазатинібу та його метаболітів становить менше 4 %.
• Особливі групи пацієнтів: клінічно значущих вікових відмінностей немає. Дослідження разової дози показало, що пацієнти з легким, помірним або тяжким порушенням функції печінки можуть отримувати звичайну початкову дозу з обережністю. Зниження кліренсу при нирковій недостатності не очікується.

Таблетки Sprycel, вкриті плівковою оболонкою, показані при:

• Дорослі, вперше діагностований ХМЛ: вперше діагностований хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) з філадельфійською хромосомою (Ph+) у хронічній фазі.
• Дорослі, резистентний або непереносимий ХМЛ: ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі з резистентністю чи непереносимістю попередньої терапії, включно з іматинібом.
• Дорослі, Ph+ ГЛЛ: Ph+ гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) і лімфоїдний бластний криз ХМЛ з резистентністю чи непереносимістю попередньої терапії.
• Діти, ХМЛ: вперше діагностований Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (Ph+ ХМЛ-ХФ) або Ph+ ХМЛ-ХФ з резистентністю чи непереносимістю попередньої терапії, включно з іматинібом.
• Діти, ГЛЛ: вперше діагностований Ph+ ГЛЛ у комбінації з хіміотерапією.

Sprycel, порошок для приготування суспензії для перорального застосування 10 мг/мл, показаний при двох наведених вище педіатричних показаннях (Ph+ ХМЛ-ХФ і вперше діагностований Ph+ ГЛЛ у поєднанні з хіміотерапією). Його також застосовують у дорослих з Ph+ ХМЛ-ХФ, які не можуть ковтати таблетки. Дозу порошку для приготування суспензії для перорального застосування в дорослих з ХМЛ у фазі акселерації, мієлоїдній або лімфоїдній бластній фазі чи з Ph+ ГЛЛ не встановлено.

• Гіперчутливість до дазатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (таблетки та порошок для приготування суспензії для перорального застосування).

Дані відображають монотерапію дазатинібом в усіх досліджених дозах у 2 900 пацієнтів: 324 дорослих з вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, 2 388 дорослих з ХМЛ у хронічній або прогресуючій фазі, резистентним до іматинібу чи таким, що не переноситься, або з Ph+ ГЛЛ, і 188 дітей. У 2 712 дорослих медіана тривалості лікування становила 19,2 місяця. У більшості пацієнтів у певний момент виникала реакція, і 19 % (520 із 2 712) припинили лікування через неї. Профіль у дітей з Ph+ ХМЛ-ХФ був подібним до профілю в дорослих, за винятком того, що в них не повідомлялося про перикардіальний випіт, плевральний випіт, набряк легень і легеневу гіпертензію.

Дуже часті (≥1/10): інфекція (бактеріальна, вірусна, грибкова, неуточнена); мієлосупресія (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія); головний біль; кровотеча (за винятком шлунково-кишкової кровотечі та кровотечі в центральній нервовій системі, які наведено окремо); плевральний випіт; задишка; діарея, блювання, нудота, біль у животі; шкірний висип; скелетно-м’язовий біль; периферичні набряки, втома, гарячка, набряк обличчя.

