Darolutamide

Darolutamide è un inibitore del recettore degli androgeni (AR). Gli androgeni agiscono attraverso l’AR per sostenere la crescita e la sopravvivenza delle cellule del carcinoma prostatico, per cui il blocco del recettore riduce la proliferazione delle cellule tumorali e abbassa l’antigene prostatico specifico (PSA). Negli studi registrativi tutti i pazienti ricevevano inoltre un agonista o un antagonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) oppure erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: darolutamide ha una struttura pirazolica flessibile con sostituenti polari e si lega con alta affinità direttamente al dominio di legame del ligando dell’AR.
• Inibizione: inibisce in modo competitivo il legame degli androgeni, la traslocazione nucleare del recettore e la trascrizione mediata dall’AR. Ciò riduce la proliferazione delle cellule tumorali prostatiche e determina una potente attività antitumorale.
• Metabolita attivo: il principale metabolita circolante, il cheto-darolutamide, ha mostrato in vitro un’attività simile a quella di darolutamide. Darolutamide è costituito da due diastereoisomeri, (S,R) e (S,S), che si interconvertono attraverso il cheto-darolutamide; tutte e tre le sostanze hanno un’attività farmacologica simile.
• Elettrofisiologia cardiaca: dopo 600 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTcF medio (superiore a 10 ms).

Farmacocinetica

• Assorbimento: le concentrazioni plasmatiche massime allo stato stazionario dopo 600 mg due volte al giorno erano 4,79 mg/l nei pazienti con nmCRPC e 3,84 mg/l nei pazienti con mHSPC, raggiunte dopo una mediana di 3-4 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 30% a digiuno e aumenta da 2,0 a 2,5 volte con il cibo, motivo per cui le compresse si assumono durante un pasto. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2-5 giorni di somministrazione due volte al giorno con il cibo. L’esposizione aumenta all’incirca in proporzione alla dose tra 100 e 700 mg; l’assorbimento è saturabile, senza ulteriore aumento a 900 mg due volte al giorno.
• Distribuzione: il volume di distribuzione dopo una dose endovenosa è di 119 l. Darolutamide è legato per il 92% alle proteine plasmatiche e il cheto-darolutamide per il 99,8%. L’esposizione cerebrale nei ratti e nei topi è risultata molto bassa, il che suggerisce uno scarso passaggio attraverso la barriera ematoencefalica intatta.
• Metabolismo: principalmente ossidazione da parte di CYP3A4, insieme a glucuronidazione diretta da parte di UGT1A9 e UGT1A1. Il cheto-darolutamide è l’unico metabolita principale, con un’esposizione plasmatica circa doppia rispetto a quella di darolutamide.
• Eliminazione: l’emivita effettiva di darolutamide e del cheto-darolutamide è di circa 18-20 ore, e la clearance dopo una dose endovenosa è di 116 ml/min. Dopo una dose radiomarcata, il 63,4% della radioattività è comparso nelle urine (circa il 7% immodificato) e il 32,4% nelle feci, con oltre il 95% recuperato entro 7 giorni.
• Popolazioni speciali: non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante negli anziani (65–95 anni). Nella compromissione renale grave (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) l’AUC era 2,5 volte e la Cmax 1,6 volte superiori rispetto ai volontari sani; nella compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) l’AUC era 1,9 volte e la Cmax 1,5 volte superiori. Non vi sono dati nella compromissione epatica grave né nei pazienti in dialisi. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in base all’etnia, anche se un’analisi di popolazione ha stimato un’esposizione fino a 1,56 volte superiore nei pazienti giapponesi.

Darolutamide è indicato per il trattamento di uomini adulti con:

• Carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC) ad alto rischio di sviluppare malattia metastatica.
• Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC) con terapia di deprivazione androgenica: darolutamide in associazione alla terapia di deprivazione androgenica.
• Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC) con docetaxel: darolutamide in associazione a docetaxel e alla terapia di deprivazione androgenica.

• Ipersensibilità a darolutamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne che sono in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza.

