Даролутамід

Даролутамід — інгібітор андрогенового рецептора (АР). Андрогени діють через АР, підтримуючи ріст і виживання клітин раку передміхурової залози, тому блокада рецептора зменшує проліферацію пухлинних клітин і знижує рівень простатичного специфічного антигену (ПСА). У ключових дослідженнях усі пацієнти додатково отримували агоніст або антагоніст рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ) або їм було виконано двобічну орхіектомію.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором: даролутамід має гнучку структуру піразолу з полярними замісниками та з високою спорідненістю безпосередньо зв’язується з ліганд-зв’язувальним доменом АР.
• Інгібування: він конкурентно інгібує зв’язування андрогенів, ядерну транслокацію рецептора й АР-опосередковану транскрипцію. Це зменшує проліферацію пухлинних клітин передміхурової залози та забезпечує виражену протипухлинну активність.
• Активний метаболіт: основний циркулюючий метаболіт, кето-даролутамід, in vitro виявляв активність, подібну до активності даролутаміду. Даролутамід складається з двох діастереомерів, (S,R) і (S,S), які взаємоперетворюються через кето-даролутамід; усі три речовини мають подібну фармакологічну активність.
• Електрофізіологія серця: після прийому 600 мг двічі на добу порівняно з плацебо подовження середнього інтервалу QTcF (більш ніж на 10 мс) не спостерігалося.

Фармакокінетика

• Всмоктування: максимальні концентрації в плазмі в рівноважному стані після прийому 600 мг двічі на добу становили 4,79 мг/л у пацієнтів із nmCRPC і 3,84 мг/л у пацієнтів із mHSPC та досягалися в середньому (медіана) через 3–4 години. Абсолютна біодоступність становить близько 30 % натще й підвищується в 2,0–2,5 раза при прийомі з їжею, тому таблетки приймають під час їди. Рівноважний стан досягається через 2–5 днів прийому двічі на добу з їжею. Експозиція зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні 100–700 мг; всмоктування насичується, подальшого зростання при 900 мг двічі на добу немає.
• Розподіл: об’єм розподілу після внутрішньовенної дози становить 119 л. Даролутамід зв’язується з білками плазми на 92 %, а кето-даролутамід — на 99,8 %. Експозиція в головному мозку щурів і мишей була дуже низькою, що вказує на слабке проникнення через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр.
• Метаболізм: переважно окиснення за участю CYP3A4, а також пряма глюкуронізація за участю UGT1A9 і UGT1A1. Кето-даролутамід — єдиний основний метаболіт, його експозиція в плазмі приблизно вдвічі вища, ніж у даролутаміду.
• Виведення: ефективний період напіввиведення даролутаміду та кето-даролутаміду становить близько 18–20 годин, а кліренс після внутрішньовенної дози — 116 мл/хв. Після дози, міченої радіоактивним ізотопом, 63,4 % радіоактивності виявлялося в сечі (близько 7 % у незміненому вигляді) і 32,4 % — у калі, причому понад 95 % було виявлено протягом 7 днів.
• Особливі групи пацієнтів: у літніх пацієнтів (65–95 років) клінічно значущих відмінностей не виявлено. При тяжкій нирковій недостатності (рШКФ 15–29 мл/хв/1,73 м²) AUC була в 2,5 раза, а Cmax — у 1,6 раза вищою, ніж у здорових добровольців; при помірній печінковій недостатності (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) AUC була в 1,9 раза, а Cmax — в 1,5 раза вищою. Даних при тяжкій печінковій недостатності та в пацієнтів на діалізі немає. Клінічно значущих відмінностей залежно від етнічної належності не відзначено, хоча популяційний аналіз оцінив експозицію в японських пацієнтів до 1,56 раза вищою.

Даролутамід показаний для лікування дорослих чоловіків із:

• Неметастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (nmCRPC) з високим ризиком розвитку метастатичного захворювання.
• Метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (mHSPC) разом з андроген-деприваційною терапією: даролутамід у комбінації з андроген-деприваційною терапією.
• Метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (mHSPC) з доцетакселом: даролутамід у комбінації з доцетакселом і андроген-деприваційною терапією.

• Гіперчутливість до даролутаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Жінки, які вагітні або можуть завагітніти.

Найчастішою побічною реакцією в чоловіків із nmCRPC або mHSPC, які приймають даролутамід, є втомлюваність або астенічні стани (13,7 %). При поєднанні даролутаміду з доцетакселом при mHSPC найчастішими є шкірний висип (16,6 %) та артеріальна гіпертензія (13,8 %). Групи нижче відповідають двом таблицям SmPC: одна — для даролутаміду з андроген-деприваційною терапією (дослідження ARAMIS та ARANOTE), інша — для комбінації з доцетакселом (дослідження ARASENS), де деякі частоти можуть частково відображати дію інших застосовуваних препаратів.

