Darolutamid

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor-(AR-)Inhibitor. Androgene wirken über den AR und fördern Wachstum und Überleben von Prostatakrebszellen; die Blockade des Rezeptors verringert daher die Proliferation der Tumorzellen und senkt das prostataspezifische Antigen (PSA). In den zulassungsrelevanten Studien erhielten alle Patienten zusätzlich einen Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder hatten sich einer beidseitigen Orchiektomie unterzogen.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Darolutamid hat eine flexible, polar substituierte Pyrazol-Struktur und bindet mit hoher Affinität direkt an die Ligandenbindungsdomäne des AR.
• Hemmung: Es hemmt kompetitiv die Bindung von Androgenen, die nukleäre Translokation des Rezeptors und die AR-vermittelte Transkription. Dadurch nimmt die Proliferation von Prostatatumorzellen ab, und es ergibt sich eine starke Antitumoraktivität.
• Aktiver Metabolit: Der zirkulierende Hauptmetabolit Keto-Darolutamid zeigte in vitro eine ähnliche Aktivität wie Darolutamid. Darolutamid besteht aus zwei Diastereomeren, (S,R) und (S,S), die über Keto-Darolutamid ineinander übergehen; alle drei Substanzen haben eine ähnliche pharmakologische Aktivität.
• Kardiale Elektrophysiologie: Nach 600 mg zweimal täglich wurde im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (um mehr als 10 ms) beobachtet.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die maximalen Plasmakonzentrationen im Steady State nach 600 mg zweimal täglich betrugen 4,79 mg/l bei Patienten mit nmCRPC und 3,84 mg/l bei Patienten mit mHSPC und wurden nach im Median 3 bis 4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nüchtern etwa 30 % und steigt mit einer Mahlzeit auf das 2,0- bis 2,5-Fache; deshalb werden die Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen. Der Steady State wird nach 2 bis 5 Tagen zweimal täglicher Gabe mit einer Mahlzeit erreicht. Die Exposition steigt zwischen 100 und 700 mg annähernd dosisproportional an; die Resorption ist sättigbar, bei 900 mg zweimal täglich kommt es zu keinem weiteren Anstieg.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Dosis beträgt 119 l. Darolutamid ist zu 92 % und Keto-Darolutamid zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden. Die Exposition im Gehirn von Ratten und Mäusen war sehr gering, was auf einen geringen Übertritt über die intakte Blut-Hirn-Schranke hindeutet.
• Metabolismus: Hauptsächlich Oxidation durch CYP3A4 sowie direkte Glucuronidierung durch UGT1A9 und UGT1A1. Keto-Darolutamid ist der einzige Hauptmetabolit; seine Plasmaexposition ist etwa doppelt so hoch wie die von Darolutamid.
• Elimination: Die effektive Halbwertszeit von Darolutamid und Keto-Darolutamid beträgt etwa 18 bis 20 Stunden, und die Clearance nach einer intravenösen Dosis beträgt 116 ml/min. Nach einer radioaktiv markierten Dosis erschienen 63,4 % der Radioaktivität im Urin (etwa 7 % unverändert) und 32,4 % in den Fäzes, wobei innerhalb von 7 Tagen mehr als 95 % wiedergefunden wurden.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten (65–95 Jahre) wurde kein klinisch relevanter Unterschied gefunden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) waren AUC um das 2,5-Fache und Cmax um das 1,6-Fache höher als bei gesunden Probanden; bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) waren AUC um das 1,9-Fache und Cmax um das 1,5-Fache höher. Bei schwerer Leberfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten liegen keine Daten vor. Nach ethnischer Zugehörigkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt, obwohl eine Populationsanalyse bei japanischen Patienten eine bis zu 1,56-fach höhere Exposition schätzte.

Darolutamid ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Männer mit:

• Nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) mit hohem Risiko für die Entwicklung einer metastasierten Erkrankung.
• Metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) mit Androgenentzugstherapie: Darolutamid in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie.
• Metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) mit Docetaxel: Darolutamid in Kombination mit Docetaxel und einer Androgenentzugstherapie.

• Überempfindlichkeit gegen Darolutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können.