La reazione avversa più frequente negli uomini con nmCRPC o mHSPC che assumono darolutamide è l’affaticamento o le condizioni asteniche (13,7%). Quando darolutamide è associato a docetaxel per l’mHSPC, le più frequenti sono l’eruzione cutanea (16,6%) e l’ipertensione (13,8%). I gruppi sottostanti seguono le due tabelle dell’RCP: una per darolutamide con terapia di deprivazione androgenica (studi ARAMIS e ARANOTE) e una per l’associazione con docetaxel (studio ARASENS), in cui alcune frequenze possono riflettere in parte gli altri medicinali utilizzati.

Molto comuni (≥1/10): affaticamento e condizioni asteniche (affaticamento, astenia, letargia, malessere); riduzione della conta dei neutrofili, aumento della bilirubina ematica, aumento dell’ALT e aumento dell’AST (segnalati come anomalie di laboratorio). Con docetaxel, anche ipertensione ed eruzione cutanea.

Comuni (≥1/100, <1/10): cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca, eruzione cutanea, dolore a un arto e fratture (darolutamide con terapia di deprivazione androgenica); fratture e ginecomastia (con docetaxel).

Negli studi con terapia di deprivazione androgenica, la cardiopatia ischemica si è verificata nel 3,4% dei pazienti trattati con darolutamide (2,2% con placebo), con eventi fatali nello 0,4% in ciascun gruppo, e l’insufficienza cardiaca nell’1,6% (0,9% con placebo). Le fratture si sono verificate nel 4,1% (3,2% con placebo) e nel 7,5% (5,1%) nello studio con docetaxel. Sono stati segnalati casi di danno epatico idiosincrasico indotto da farmaci con aumenti delle transaminasi di grado 3 e 4, iniziati da 1 a 12 mesi dopo l’inizio del trattamento; gli aumenti erano spesso reversibili dopo l’interruzione di darolutamide. Con docetaxel, l’ipertensione è stata segnalata soprattutto in pazienti senza una storia di ipertensione, e l’eruzione cutanea è stata più frequente nei primi 6 mesi.

Darolutamide è un substrato di CYP3A4, della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), e inibisce BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

• Induttori forti e moderati di CYP3A4 e P-gp (carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni, fenitoina, rifampicina): non raccomandati a meno che non vi sia un’alternativa terapeutica. La rifampicina ha ridotto l’esposizione a darolutamide (AUC) del 72% e la concentrazione massima del 52%. Si deve considerare un’alternativa priva di potenziale di induzione o con un potenziale debole.
• Inibitori combinati di P-gp e forti inibitori di CYP3A4: itraconazolo ha aumentato l’esposizione a darolutamide (AUC) di 1,7 volte e la concentrazione massima di 1,4 volte. I pazienti devono essere monitorati più spesso per le reazioni avverse e la dose modificata secondo necessità. Gli inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP da soli e gli inibitori di UGT1A9 possono essere somministrati senza restrizioni.
• Substrati di BCRP, OATP1B1 e OATP1B3: l’esposizione a rosuvastatina è aumentata di circa 5 volte, per cui rosuvastatina deve essere evitata a meno che non vi sia un’alternativa. Anche altri substrati (ad esempio metotrexato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina) possono raggiungere livelli più elevati; i pazienti devono essere monitorati per le reazioni avverse di tali medicinali e vanno seguite le raccomandazioni delle rispettive informazioni sul prodotto. Gli altri substrati di BCRP devono essere evitati ove possibile.
• Substrati di P-gp: non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante (ad esempio digossina, verapamil, nifedipina); l’esposizione a dabigatran etexilato non è aumentata.
• Substrati di CYP3A4: darolutamide è un lieve induttore di CYP3A4. Ha ridotto l’esposizione di un substrato sonda sensibile di CYP3A4 del 29% (AUC) e del 32% (picco), e può essere somministrato con warfarin, L-tiroxina od omeprazolo.
• Docetaxel: nessuna variazione clinicamente rilevante della farmacocinetica di nessuno dei due medicinali.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: poiché la terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, le associazioni con antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide) o di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina o antipsicotici (come aloperidolo) devono essere valutate con attenzione.
• Cibo e prodotti erboristici: le compresse si assumono con il cibo, che ne aumenta l’assorbimento. L’erba di San Giovanni deve essere evitata.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista con esperienza nel trattamento del carcinoma prostatico. Le compresse vengono deglutite intere, con il cibo.