Дуже часті (≥1/10): втомлюваність і астенічні стани (втомлюваність, астенія, летаргія, нездужання); зниження кількості нейтрофілів, підвищення білірубіну в крові, підвищення АЛТ і підвищення АСТ (зареєстровані як лабораторні відхилення). При застосуванні з доцетакселом — також артеріальна гіпертензія та шкірний висип.

Часті (≥1/100 до <1/10): ішемічна хвороба серця, серцева недостатність, шкірний висип, біль у кінцівці та переломи (даролутамід з андроген-деприваційною терапією); переломи та гінекомастія (з доцетакселом).

У дослідженнях з андроген-деприваційною терапією ішемічна хвороба серця відзначена у 3,4 % пацієнтів, які отримували даролутамід (2,2 % — на плацебо), зі смертельними наслідками у 0,4 % у кожній групі, а серцева недостатність — в 1,6 % (0,9 % — на плацебо). Переломи виникли у 4,1 % (3,2 % — на плацебо), а в дослідженні з доцетакселом — у 7,5 % (5,1 %). Повідомлялося про випадки ідіосинкразичного лікарського ураження печінки з підвищенням трансаміназ 3-го та 4-го ступеня, яке починалося через 1–12 місяців після початку лікування; підвищення часто було оборотним після припинення прийому даролутаміду. При застосуванні з доцетакселом артеріальна гіпертензія реєструвалася переважно в пацієнтів без неї в анамнезі, а шкірний висип найчастіше виникав у перші 6 місяців.

Даролутамід є субстратом CYP3A4, P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та інгібує BCRP, OATP1B1 і OATP1B3.

• Сильні та помірні індуктори CYP3A4 і P-gp (карбамазепін, фенобарбітал, звіробій, фенітоїн, рифампіцин): не рекомендуються, якщо немає терапевтичної альтернативи. Рифампіцин знижував експозицію даролутаміду (AUC) на 72 %, а максимальну концентрацію — на 52 %. Слід розглянути альтернативу без індукувальної здатності або зі слабкою індукувальною здатністю.
• Комбіновані інгібітори P-gp та сильні інгібітори CYP3A4: ітраконазол підвищив експозицію даролутаміду (AUC) в 1,7 раза, а максимальну концентрацію — в 1,4 раза. За пацієнтами слід частіше спостерігати щодо побічних реакцій і за потреби коригувати дозу. Інгібітори CYP3A4, P-gp або BCRP окремо, а також інгібітори UGT1A9 можна застосовувати без обмежень.
• Субстрати BCRP, OATP1B1 і OATP1B3: експозиція розувастатину зросла приблизно в 5 разів, тому розувастатину слід уникати, якщо немає альтернативи. Інші субстрати (наприклад, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин) також можуть досягати вищих концентрацій; за пацієнтами слід спостерігати щодо побічних реакцій цих препаратів і дотримуватися рекомендацій у їхній власній інформації про препарат. Інших субстратів BCRP слід по можливості уникати.
• Субстрати P-gp: клінічно значущої взаємодії не очікується (наприклад, дигоксин, верапаміл, ніфедипін); експозиція дабігатрану етексилату не підвищувалась.
• Субстрати CYP3A4: даролутамід є слабким індуктором CYP3A4. Він знижував експозицію чутливого пробного субстрату CYP3A4 на 29 % (AUC) і на 32 % (максимальна концентрація); його можна застосовувати разом з варфарином, L-тироксином або омепразолом.
• Доцетаксел: клінічно значущих змін фармакокінетики обох препаратів не відзначено.
• Препарати, що подовжують інтервал QT: оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, комбінації з антиаритмічними препаратами класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадоном, моксифлоксацином або антипсихотиками (такими як галоперидол) слід ретельно оцінювати.
• Їжа та рослинні препарати: таблетки приймають під час їди, що підвищує всмоктування. Звіробою слід уникати.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар-спеціаліст, який має досвід лікування раку передміхурової залози. Таблетки ковтають цілими, під час їди.

Рекомендована доза

• 600 мг (дві таблетки по 300 мг) двічі на добу, загальна добова доза — 1 200 мг.
• Лікування триває до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.
• Медикаментозна кастрація агоністом або антагоністом ЛГРГ (аналогом ГнРГ) триває в пацієнтів, яким не виконано хірургічну кастрацію.
• З доцетакселом (mHSPC): даролутамід починають одночасно з доцетакселом, а перший із 6 циклів доцетакселу проводять протягом 6 тижнів після початку прийому даролутаміду. Даролутамід продовжують до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності, навіть якщо цикл доцетакселу відкладено, перервано або припинено. Доцетаксел дозують відповідно до його власної інформації про препарат.

