Darolutamid

Darolutamid jest inhibitorem receptora androgenowego (AR). Androgeny działają poprzez AR, wspierając wzrost i przeżycie komórek raka gruczołu krokowego, dlatego zablokowanie receptora zmniejsza proliferację komórek nowotworowych i obniża stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA). W badaniach kluczowych wszyscy pacjenci otrzymywali dodatkowo agonistę lub antagonistę hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) albo mieli wykonaną obustronną orchidektomię.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: darolutamid ma elastyczną strukturę pirazolu z polarnymi podstawnikami i z dużym powinowactwem wiąże się bezpośrednio z domeną wiążącą ligand AR.
• Hamowanie: kompetycyjnie hamuje wiązanie androgenów, translokację receptora do jądra komórkowego oraz transkrypcję zależną od AR. Zmniejsza to proliferację komórek guza gruczołu krokowego i zapewnia silne działanie przeciwnowotworowe.
• Aktywny metabolit: główny krążący metabolit, keto-darolutamid, wykazywał in vitro aktywność podobną do darolutamidu. Darolutamid składa się z dwóch diastereoizomerów, (S,R) i (S,S), które wzajemnie się przekształcają za pośrednictwem keto-darolutamidu; wszystkie trzy substancje mają podobną aktywność farmakologiczną.
• Elektrofizjologia serca: po podaniu 600 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z placebo, nie obserwowano wydłużenia średniego odstępu QTcF (o więcej niż 10 ms).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu 600 mg dwa razy na dobę wynosiły 4,79 mg/l u pacjentów z nmCRPC i 3,84 mg/l u pacjentów z mHSPC i były osiągane po medianie 3 do 4 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi około 30% na czczo i zwiększa się 2,0- do 2,5-krotnie z pokarmem, dlatego tabletki przyjmuje się podczas posiłku. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 do 5 dniach podawania dwa razy na dobę z posiłkiem. Ekspozycja zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 100 do 700 mg; wchłanianie ulega wysyceniu, bez dalszego wzrostu przy 900 mg dwa razy na dobę.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji po dawce dożylnej wynosi 119 l. Darolutamid w 92% wiąże się z białkami osocza, a keto-darolutamid w 99,8%. Ekspozycja mózgu u szczurów i myszy była bardzo niska, co sugeruje niewielkie przenikanie przez nieuszkodzoną barierę krew–mózg.
• Metabolizm: głównie utlenianie przez CYP3A4, wraz z bezpośrednim glukuronidowaniem przez UGT1A9 i UGT1A1. Keto-darolutamid jest jedynym głównym metabolitem, o ekspozycji w osoczu około dwukrotnie wyższej niż darolutamid.
• Eliminacja: efektywny okres półtrwania darolutamidu i keto-darolutamidu wynosi około 18 do 20 godzin, a klirens po dawce dożylnej wynosi 116 ml/min. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem 63,4% radioaktywności wykryto w moczu (około 7% w postaci niezmienionej) i 32,4% w kale, przy czym w ciągu 7 dni odzyskano ponad 95%.
• Szczególne grupy pacjentów: u osób w podeszłym wieku (65–95 lat) nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) AUC było 2,5-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników; w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) AUC było 1,9-krotnie, a Cmax 1,5-krotnie wyższe. Brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby oraz pacjentów dializowanych. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w zależności od pochodzenia etnicznego, chociaż analiza populacyjna oszacowała nawet 1,56-krotnie wyższą ekspozycję u pacjentów japońskich.

Darolutamid jest wskazany w leczeniu dorosłych mężczyzn z:

• Nieprzerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (nmCRPC) o wysokim ryzyku rozwoju choroby przerzutowej.
• Przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (mHSPC) z terapią deprywacji androgenowej: darolutamid w skojarzeniu z terapią deprywacji androgenowej.
• Przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (mHSPC) z docetakselem: darolutamid w skojarzeniu z docetakselem i terapią deprywacji androgenowej.

• Nadwrażliwość na darolutamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę.

