Darolutamide

Le darolutamide est un inhibiteur du récepteur des androgènes (RA). Les androgènes agissent par l’intermédiaire du RA pour soutenir la croissance et la survie des cellules du cancer de la prostate ; le blocage du récepteur réduit donc la prolifération des cellules tumorales et abaisse l’antigène prostatique spécifique (PSA). Dans les études pivots, tous les patients recevaient en outre un agoniste ou un antagoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) ou avaient subi une orchidectomie bilatérale.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur : le darolutamide possède une structure pyrazole flexible à substituants polaires et se lie avec une forte affinité, directement, au domaine de liaison du ligand du RA.
• Inhibition : il inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du récepteur et la transcription médiée par le RA. Cela diminue la prolifération des cellules tumorales de la prostate et confère une puissante activité antitumorale.
• Métabolite actif : le principal métabolite circulant, le kéto-darolutamide, a montré in vitro une activité similaire à celle du darolutamide. Le darolutamide est constitué de deux diastéréoisomères, (S,R) et (S,S), qui s’interconvertissent par l’intermédiaire du kéto-darolutamide ; les trois substances ont une activité pharmacologique similaire.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun allongement de l’intervalle QTcF moyen (de plus de 10 ms) n’a été observé après 600 mg deux fois par jour par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre après 600 mg deux fois par jour étaient de 4,79 mg/l chez les patients atteints de CPRCnm et de 3,84 mg/l chez les patients atteints de CPHSm, atteintes après une médiane de 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 30 % à jeun et est multipliée par 2,0 à 2,5 avec de la nourriture, c’est pourquoi les comprimés sont pris au cours d’un repas. L’état d’équilibre est atteint après 2 à 5 jours d’administration deux fois par jour avec de la nourriture. L’exposition augmente à peu près proportionnellement à la dose entre 100 et 700 mg ; l’absorption est saturable, sans augmentation supplémentaire à 900 mg deux fois par jour.
• Distribution : le volume de distribution après une dose intraveineuse est de 119 l. Le darolutamide est lié à 92 % aux protéines plasmatiques et le kéto-darolutamide à 99,8 %. L’exposition cérébrale chez le rat et la souris était très faible, ce qui suggère un faible passage à travers la barrière hémato-encéphalique intacte.
• Métabolisme : principalement oxydation par le CYP3A4, ainsi que glucuronoconjugaison directe par l’UGT1A9 et l’UGT1A1. Le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur, avec une exposition plasmatique d’environ le double de celle du darolutamide.
• Élimination : la demi-vie effective du darolutamide et du kéto-darolutamide est d’environ 18 à 20 heures, et la clairance après une dose intraveineuse est de 116 ml/min. Après une dose radiomarquée, 63,4 % de la radioactivité est apparue dans les urines (environ 7 % sous forme inchangée) et 32,4 % dans les selles, plus de 95 % étant retrouvés en 7 jours.
• Populations particulières : aucune différence cliniquement pertinente n’a été trouvée chez les sujets âgés (65–95 ans). Dans l’insuffisance rénale sévère (DFGe 15–29 ml/min/1,73 m²), l’ASC était 2,5 fois et la Cmax 1,6 fois supérieures à celles des volontaires sains ; dans l’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l’ASC était 1,9 fois et la Cmax 1,5 fois supérieures. Il n’existe pas de données dans l’insuffisance hépatique sévère ni chez les patients dialysés. Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée selon l’origine ethnique, bien qu’une analyse de population ait estimé une exposition jusqu’à 1,56 fois supérieure chez les patients japonais.

Le darolutamide est indiqué dans le traitement des hommes adultes atteints :

• d’un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration (CPRCnm) à haut risque de développer une maladie métastatique.
• d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (CPHSm) avec un traitement par suppression androgénique : darolutamide en association avec un traitement par suppression androgénique.
• d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (CPHSm) avec le docétaxel : darolutamide en association avec le docétaxel et un traitement par suppression androgénique.

• Hypersensibilité au darolutamide ou à l’un des excipients.
• Femmes enceintes ou susceptibles de l’être.