Корекція дози

• При токсичності 3-го ступеня або вище чи при непереносимій побічній реакції, пов’язаній з даролутамідом, прийом припиняють або дозу знижують до 300 мг двічі на добу до покращення симптомів; потім можна повернутися до 600 мг двічі на добу.
• Зниження дози нижче 300 мг двічі на добу не рекомендується, оскільки ефективність не встановлена.
• Лікування припиняють остаточно, якщо відхилення печінкових проб указують на ідіосинкразичне лікарське ураження печінки.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкому або помірному ступені. При тяжкому ступені (рШКФ 15–29 мл/хв/1,73 м²), якщо пацієнт не перебуває на гемодіалізі, рекомендована початкова доза становить 300 мг двічі на добу.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкому ступені. При помірному та тяжкому ступені (клас B і C за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендована початкова доза становить 300 мг двічі на добу.
• Діти та підлітки: у педіатричній популяції даролутамід не має відповідного застосування.

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти, щойно пацієнт згадає про неї, до наступного запланованого прийому. Не приймайте дві дози разом, щоб компенсувати пропущену дозу.

Ниркова та печінкова недостатність

Дані при тяжкій нирковій недостатності та помірній печінковій недостатності обмежені, а при тяжкій печінковій недостатності даролутамід не вивчався. У таких пацієнтів експозиція може бути вищою, тому за ними слід уважно спостерігати щодо побічних реакцій і починати лікування зі зниженої дози (див. «Застосування та дозування»).

Нещодавнє серцево-судинне захворювання

Пацієнтів із клінічно значущим серцево-судинним захворюванням протягом попередніх 6 місяців (інсульт, інфаркт міокарда, тяжка або нестабільна стенокардія, шунтування коронарних або периферичних артерій, симптомна застійна серцева недостатність) було виключено з клінічних досліджень, тому безпека даролутаміду в цих пацієнтів не встановлена. Пацієнтів із клінічно значущим серцево-судинним захворюванням слід лікувати щодо нього відповідно до усталених рекомендацій.

Ураження печінки

Лікування припиняють остаточно, якщо відхилення показників функції печінки вказують на ідіосинкразичне лікарське ураження печінки.

Подовження інтервалу QT

Андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів із факторами ризику подовження інтервалу QT або тих, хто приймає препарати, що можуть його подовжувати, лікар має перед початком прийому даролутаміду зважити користь і ризик, зокрема ймовірність розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes).

Препарати, що взаємодіють

Сильні індуктори CYP3A4 і P-gp знижують концентрації даролутаміду та не рекомендуються, якщо немає терапевтичної альтернативи. За пацієнтами, які приймають субстрати BCRP, OATP1B1 або OATP1B3, слід спостерігати щодо побічних реакцій, а розувастатину слід уникати, якщо немає альтернативи.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Жінки: даролутамід не показаний жінкам репродуктивного віку та не повинен застосовуватися жінками, які вагітні, можуть бути вагітними або годують груддю.
• Контрацепція в чоловіків: невідомо, чи містяться даролутамід або його метаболіти в спермі. Чоловік, який веде статеве життя з жінкою репродуктивного віку, повинен застосовувати високоефективний метод контрацепції (частота невдач менше 1 % на рік) під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози. Якщо партнерка вагітна, під час лікування та протягом 1 тижня після нього слід користуватися презервативом, щоб плід не зазнавав впливу інгібітора андрогенових рецепторів через сперму.
• Вагітність: через механізм дії даролутамід може завдати шкоди плоду. Доклінічні дослідження репродуктивної токсичності не проводилися.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають даролутамід або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити.
• Фертильність: даних у людини немає. У дослідженнях на тваринах даролутамід може погіршувати фертильність у чоловіків репродуктивного віку.

Лактоза

Кожна таблетка містить 186 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Даролутамід не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Nubeqa не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з ПВХ/алюмінієвої фольги по 16 таблеток, по 112 таблеток в кожній упаковці. Зберігати в місці, недоступному та невидимому для дітей.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Тільки за рецептом (Rx), за умов обмеженого лікарського призначення: лікування розпочинає та контролює лікар-спеціаліст, який має досвід лікування раку передміхурової залози. Даролутамід — це таблетка, яку приймають удома, тому він постачається пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.