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія, інфекція або запалення верхніх дихальних шляхів, герпесвірусна інфекція (включно з цитомегаловірусом), ентероколіт, сепсис (включно з нечастими летальними випадками); фебрильна нейтропенія; порушення апетиту, гіперурикемія; депресія, безсоння; нейропатія (включно з периферичною нейропатією), запаморочення, дисгевзія, сонливість; порушення зору (спотворений або нечіткий зір, зниження гостроти зору), сухість очей; шум у вухах; застійна серцева недостатність або серцева недостатність, перикардіальний випіт, аритмія (включно з тахікардією), серцебиття; артеріальна гіпертензія, припливи; набряк легень, легенева гіпертензія, легеневі інфільтрати, пневмоніт, кашель; шлунково-кишкова кровотеча, коліт (включно з нейтропенічним колітом), гастрит, запалення слизових оболонок (мукозит, стоматит), диспепсія, здуття живота, запор, порушення з боку м’яких тканин ротової порожнини; алопеція, дерматит (включно з екземою), свербіж, акне, суха шкіра, кропив’янка, гіпергідроз; артралгія, міалгія, м’язова слабкість, скелетно-м’язова скутість, м’язовий спазм; астенія, біль, біль у грудях, генералізований набряк, озноб; зниження маси тіла, збільшення маси тіла; забій.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лімфаденопатія, лімфопенія; гіперчутливість (включно з вузлуватою еритемою); гіпотиреоз; синдром лізису пухлини, зневоднення, гіпоальбумінемія, гіперхолестеринемія; тривожність, сплутаність свідомості, лабільність афекту, зниження лібідо; кровотеча в центральній нервовій системі, непритомність, тремор, амнезія, порушення рівноваги; порушення зору, кон’юнктивіт, фотофобія, підвищена сльозотеча; втрата слуху, вертиго; інфаркт міокарда (включно з летальним), подовження інтервалу QT на ЕКГ, перикардит, шлуночкова аритмія (включно зі шлуночковою тахікардією), стенокардія, кардіомегалія, аномальний зубець T, підвищення рівня тропоніну; артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, тромбоз; легенева артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, астма, хілоторакс; панкреатит (включно з гострим), виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, езофагіт, асцит, анальна тріщина, дисфагія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; гепатит, холецистит, холестаз; нейтрофільний дерматоз, фоточутливість, порушення пігментації, панікуліт, виразка шкіри, бульозні стани, порушення з боку нігтів, пальмарно-плантарний синдром еритродизестезії, порушення з боку волосся; рабдоміоліз, остеонекроз, запалення м’язів, тендиніт, артрит; порушення функції нирок (включно з нирковою недостатністю), прискорене сечовипускання, протеїнурія; гінекомастія, порушення менструального циклу; нездужання, інший поверхневий набряк; підвищення рівня креатинфосфокінази та гамма-глутамілтрансферази.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): парціальна червоноклітинна аплазія; анафілактичний шок; гіпертиреоз, тиреоїдит; цукровий діабет; інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч лицевого нерва (VII), деменція, атаксія; легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, подовження інтервалу PR, захворювання коронарних артерій, плевроперикардит; тромбоз глибоких вен, емболія, сітчасте ліведо; легенева емболія, гострий респіраторний дистрес-синдром; гастроентеропатія з втратою білка, ілеус, анальна нориця; лейкоцитокластичний васкуліт, фіброз шкіри; уповільнене злиття епіфізів, затримка росту; викидень; порушення ходи.

Частота невідома: реактивація гепатиту B; фібриляція або тріпотіння передсердь; тромботична мікроангіопатія; інтерстиціальне захворювання легень; летальна шлунково-кишкова кровотеча; синдром Стівенса — Джонсона (поодинокі випадки після виходу препарату на ринок, для яких не вдалося встановити прямий зв’язок з дазатинібом, а не із супутнім лікуванням); нефротичний синдром.

Затримка рідини — характерна реакція. У дослідженні при вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі зі спостереженням щонайменше 60 місяців затримка рідини, пов’язана з дазатинібом, включала плевральний випіт (28 %), поверхневі набряки (14 %), легеневу гіпертензію (5 %), генералізовані набряки (4 %) і перикардіальний випіт (4 %); застійна серцева недостатність і набряк легень виникали менш ніж у 2 %. Кумулятивна частота плеврального випоту становила 10 % через 12 місяців, 14 % через 24 місяці, 19 % через 36 місяців, 24 % через 48 місяців і 28 % через 60 місяців. Випоти, як правило, були оборотними, їх лікували тимчасовою відміною дазатинібу та застосуванням діуретиків або іншої підтримувальної терапії, і 6 % пацієнтів припинили лікування через плевральний випіт.

Показники крові: частота нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії 3-го або 4-го ступеня зростає в міру прогресування захворювання. У пацієнтів, резистентних до іматинібу чи таких, що його не переносять, вона становила 36 %, 23 % і 13 % при ХМЛ у хронічній фазі та 76 %, 74 % і 44 % при лімфоїдному бластному кризі ХМЛ і Ph+ ГЛЛ. При вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі кумулятивна частота щонайменше через 60 місяців становила 29 %, 22 % і 13 %. Відновлення зазвичай наставало після короткої перерви в лікуванні та/або зниження дози. Гіпофосфатемія 3-го або 4-го ступеня розвинулася в 4 % через 12 місяців і в 7 % кумулятивно через 60 місяців, а близько 5 % пацієнтів мали минущу гіпокальціємію 3-го або 4-го ступеня.