L’effet indésirable le plus fréquent chez les hommes atteints de CPRCnm ou de CPHSm prenant du darolutamide est la fatigue ou les états asthéniques (13,7 %). Lorsque le darolutamide est associé au docétaxel dans le CPHSm, les plus fréquents sont l’éruption cutanée (16,6 %) et l’hypertension (13,8 %). Les groupes ci-dessous suivent les deux tableaux du RCP : l’un pour le darolutamide avec un traitement par suppression androgénique (études ARAMIS et ARANOTE) et l’autre pour l’association avec le docétaxel (étude ARASENS), où certaines fréquences peuvent refléter en partie les autres médicaments utilisés.

Très fréquents (≥1/10) : fatigue et états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie, malaise) ; diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l’ALAT et augmentation de l’ASAT (rapportées comme anomalies biologiques). Avec le docétaxel, également hypertension et éruption cutanée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, éruption cutanée, douleur dans un membre et fractures (darolutamide avec un traitement par suppression androgénique) ; fractures et gynécomastie (avec le docétaxel).

Dans les études avec un traitement par suppression androgénique, une cardiopathie ischémique est survenue chez 3,4 % des patients sous darolutamide (2,2 % sous placebo), avec des événements fatals chez 0,4 % dans chaque groupe, et une insuffisance cardiaque chez 1,6 % (0,9 % sous placebo). Des fractures sont survenues chez 4,1 % (3,2 % sous placebo), et chez 7,5 % (5,1 %) dans l’étude avec le docétaxel. Des cas d’atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncrasique avec des élévations des transaminases de grade 3 et 4 ont été rapportés, débutant 1 à 12 mois après le début du traitement ; les élévations étaient souvent réversibles après l’arrêt du darolutamide. Avec le docétaxel, l’hypertension a été rapportée surtout chez des patients sans antécédents d’hypertension, et l’éruption cutanée était la plus fréquente au cours des 6 premiers mois.

Le darolutamide est un substrat du CYP3A4, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), et il inhibe la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP1B3.

• Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 et de la P-gp (carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, phénytoïne, rifampicine) : non recommandés sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. La rifampicine a réduit l’exposition au darolutamide (ASC) de 72 % et la concentration maximale de 52 %. Une alternative sans potentiel d’induction ou avec un potentiel faible doit être envisagée.
• Inhibiteurs combinés de la P-gp et puissants du CYP3A4 : l’itraconazole a multiplié l’exposition au darolutamide (ASC) par 1,7 et la concentration maximale par 1,4. Les patients doivent être surveillés plus souvent pour les effets indésirables et la dose modifiée si nécessaire. Les inhibiteurs du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP seuls, ainsi que les inhibiteurs de l’UGT1A9, peuvent être administrés sans restriction.
• Substrats de la BCRP, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 : l’exposition à la rosuvastatine a été multipliée par environ 5, la rosuvastatine doit donc être évitée sauf en l’absence d’alternative. D’autres substrats (par exemple le méthotrexate, la sulfasalazine, la fluvastatine, l’atorvastatine, la pitavastatine) peuvent également atteindre des concentrations plus élevées ; les patients doivent être surveillés pour les effets indésirables de ces médicaments et les recommandations de leurs propres informations produit suivies. Les autres substrats de la BCRP doivent être évités autant que possible.
• Substrats de la P-gp : aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue (par exemple digoxine, vérapamil, nifédipine) ; l’exposition au dabigatran étexilate n’a pas augmenté.
• Substrats du CYP3A4 : le darolutamide est un inducteur faible du CYP3A4. Il a diminué l’exposition d’un substrat sonde sensible du CYP3A4 de 29 % (ASC) et de 32 % (pic), et peut être administré avec la warfarine, la L-thyroxine ou l’oméprazole.
• Docétaxel : aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de l’un ou l’autre médicament.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : le traitement par suppression androgénique pouvant allonger l’intervalle QT, les associations avec des antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide) ou de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine ou des antipsychotiques (comme l’halopéridol) doivent être soigneusement évaluées.
• Aliments et produits à base de plantes : les comprimés sont pris avec de la nourriture, ce qui augmente l’absorption. Le millepertuis doit être évité.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer de la prostate. Les comprimés sont avalés entiers, avec de la nourriture.