Najczęstszym działaniem niepożądanym u mężczyzn z nmCRPC lub mHSPC przyjmujących darolutamid jest zmęczenie lub stany asteniczne (13,7%). Gdy darolutamid jest stosowany w skojarzeniu z docetakselem w mHSPC, najczęstsze są wysypka (16,6%) i nadciśnienie tętnicze (13,8%). Poniższe grupy odpowiadają dwóm tabelom SmPC: jednej dla darolutamidu z terapią deprywacji androgenowej (badania ARAMIS i ARANOTE) oraz jednej dla skojarzenia z docetakselem (badanie ARASENS), w której niektóre częstości mogą częściowo odzwierciedlać działanie innych stosowanych leków.

Bardzo częste (≥1/10): zmęczenie i stany asteniczne (zmęczenie, osłabienie, letarg, złe samopoczucie); zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności ALT i zwiększenie aktywności AST (zgłaszane jako odchylenia w badaniach laboratoryjnych). Z docetakselem także nadciśnienie tętnicze i wysypka.

Częste (≥1/100 do <1/10): choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, wysypka, ból kończyny i złamania (darolutamid z terapią deprywacji androgenowej); złamania i ginekomastia (z docetakselem).

W badaniach z terapią deprywacji androgenowej choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,4% pacjentów otrzymujących darolutamid (2,2% przyjmujących placebo), ze zdarzeniami zakończonymi zgonem u 0,4% w każdej grupie, a niewydolność serca u 1,6% (0,9% przyjmujących placebo). Złamania wystąpiły u 4,1% (3,2% przyjmujących placebo), a w badaniu z docetakselem u 7,5% (5,1%). Zgłaszano przypadki idiosynkratycznego polekowego uszkodzenia wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz stopnia 3. i 4., które rozpoczynały się od 1 do 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; zwiększenia te często ustępowały po odstawieniu darolutamidu. W przypadku stosowania z docetakselem nadciśnienie tętnicze zgłaszano głównie u pacjentów bez nadciśnienia w wywiadzie, a wysypka występowała najczęściej w pierwszych 6 miesiącach.

Darolutamid jest substratem CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) oraz hamuje BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

• Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 i P-gp (karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec, fenytoina, ryfampicyna): niezalecane, chyba że nie ma alternatywy terapeutycznej. Ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję na darolutamid (AUC) o 72%, a stężenie maksymalne o 52%. Należy rozważyć alternatywę bez potencjału indukującego lub z niewielkim potencjałem indukującym.
• Połączone inhibitory P-gp i silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol zwiększył ekspozycję na darolutamid (AUC) 1,7-krotnie, a stężenie maksymalne 1,4-krotnie. Pacjentów należy częściej monitorować pod kątem działań niepożądanych, a dawkę w razie potrzeby zmodyfikować. Inhibitory CYP3A4, P-gp lub BCRP stosowane osobno oraz inhibitory UGT1A9 można podawać bez ograniczeń.
• Substraty BCRP, OATP1B1 i OATP1B3: ekspozycja na rozuwastatynę wzrosła około 5-krotnie, dlatego należy unikać rozuwastatyny, chyba że nie ma alternatywy. Inne substraty (na przykład metotreksat, sulfasalazyna, fluwastatyna, atorwastatyna, pitawastatyna) mogą również osiągać wyższe stężenia; pacjentów należy monitorować pod kątem ich działań niepożądanych i stosować zalecenia z ich własnej informacji o produkcie. Innych substratów BCRP należy w miarę możliwości unikać.
• Substraty P-gp: nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji (na przykład digoksyna, werapamil, nifedypina); ekspozycja na eteksylan dabigatranu nie zwiększyła się.
• Substraty CYP3A4: darolutamid jest słabym induktorem CYP3A4. Zmniejszył ekspozycję na czuły substrat wzorcowy CYP3A4 o 29% (AUC) i 32% (stężenie maksymalne) i może być podawany z warfaryną, L-tyroksyną lub omeprazolem.
• Docetaksel: brak klinicznie istotnej zmiany farmakokinetyki któregokolwiek z leków.
• Leki wydłużające odstęp QT: ponieważ terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT, połączenia z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadonem, moksyfloksacyną lub lekami przeciwpsychotycznymi (takimi jak haloperidol) należy ostrożnie ocenić.
• Żywność i produkty ziołowe: tabletki przyjmuje się z posiłkiem, co zwiększa wchłanianie. Należy unikać dziurawca.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista doświadczony w leczeniu raka gruczołu krokowego. Tabletki połyka się w całości, z posiłkiem.

