Даролутамид

Даролутамид — ингибитор андрогенового рецептора (АР). Андрогены действуют через АР, поддерживая рост и выживание клеток рака предстательной железы, поэтому блокада рецептора снижает пролиферацию опухолевых клеток и уменьшает уровень простатспецифического антигена (ПСА). В ключевых исследованиях все пациенты дополнительно получали агонист или антагонист рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) либо им была выполнена двусторонняя орхиэктомия.

Механизм действия

• Связывание с рецептором: даролутамид имеет гибкую структуру пиразола с полярными заместителями и с высоким сродством напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом АР.
• Ингибирование: он конкурентно ингибирует связывание андрогенов, ядерную транслокацию рецептора и АР-опосредованную транскрипцию. Это снижает пролиферацию опухолевых клеток предстательной железы и обеспечивает выраженную противоопухолевую активность.
• Активный метаболит: основной циркулирующий метаболит, кето-даролутамид, in vitro проявлял активность, сходную с активностью даролутамида. Даролутамид состоит из двух диастереомеров, (S,R) и (S,S), которые взаимопревращаются через кето-даролутамид; все три вещества обладают сходной фармакологической активностью.
• Электрофизиология сердца: после приёма 600 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо не отмечено удлинения среднего интервала QTcF (более чем на 10 мс).

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальные концентрации в плазме в равновесном состоянии после приёма 600 мг два раза в сутки составляли 4,79 мг/л у пациентов с nmCRPC и 3,84 мг/л у пациентов с mHSPC и достигались в среднем (медиана) через 3–4 часа. Абсолютная биодоступность составляет около 30 % натощак и повышается в 2,0–2,5 раза при приёме с пищей, поэтому таблетки принимают во время еды. Равновесное состояние достигается через 2–5 дней приёма два раза в сутки с пищей. Экспозиция возрастает примерно пропорционально дозе в диапазоне 100–700 мг; всасывание насыщаемо, дальнейшего роста при 900 мг два раза в сутки нет.
• Распределение: объём распределения после внутривенной дозы составляет 119 л. Даролутамид связан с белками плазмы на 92 %, а кето-даролутамид — на 99,8 %. Экспозиция в головном мозге у крыс и мышей была очень низкой, что указывает на слабое проникновение через неповреждённый гематоэнцефалический барьер.
• Метаболизм: главным образом окисление с участием CYP3A4, а также прямое глюкуронирование с участием UGT1A9 и UGT1A1. Кето-даролутамид — единственный основной метаболит, его экспозиция в плазме примерно вдвое выше, чем у даролутамида.
• Выведение: эффективный период полувыведения даролутамида и кето-даролутамида составляет около 18–20 часов, а клиренс после внутривенной дозы — 116 мл/мин. После приёма дозы, меченной радиоактивным изотопом, 63,4 % радиоактивности обнаруживалось в моче (около 7 % в неизменённом виде) и 32,4 % — в кале, причём более 95 % было обнаружено в течение 7 дней.
• Особые группы пациентов: у пожилых пациентов (65–95 лет) клинически значимых различий не выявлено. При тяжёлой почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) AUC была в 2,5 раза, а Cmax — в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев; при умеренной печёночной недостаточности (класс B по шкале Чайлда — Пью) AUC была в 1,9 раза, а Cmax — в 1,5 раза выше. Данных при тяжёлой печёночной недостаточности и у пациентов на диализе нет. Клинически значимых различий в зависимости от этнической принадлежности не отмечено, хотя популяционный анализ оценил экспозицию у японских пациентов до 1,56 раза выше.

Даролутамид показан для лечения взрослых мужчин с:

• Неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (nmCRPC) с высоким риском развития метастатического заболевания.
• Метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (mHSPC) совместно с андроген-депривационной терапией: даролутамид в комбинации с андроген-депривационной терапией.
• Метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (mHSPC) с доцетакселом: даролутамид в комбинации с доцетакселом и андроген-депривационной терапией.