Die häufigste Nebenwirkung bei Männern mit nmCRPC oder mHSPC unter Darolutamid ist Fatigue oder asthenische Zustände (13,7 %). Bei Kombination von Darolutamid mit Docetaxel bei mHSPC sind Hautausschlag (16,6 %) und Hypertonie (13,8 %) am häufigsten. Die folgenden Gruppen folgen den beiden Tabellen der Fachinformation: eine für Darolutamid mit Androgenentzugstherapie (Studien ARAMIS und ARANOTE) und eine für die Kombination mit Docetaxel (Studie ARASENS), wobei einige Häufigkeiten teilweise die anderen angewendeten Arzneimittel widerspiegeln können.

Sehr häufig (≥1/10): Fatigue und asthenische Zustände (Fatigue, Asthenie, Lethargie, Unwohlsein); verminderte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte ALT und erhöhte AST (als Laborwertabweichungen berichtet). Mit Docetaxel zusätzlich Hypertonie und Hautausschlag.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Hautausschlag, Schmerzen in einer Extremität und Frakturen (Darolutamid mit Androgenentzugstherapie); Frakturen und Gynäkomastie (mit Docetaxel).

In den Studien mit Androgenentzugstherapie trat eine ischämische Herzerkrankung bei 3,4 % der Patienten unter Darolutamid auf (2,2 % unter Placebo), mit tödlichen Ereignissen bei 0,4 % in jeder Gruppe, und eine Herzinsuffizienz bei 1,6 % (0,9 % unter Placebo). Frakturen traten bei 4,1 % auf (3,2 % unter Placebo) und in der Docetaxel-Studie bei 7,5 % (5,1 %). Es wurden Fälle von idiosynkratischer arzneimittelinduzierter Leberschädigung mit Transaminasenanstiegen vom Grad 3 und 4 berichtet, die 1 bis 12 Monate nach Behandlungsbeginn einsetzten; die Anstiege waren nach Absetzen von Darolutamid häufig reversibel. Mit Docetaxel wurde Hypertonie überwiegend bei Patienten ohne entsprechende Vorgeschichte berichtet, und Hautausschlag trat in den ersten 6 Monaten am häufigsten auf.

Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) und hemmt BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

• Starke und moderate CYP3A4- und P-gp-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin): nicht empfohlen, sofern keine therapeutische Alternative besteht. Rifampicin verringerte die Darolutamid-Exposition (AUC) um 72 % und die maximale Konzentration um 52 %. Eine Alternative ohne oder mit nur schwachem Induktionspotenzial sollte in Betracht gezogen werden.
• Kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die Darolutamid-Exposition (AUC) auf das 1,7-Fache und die maximale Konzentration auf das 1,4-Fache. Die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis bei Bedarf angepasst werden. Inhibitoren von CYP3A4, P-gp oder BCRP allein sowie UGT1A9-Inhibitoren können ohne Einschränkung gegeben werden.
• Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3: Die Rosuvastatin-Exposition stieg auf etwa das 5-Fache, daher sollte Rosuvastatin vermieden werden, sofern keine Alternative besteht. Auch andere Substrate (zum Beispiel Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin) können höhere Spiegel erreichen; die Patienten sollten auf deren Nebenwirkungen überwacht und die Empfehlungen in der jeweiligen Produktinformation befolgt werden. Andere BCRP-Substrate sollten nach Möglichkeit vermieden werden.
• P-gp-Substrate: Es wird keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet (zum Beispiel Digoxin, Verapamil, Nifedipin); die Exposition gegenüber Dabigatranetexilat stieg nicht an.
• CYP3A4-Substrate: Darolutamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor. Es senkte die Exposition eines sensitiven CYP3A4-Testsubstrats um 29 % (AUC) und 32 % (Spitzenkonzentration) und kann zusammen mit Warfarin, L-Thyroxin oder Omeprazol gegeben werden.
• Docetaxel: Keine klinisch relevante Änderung der Pharmakokinetik beider Arzneimittel.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: Da eine Androgenentzugstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollten Kombinationen mit Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin oder Antipsychotika (wie Haloperidol) sorgfältig geprüft werden.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Die Tabletten werden zu einer Mahlzeit eingenommen, wodurch die Resorption erhöht wird. Johanniskraut sollte vermieden werden.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden im Ganzen mit einer Mahlzeit geschluckt.