Діти з Ph+ ГЛЛ, які отримували дазатиніб безперервно разом із хіміотерапією (126 пацієнтів; 2 припинили лікування через реакції), найчастіше мали фебрильну нейтропенію (27,0 %), нудоту (20,6 %), блювання (20,6 %), біль у животі (14,3 %), діарею (12,7 %), гарячку (12,7 %), головний біль (11,1 %), зниження апетиту (10,3 %) і втому (10,3 %); плевральний випіт виник у 5,6 %.

Дазатиніб є субстратом та інгібітором CYP3A4, тому він взаємодіє з лікарськими засобами, які метаболізуються цим ферментом або змінюють його активність. Він приблизно на 96 % зв’язаний з білками плазми; дослідження витіснення інших лікарських засобів, зв’язаних з білками, не проводилися, а клінічне значення невідоме.

• Потужні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік): підвищують експозицію дазатинібу. Системні потужні інгібітори CYP3A4 не рекомендовані; у SmPC викладено підхід на випадок, якщо уникнути їх застосування неможливо.
• Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій): знижують експозицію та можуть призвести до неефективності лікування. Рифампіцин 600 мг протягом 8 вечорів знизив AUC дазатинібу на 82 %. Слід обирати альтернативи з меншою індукцією ферментів. Дексаметазон, слабкий індуктор, дозволений: його ефект, як прогнозується, знижує AUC приблизно на 25 %, що навряд чи суттєво.
• Препарати, що знижують кислотність: тривале пригнічення шлункової кислотності антагоністами H2-рецепторів (такими як фамотидин) або інгібіторами протонної помпи (такими як омепразол) може знижувати експозицію дазатинібу, тому вони не рекомендовані. Антациди на основі гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію також можуть знижувати експозицію, і їх приймають не більш ніж за 2 години до або не більш ніж через 2 години після дазатинібу.
• Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом: дазатиніб може підвищувати їхню експозицію, тому потрібна обережність з астемізолом, терфенадином, цизапридом, пімозидом, хінідином, бепридилом та алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін).
• Препарати, що подовжують інтервал QT: обережність з антиаритмічними препаратами та іншими препаратами, що подовжують інтервал QT, а також при кумулятивній терапії антрациклінами у високих дозах.
• Антитромбоцитарні препарати та антикоагулянти: обережність через ризик кровотечі.
• Їжа: уникати грейпфрута та грейпфрутового соку, а також звіробою. Дазатиніб можна приймати з їжею або без неї (прийом їжі з високим вмістом жиру підвищив AUC на 14 %, що не має клінічного значення), в один і той самий час доби.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід діагностики та лікування лейкозів. Дазатиніб приймають внутрішньо, з їжею або без неї, постійно або вранці, або ввечері, і не разом із грейпфрутом чи грейпфрутовим соком. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ковтають цілими. Їх не можна подрібнювати, розрізати чи розжовувати, щоб зберегти сталість дозування та звести до мінімуму контакт зі шкірою, і їх не слід диспергувати, оскільки експозиція нижча, ніж при прийомі цілої таблетки. Порошок для приготування суспензії для перорального застосування призначений для дітей і для дорослих з ХМЛ у хронічній фазі, які не можуть ковтати таблетки.

Рекомендована доза для дорослих

• ХМЛ у хронічній фазі: 100 мг один раз на добу.
• ХМЛ у фазі акселерації, мієлоїдній або лімфоїдній бластній фазі (прогресуюча фаза) чи Ph+ ГЛЛ: 140 мг один раз на добу.
• Тривалість: у клінічних дослідженнях лікування тривало до прогресування захворювання або доти, доки пацієнт його переносив. Вплив припинення лікування на віддалений результат після цитогенетичної або молекулярної відповіді (повна цитогенетична відповідь, велика молекулярна відповідь, MR4,5) не вивчався.