Dose recommandée

• 600 mg (deux comprimés de 300 mg) deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 1 200 mg.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• La castration médicale par un agoniste ou un antagoniste de la LHRH (analogue de la GnRH) est poursuivie chez les patients qui n’ont pas subi de castration chirurgicale.
• Avec le docétaxel (CPHSm) : le darolutamide est débuté en même temps que le docétaxel, et le premier des 6 cycles de docétaxel est administré dans les 6 semaines suivant le début du darolutamide. Le darolutamide est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, même si un cycle de docétaxel est retardé, interrompu ou arrêté. Le docétaxel est dosé conformément à ses propres informations produit.

Ajustements de dose

• En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur, ou d’effet indésirable intolérable lié au darolutamide, la dose est suspendue ou réduite à 300 mg deux fois par jour jusqu’à amélioration des symptômes ; la dose de 600 mg deux fois par jour peut ensuite être reprise.
• Réduire la dose en dessous de 300 mg deux fois par jour n’est pas recommandé, car l’efficacité n’a pas été établie.
• Le traitement est arrêté définitivement si des anomalies des tests hépatiques évoquent une atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncrasique.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement dans l’insuffisance légère ou modérée. Dans l’insuffisance sévère (DFGe 15–29 ml/min/1,73 m²) sans hémodialyse, la dose initiale recommandée est de 300 mg deux fois par jour.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement dans l’insuffisance légère. Dans l’insuffisance modérée et sévère (Child-Pugh B et C), la dose initiale recommandée est de 300 mg deux fois par jour.
• Enfants et adolescents : le darolutamide n’a pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique.

Dose oubliée

Prendre la dose oubliée dès que l’on s’en souvient, avant la prochaine dose prévue. Ne pas prendre deux doses ensemble pour compenser une dose oubliée.

Insuffisance rénale et hépatique

Les données dans l’insuffisance rénale sévère et dans l’insuffisance hépatique modérée sont limitées, et le darolutamide n’a pas été étudié dans l’insuffisance hépatique sévère. L’exposition peut être plus élevée chez ces patients ; ils doivent donc être étroitement surveillés pour les effets indésirables et commencer à la dose réduite (voir Administration et posologie).

Maladie cardiovasculaire récente

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 mois précédents (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor sévère ou instable, pontage artériel coronarien ou périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique) ont été exclus des études cliniques ; la sécurité du darolutamide chez ces patients n’a donc pas été établie. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative doivent être traités pour celle-ci conformément aux recommandations établies.

Atteinte hépatique

Le traitement est arrêté définitivement si des anomalies des tests de la fonction hépatique évoquent une atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncrasique.

Allongement de l’intervalle QT

Le traitement par suppression androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement du QT, ou qui prennent des médicaments pouvant l’allonger, le médecin doit mettre en balance le bénéfice et le risque, y compris le risque de torsades de pointes, avant de débuter le darolutamide.

Médicaments en interaction

Les inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp diminuent les concentrations de darolutamide et ne sont pas recommandés sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. Les patients prenant des substrats de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 doivent être surveillés pour les effets indésirables, et la rosuvastatine doit être évitée sauf en l’absence d’alternative.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Femmes : le darolutamide n’est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer et ne doit pas être utilisé par les femmes qui sont enceintes, qui pourraient l’être ou qui allaitent.
• Contraception chez l’homme : on ne sait pas si le darolutamide ou ses métabolites sont présents dans le sperme. Un homme sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doit utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (taux d’échec inférieur à 1 % par an) pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose. Si la partenaire est enceinte, un préservatif doit être utilisé pendant le traitement et pendant 1 semaine après, afin que le fœtus ne soit pas exposé à un inhibiteur du récepteur des androgènes par transfert séminal.
• Grossesse : en raison de son mécanisme d’action, le darolutamide peut être nocif pour le fœtus. Aucune étude non clinique de toxicité sur la reproduction n’a été menée.
• Allaitement : on ne sait pas si le darolutamide ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Dans les études chez l’animal, le darolutamide peut altérer la fertilité chez les hommes en âge de procréer.

Lactose

Chaque comprimé contient 186 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effet sur l’aptitude à conduire

Le darolutamide n’a pas d’effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Nubeqa ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en PVC/aluminium de 16 comprimés, avec 112 comprimés par boîte. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte : le traitement est instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer de la prostate. Le darolutamide est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.