Empfohlene Dosis

• Zweimal täglich 600 mg (zwei Tabletten zu 300 mg), eine Tagesgesamtdosis von 1.200 mg.
• Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• Die medikamentöse Kastration mit einem LHRH-Agonisten oder -Antagonisten (GnRH-Analogon) wird bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert wurden, fortgesetzt.
• Mit Docetaxel (mHSPC): Darolutamid wird zusammen mit Docetaxel begonnen, und der erste von 6 Zyklen Docetaxel wird innerhalb von 6 Wochen nach Beginn von Darolutamid gegeben. Darolutamid wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt, auch wenn ein Docetaxel-Zyklus verzögert, unterbrochen oder abgebrochen wird. Docetaxel wird gemäß seiner eigenen Produktinformation dosiert.

Dosisanpassungen

• Bei einer Toxizität vom Grad 3 oder höher oder einer nicht tolerierbaren, mit Darolutamid zusammenhängenden Nebenwirkung wird die Dosis ausgesetzt oder auf zweimal täglich 300 mg reduziert, bis sich die Symptome bessern; danach kann zweimal täglich 600 mg wieder aufgenommen werden.
• Eine Dosisreduktion unter zweimal täglich 300 mg wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit nicht belegt ist.
• Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn Auffälligkeiten der Leberwerte auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeuten.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) ohne Hämodialyse beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 300 mg.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mittelschwerer und schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 300 mg.
• Kinder und Jugendliche: Darolutamid hat bei Kindern und Jugendlichen keine relevante Anwendung.

Vergessene Dosis

Die vergessene Dosis wird eingenommen, sobald man sich daran erinnert, jedoch vor der nächsten planmäßigen Dosis. Es dürfen nicht zwei Dosen zusammen eingenommen werden, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Die Daten bei schwerer Nierenfunktionsstörung und bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt, und Darolutamid wurde bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann die Exposition höher sein, daher sollten sie engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden und mit der reduzierten Dosis beginnen (siehe Verabreichung und Dosierung).

Kürzlich aufgetretene Herz-Kreislauf-Erkrankung

Patienten mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung in den vorangegangenen 6 Monaten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, koronarer oder peripherer arterieller Bypass, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, daher ist die Sicherheit von Darolutamid bei diesen Patienten nicht belegt. Patienten mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung sollten gemäß etablierten Leitlinien dafür behandelt werden.

Leberschädigung

Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn Auffälligkeiten der Leberfunktionstests auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hindeuten.

QT-Verlängerung

Eine Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die es verlängern können, sollte die Ärztin oder der Arzt vor Beginn von Darolutamid Nutzen und Risiko abwägen, einschließlich des Potenzials für Torsade de pointes.

Wechselwirkende Arzneimittel

Starke CYP3A4- und P-gp-Induktoren senken die Darolutamid-Spiegel und werden nicht empfohlen, sofern keine therapeutische Alternative besteht. Patienten, die Substrate von BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 einnehmen, sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden, und Rosuvastatin sollte vermieden werden, sofern keine Alternative besteht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen: Darolutamid ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angezeigt und darf nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger sind, schwanger sein könnten oder stillen.
• Kontrazeption beim Mann: Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder seine Metaboliten in der Samenflüssigkeit vorhanden sind. Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss während der Behandlung und bis 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode (Versagerquote unter 1 % pro Jahr) anwenden. Bei einer schwangeren Partnerin sollte während der Behandlung und 1 Woche danach ein Kondom verwendet werden, damit der Fötus nicht durch Übertragung über die Samenflüssigkeit einem Androgenrezeptor-Inhibitor ausgesetzt wird.
• Schwangerschaft: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Darolutamid zu Schäden beim Fötus führen. Es wurden keine nichtklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. In Tierstudien kann Darolutamid die Fertilität bei Männern im zeugungsfähigen Alter beeinträchtigen.

Lactose

Jede Tablette enthält 186 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Darolutamid hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nubeqa-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Blisterpackungen aus PVC/Aluminiumfolie zu je 16 Tabletten geliefert; jede Packung enthält 112 Tabletten. Für Kinder unzugänglich und nicht sichtbar aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung: Die Behandlung wird von einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms eingeleitet und überwacht. Darolutamid ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird; daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.