Рекомендована доза для дітей і підлітків (Ph+ ХМЛ-ХФ та Ph+ ГЛЛ)

Дазатиніб приймають один раз на добу, доза залежить від маси тіла. Її перераховують кожні 3 місяці з урахуванням змін маси тіла або частіше за потреби, і її можна підвищувати чи знижувати залежно від відповіді та переносимості пацієнтом. Досвіду застосування в дітей віком до 1 року немає. Таблетки та порошок для приготування суспензії для перорального застосування не є біоеквівалентними; пацієнти можуть переходити з однієї форми на іншу за умови дотримання дозування, передбаченого для відповідної лікарської форми.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: від 10 до менш ніж 20 кг — 40 мг; від 20 до менш ніж 30 кг — 60 мг; від 30 до менш ніж 45 кг — 70 мг; щонайменше 45 кг — 100 мг. Таблетки не рекомендовані при масі тіла менше 10 кг.
• Порошок для приготування суспензії для перорального застосування (10 мг/мл після приготування): від 5 до менш ніж 10 кг — 4 мл (40 мг); від 10 до менш ніж 20 кг — 6 мл (60 мг); від 20 до менш ніж 30 кг — 9 мл (90 мг); від 30 до менш ніж 45 кг — 10,5 мл (105 мг); щонайменше 45 кг — 12 мл (120 мг). Суспензію застосовують у пацієнтів з масою тіла менше 10 кг і в дорослих з ХМЛ у хронічній фазі, які не можуть ковтати таблетки.
• Порошок готують перед застосуванням (див. SmPC, розділ 6.6, та інструкцію із застосування). Приготовану суспензію можна додатково змішувати з молоком, йогуртом, яблучним соком або яблучним пюре.

Корекція дози

• Мієлосупресія, як правило, оборотна й зазвичай коригується тимчасовою відміною дазатинібу або зниженням дози. Затримка рідини коригується підтримувальною терапією, включно з діуретиками та короткими курсами кортикостероїдів.
• При підозрі на легеневу артеріальну гіпертензію дозу знижують або лікування переривають на час обстеження, а за підтвердження дазатиніб відміняють остаточно. Після зникнення серцевих симптомів дазатиніб можна відновити в початковій дозі при реакціях 2-го ступеня або нижче та в зниженій дозі при реакціях 3-го ступеня або вище.
• У SmPC (розділ 4.2) наведено рівні доз і правила при нейтропенії, тромбоцитопенії, негематологічних реакціях і сильних модуляторах CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: специфічних рекомендацій щодо дози немає. У пацієнтів віком 65 років і старше частіше виникають втома, плевральний випіт, задишка, кашель, кровотеча з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та порушення апетиту, а рідше — здуття живота, запаморочення, перикардіальний випіт, застійна серцева недостатність і зниження маси тіла, тому за ними ретельно спостерігають.
• Печінкова недостатність: пацієнти з легким, помірним або тяжким порушенням можуть отримувати рекомендовану початкову дозу, але дазатиніб застосовують з обережністю.
• Ниркова недостатність: клінічні дослідження не проводилися. Оскільки нирковий кліренс дазатинібу та його метаболітів становить менше 4 %, зниження загального кліренсу не очікується.
• Діти: доза розраховується за масою тіла, як зазначено вище, з контролем росту та розвитку кісток.

Мієлосупресія

Дазатиніб спричиняє анемію, нейтропенію та тромбоцитопенію, раніше й частіше при ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ, ніж при ХМЛ у хронічній фазі. У дорослих з ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ, які отримують лише дазатиніб, загальний аналіз крові виконують щотижня протягом перших 2 місяців, а потім щомісяця або за показаннями. У дорослих і дітей з ХМЛ у хронічній фазі його виконують кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, далі кожні 3 місяці або за показаннями. У дітей з Ph+ ГЛЛ, які отримують дазатиніб із хіміотерапією, аналіз крові виконують перед кожним блоком хіміотерапії та за показаннями, а також кожні 2 дні під час блоків консолідації до відновлення.

Кровотечі

При ХМЛ у хронічній фазі (548 пацієнтів) у 5 пацієнтів (1 %) відзначено кровотечу 3-го або 4-го ступеня. При ХМЛ у прогресуючій фазі (304 пацієнти, які отримували рекомендовану дозу) тяжка кровотеча в центральній нервовій системі виникла в 1 % (один летальний випадок, з тромбоцитопенією 4-го ступеня), шлунково-кишкова кровотеча 3-го або 4-го ступеня — у 6 % (зазвичай потребувала переривання лікування та трансфузії), інша кровотеча 3-го або 4-го ступеня — у 2 %. Більшість кровотеч була пов’язана з тромбоцитопенією 3-го або 4-го ступеня. Тести функції тромбоцитів дають змогу припустити, що дазатиніб оборотно впливає на активацію тромбоцитів. Потрібна обережність при застосуванні препаратів, що пригнічують функцію тромбоцитів, і антикоагулянтів.