Zalecana dawka

• 600 mg (dwie tabletki po 300 mg) dwa razy na dobę, co daje dawkę dobową 1200 mg.
• Leczenie jest kontynuowane do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
• Kastracja farmakologiczna agonistą lub antagonistą LHRH (analogiem GnRH) jest kontynuowana u pacjentów, którzy nie przeszli kastracji chirurgicznej.
• Z docetakselem (mHSPC): darolutamid rozpoczyna się razem z docetakselem, a pierwszy z 6 cykli docetakselu podaje się w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia darolutamidu. Darolutamid jest kontynuowany do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, nawet jeśli cykl docetakselu zostanie opóźniony, przerwany lub zakończony. Docetaksel dawkuje się zgodnie z jego własną informacją o produkcie.

Modyfikacje dawki

• W przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego albo nietolerowanego działania niepożądanego związanego z darolutamidem dawkę wstrzymuje się lub zmniejsza do 300 mg dwa razy na dobę do czasu poprawy objawów; następnie można wznowić dawkę 600 mg dwa razy na dobę.
• Zmniejszanie dawki poniżej 300 mg dwa razy na dobę nie jest zalecane, ponieważ nie ustalono skuteczności.
• Leczenie przerywa się na stałe, jeśli nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby wskazują na idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. W ciężkich zaburzeniach (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) bez hemodializy zalecana dawka początkowa wynosi 300 mg dwa razy na dobę.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych. W zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich (klasa B i C w skali Child-Pugh) zalecana dawka początkowa wynosi 300 mg dwa razy na dobę.
• Dzieci i młodzież: darolutamid nie ma uzasadnionego zastosowania w populacji pediatrycznej.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko pacjent sobie o niej przypomni, przed następną zaplanowaną dawką. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby są ograniczone, a darolutamid nie był badany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U tych pacjentów ekspozycja może być wyższa, dlatego należy ich uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych i rozpoczynać od zmniejszonej dawki (patrz Podawanie i dawkowanie).

Niedawna choroba układu sercowo-naczyniowego

Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca) zostali wyłączeni z badań klinicznych, dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania darolutamidu u tych pacjentów. Pacjentów z klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego należy leczyć z jej powodu zgodnie z ustalonymi wytycznymi.

Uszkodzenie wątroby

Leczenie przerywa się na stałe, jeśli nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby wskazują na idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby.

Wydłużenie odstępu QT

Terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT lub przyjmujących leki, które mogą go wydłużać, lekarz powinien przed rozpoczęciem stosowania darolutamidu rozważyć korzyści i ryzyko, w tym możliwość wystąpienia torsade de pointes.

Leki wchodzące w interakcje

Silne induktory CYP3A4 i P-gp zmniejszają stężenia darolutamidu i nie są zalecane, chyba że nie ma alternatywy terapeutycznej. Pacjentów przyjmujących substraty BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3 należy monitorować pod kątem działań niepożądanych, a rozuwastatyny należy unikać, chyba że nie ma alternatywy.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Kobiety: darolutamid nie jest wskazany u kobiet w wieku rozrodczym i nie może być stosowany przez kobiety, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmią piersią.
• Antykoncepcja u mężczyzn: nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity występują w nasieniu. Mężczyzna aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie) w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce. Jeśli partnerka jest w ciąży, w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po jego zakończeniu należy używać prezerwatywy, aby płód nie był narażony na działanie inhibitora receptora androgenowego przez przeniesienie z nasieniem.
• Ciąża: ze względu na mechanizm działania darolutamid może powodować uszkodzenie płodu. Nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
• Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach darolutamid może zaburzać płodność u mężczyzn w wieku rozrodczym.

Laktoza

Każda tabletka zawiera 186 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Darolutamid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Nubeqa nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z folii PVC/aluminium po 16 tabletek, po 112 tabletek w każdym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), podlega zastrzeżonemu przepisywaniu lekarskiemu: leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz specjalista doświadczony w leczeniu raka gruczołu krokowego. Darolutamid jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.