Dose raccomandata

• 600 mg (due compresse da 300 mg) due volte al giorno, per una dose giornaliera totale di 1.200 mg.
• Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
• La castrazione medica con un agonista o antagonista dell’LHRH (analogo del GnRH) prosegue nei pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica.
• Con docetaxel (mHSPC): darolutamide viene iniziato insieme a docetaxel, e il primo dei 6 cicli di docetaxel viene somministrato entro 6 settimane dall’inizio di darolutamide. Darolutamide prosegue fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile anche se un ciclo di docetaxel viene ritardato, interrotto o sospeso. Docetaxel viene dosato secondo le proprie informazioni sul prodotto.

Aggiustamenti della dose

• In caso di tossicità di grado 3 o superiore, o di una reazione avversa intollerabile correlata a darolutamide, la dose viene sospesa o ridotta a 300 mg due volte al giorno fino al miglioramento dei sintomi; successivamente si può riprendere con 600 mg due volte al giorno.
• Non è raccomandato ridurre la dose al di sotto di 300 mg due volte al giorno, perché l’efficacia non è stata stabilita.
• Il trattamento viene interrotto definitivamente se le anomalie dei test epatici suggeriscono un danno epatico idiosincrasico indotto da farmaci.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) senza emodialisi, la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. Nella compromissione moderata e grave (Child-Pugh B e C) la dose iniziale raccomandata è di 300 mg due volte al giorno.
• Bambini e adolescenti: darolutamide non ha un impiego rilevante nella popolazione pediatrica.

Dose dimenticata

Assumere la dose dimenticata appena ci si ricorda, prima della dose successiva prevista. Non assumere due dosi insieme per compensare una dose dimenticata.

Compromissione renale ed epatica

I dati nella compromissione renale grave e nella compromissione epatica moderata sono limitati, e darolutamide non è stato studiato nella compromissione epatica grave. L’esposizione può essere maggiore in questi pazienti, che devono quindi essere monitorati attentamente per le reazioni avverse e iniziare con la dose ridotta (vedere Somministrazione e posologia).

Malattia cardiovascolare recente

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti (ictus, infarto del miocardio, angina grave o instabile, bypass coronarico o arterioso periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) sono stati esclusi dagli studi clinici, per cui la sicurezza di darolutamide in questi pazienti non è stata stabilita. I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa devono essere trattati per essa secondo le linee guida consolidate.

Danno epatico

Il trattamento viene interrotto definitivamente se le anomalie dei test di funzionalità epatica suggeriscono un danno epatico idiosincrasico indotto da farmaci.

Prolungamento del QT

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QT, o che assumono medicinali che possono prolungarlo, il medico deve valutare il beneficio rispetto al rischio, compreso il potenziale di torsione di punta, prima di iniziare darolutamide.

Medicinali che interagiscono

Gli induttori forti di CYP3A4 e P-gp riducono i livelli di darolutamide e non sono raccomandati a meno che non vi sia un’alternativa terapeutica. I pazienti che assumono substrati di BCRP, OATP1B1 o OATP1B3 devono essere monitorati per le reazioni avverse, e rosuvastatina deve essere evitata a meno che non vi sia un’alternativa.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Donne: darolutamide non è indicato nelle donne in età fertile e non deve essere usato da donne che sono, o potrebbero essere, in gravidanza o in allattamento.
• Contraccezione per gli uomini: non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all’1% all’anno) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose. In presenza di una partner in gravidanza, deve essere usato un preservativo durante il trattamento e per 1 settimana dopo, in modo che il feto non sia esposto a un inibitore del recettore degli androgeni attraverso il trasferimento seminale.
• Gravidanza: per il suo meccanismo d’azione darolutamide può causare danni al feto. Non sono stati condotti studi non clinici di tossicità riproduttiva.
• Allattamento: non è noto se darolutamide o i suoi metaboliti passino nel latte materno, e non si può escludere un rischio per il bambino allattato.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo. Negli studi sugli animali darolutamide può compromettere la fertilità negli uomini in età riproduttiva.

Lattosio

Ogni compressa contiene 186 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetto sulla guida

Darolutamide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Nubeqa non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di PVC/lamina di alluminio da 16 compresse, con 112 compresse in ogni confezione. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico specialista con esperienza nel trattamento del carcinoma prostatico. Darolutamide è una compressa assunta a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.