Затримка рідини та плевральний випіт

Затримку рідини 3-го або 4-го ступеня відзначено в 5 % пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, щонайменше через 60 місяців (13 пацієнтів) і в 1 % тих, хто отримував іматиніб (2 пацієнти). Тяжка затримка рідини виникла в 6 % пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі, які отримували рекомендовану дозу (32 із 548). При ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ (304 пацієнти) затримка рідини 3-го або 4-го ступеня виникла у 8 %, при цьому плевральний випіт — у 7 %, перикардіальний випіт — в 1 %, набряк легень і легенева гіпертензія — по 1 %. Пацієнтам із симптомами плеврального випоту, такими як задишка або сухий кашель, виконують рентгенографію грудної клітки. Випіт 3-го або 4-го ступеня може потребувати торакоцентезу та кисню. У пацієнтів із плевральним випотом повідомлялося про хілоторакс. У пацієнтів віком 65 років і старше частіше виникають плевральний випіт, задишка, кашель, перикардіальний випіт і застійна серцева недостатність, і за ними ретельно спостерігають.

Легенева артеріальна гіпертензія

Повідомлялося про прекапілярну легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ), підтверджену катетеризацією правих відділів серця, зокрема після понад року лікування. Перед початком лікування пацієнтів обстежують щодо кардіопульмональних захворювань. Ехокардіографію виконують на початку лікування в кожного пацієнта із симптомами захворювання серця та розглядають у пацієнтів із серцевими або легеневими факторами ризику. У пацієнтів, у яких розвиваються задишка та втома, шукають поширені причини (плевральний випіт, набряк легень, анемія, легеневі інфільтрати), а дозу під час цього обстеження знижують або лікування переривають. Якщо пояснення не знайдено або покращення немає, розглядають ЛАГ. Якщо ЛАГ підтверджено, дазатиніб відміняють остаточно. Після відміни відзначено гемодинамічне та клінічне покращення.

Подовження інтервалу QT і серцеві реакції

• Інтервал QT: при вперше діагностованому ХМЛ у хронічній фазі (щонайменше 60 місяців) в 1 пацієнта (менше 1 %) у кожній із груп дазатинібу та іматинібу виникло подовження інтервалу QTc як реакція, а медіана зміни QTcF становила 3,0 мс при прийомі дазатинібу проти 8,2 мс при прийомі іматинібу. Серед 2 182 пацієнтів з резистентністю до іматинібу чи його непереносимістю в 15 (1 %) виникло подовження інтервалу QTc як реакція, а в 21 (1 %) значення QTcF перевищувало 500 мс. Дазатиніб застосовують з обережністю в пацієнтів, у яких є або може розвинутися подовження інтервалу QTc: низький рівень калію чи магнію (коригується до початку лікування), вроджений синдром подовженого інтервалу QT, антиаритмічні або інші препарати, що подовжують інтервал QT, і кумулятивна терапія антрациклінами у високих дозах.
• Серцеві реакції: повідомлялося про застійну серцеву недостатність або порушення функції серця, перикардіальний випіт, аритмії, серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркт міокарда (включно з летальним), частіше в пацієнтів із факторами ризику (артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет) або із захворюванням серця в анамнезі (черезшкірне коронарне втручання в минулому, захворювання коронарних артерій). За такими пацієнтами спостерігають щодо болю в грудях, задишки та потовиділення. У разі появи таких ознак дазатиніб переривають і розглядають альтернативне лікування ХМЛ. Пацієнти з неконтрольованим або значущим серцево-судинним захворюванням не були включені в дослідження.

Тромботична мікроангіопатія

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL пов’язували з тромботичною мікроангіопатією, включно з поодинокими випадками при застосуванні Sprycel. У разі появи лабораторних або клінічних ознак дазатиніб відміняють і проводять повне обстеження, включно з визначенням активності ADAMTS13 та антитіл до ADAMTS13. Якщо антитіла підвищені одночасно зі зниженою активністю ADAMTS13, дазатиніб не відновлюють.

Реактивація гепатиту B

Після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL у хронічних носіїв спостерігалася реактивація гепатиту B, у деяких випадках із розвитком гострої печінкової недостатності, фульмінантного гепатиту, трансплантації печінки або смерті. Перед початком лікування пацієнтів тестують на HBV-інфекцію. Фахівців із захворювань печінки та гепатиту B залучають у разі позитивної серології (включно з активним захворюванням) і в разі позитивного результату тесту під час лікування. За носіями, яким потрібен дазатиніб, ретельно спостерігають щодо ознак активної HBV-інфекції протягом усієї терапії та ще кілька місяців після неї.

Ріст і розвиток у дітей

У педіатричних дослідженнях при Ph+ ХМЛ-ХФ (резистентний до іматинібу чи такий, що не переноситься, і вперше діагностований) щонайменше через 2 роки про пов’язані з лікуванням порушення росту й розвитку кісток повідомлялося в 6 пацієнтів (4,6 %), один випадок був тяжким (затримка росту 3-го ступеня). До них належали уповільнене злиття епіфізів, остеопенія, затримка росту та гінекомастія. У дітей з вперше діагностованим Ph+ ГЛЛ, які отримували дазатиніб із хіміотерапією до 2 років, в одного пацієнта (0,6 %) відзначено остеопенію 1-го ступеня. Спостерігалася тенденція до зниження очікуваного зросту — тією самою мірою, що й при одній хіміотерапії, та без впливу на очікувану масу тіла чи індекс маси тіла. У дітей контролюють ріст і розвиток кісток.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: сексуально активним чоловікам і жінкам дітородного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.
• Вагітність: на підставі досвіду застосування в людини підозрюється, що дазатиніб спричиняє вроджені вади розвитку, включно з дефектами нервової трубки, та шкідливу фармакологічну дію на плід. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає, і в такому разі їй повідомляють про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: виділення з грудним молоком імовірне, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити, тому годування груддю слід припинити на час лікування.
• Фертильність: фертильність самців і самок щурів не була порушена. Лікарям слід консультувати пацієнтів-чоловіків відповідного віку щодо можливого впливу на фертильність, що може включати розгляд можливості депонування сперми.

Допоміжні речовини

• Таблетки: містять лактози моногідрат (від 27 до 189 мг залежно від дозування). Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід.
• Порошок для приготування суспензії для перорального застосування: кожен мл містить близько 291 мг сахарози, 2,1 мг натрію, 0,25 мг натрію бензоату, 0,25 мг бензойної кислоти, 0,017 мг бензилового спирту та менше 10 ppm діоксиду сірки (E220). Запобіжні заходи, пов’язані з цими допоміжними речовинами, наведено в окремому SmPC порошку.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Дазатиніб чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У пацієнтів можуть виникати запаморочення або нечіткість зору, тому рекомендується дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами.

Таблетки Sprycel не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в алюмінієвих блістерах або у флаконах з ПЕВГ із захищеною від дітей поліпропіленовою кришкою та осушувачем із силікагелю (типи упаковки залежать від дозування).

Порошок для приготування суспензії для перорального застосування Sprycel зберігають за температури нижче 25 °C до приготування. Після приготування суспензія стабільна протягом 60 днів у холодильнику (2–8 °C) і не повинна заморожуватися. Приготовану суспензію, змішану з молоком, йогуртом, яблучним соком або яблучним пюре, можна зберігати за температури 25 °C або нижче до 1 години. Для невідкритих продуктів холодовий ланцюг не потрібен.

Таблетки: 3 роки. Порошок для приготування суспензії для перорального застосування: 3 роки для невідкритого флакона; після приготування — 60 днів у холодильнику (2–8 °C). Суміш із молоком, йогуртом, яблучним соком або яблучним пюре можна зберігати за температури 25 °C або нижче до 1 години.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (Додаток II B). Лікування розпочинає лікар, який має досвід діагностики та лікування лейкозів. Таблетки та порошок для приготування суспензії для перорального застосування Sprycel приймають удома, тому їх постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.