• Гиперчувствительность к даролутамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть.

Наиболее частая нежелательная реакция у мужчин с nmCRPC или mHSPC, принимающих даролутамид, — утомляемость или астенические состояния (13,7 %). При сочетании даролутамида с доцетакселом при mHSPC наиболее частыми являются кожная сыпь (16,6 %) и артериальная гипертензия (13,8 %). Группы ниже соответствуют двум таблицам SmPC: одна — для даролутамида с андроген-депривационной терапией (исследования ARAMIS и ARANOTE), другая — для комбинации с доцетакселом (исследование ARASENS), где некоторые частоты могут отчасти отражать действие других применяемых препаратов.

Очень частые (≥1/10): утомляемость и астенические состояния (утомляемость, астения, летаргия, недомогание); снижение числа нейтрофилов, повышение билирубина в крови, повышение АЛТ и повышение АСТ (зарегистрированные как лабораторные отклонения). При применении с доцетакселом — также артериальная гипертензия и кожная сыпь.

Частые (≥1/100 до <1/10): ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, кожная сыпь, боль в конечности и переломы (даролутамид с андроген-депривационной терапией); переломы и гинекомастия (с доцетакселом).

В исследованиях с андроген-депривационной терапией ишемическая болезнь сердца отмечена у 3,4 % пациентов, получавших даролутамид (2,2 % — на плацебо), со смертельными исходами у 0,4 % в каждой группе, а сердечная недостаточность — у 1,6 % (0,9 % — на плацебо). Переломы возникли у 4,1 % (3,2 % — на плацебо), а в исследовании с доцетакселом — у 7,5 % (5,1 %). Сообщалось о случаях идиосинкразического лекарственного поражения печени с повышением трансаминаз 3-й и 4-й степени, которое начиналось через 1–12 месяцев после начала лечения; повышение часто было обратимым после отмены даролутамида. При применении с доцетакселом артериальная гипертензия регистрировалась преимущественно у пациентов без таковой в анамнезе, а кожная сыпь наиболее часто возникала в первые 6 месяцев.

Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и ингибирует BCRP, OATP1B1 и OATP1B3.

• Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 и P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, зверобой, фенитоин, рифампицин): не рекомендуются, если нет терапевтической альтернативы. Рифампицин снижал экспозицию даролутамида (AUC) на 72 %, а максимальную концентрацию — на 52 %. Следует рассмотреть альтернативу без индуцирующего потенциала или со слабым индуцирующим потенциалом.
• Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы CYP3A4: итраконазол повысил экспозицию даролутамида (AUC) в 1,7 раза, а максимальную концентрацию — в 1,4 раза. За пациентами следует чаще наблюдать на предмет нежелательных реакций и при необходимости корректировать дозу. Ингибиторы CYP3A4, P-gp или BCRP по отдельности, а также ингибиторы UGT1A9 можно применять без ограничений.
• Субстраты BCRP, OATP1B1 и OATP1B3: экспозиция розувастатина возросла примерно в 5 раз, поэтому розувастатина следует избегать, если нет альтернативы. Другие субстраты (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин) также могут достигать более высоких концентраций; за пациентами следует наблюдать на предмет нежелательных реакций этих препаратов и соблюдать рекомендации в их собственной информации о препарате. Других субстратов BCRP следует по возможности избегать.
• Субстраты P-gp: клинически значимого взаимодействия не ожидается (например, дигоксин, верапамил, нифедипин); экспозиция дабигатрана этексилата не повышалась.
• Субстраты CYP3A4: даролутамид является слабым индуктором CYP3A4. Он снижал экспозицию чувствительного пробного субстрата CYP3A4 на 29 % (AUC) и на 32 % (максимальная концентрация); его можно применять совместно с варфарином, L-тироксином или омепразолом.
• Доцетаксел: клинически значимых изменений фармакокинетики обоих препаратов не отмечено.
• Препараты, удлиняющие интервал QT: поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, комбинации с антиаритмическими препаратами класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадоном, моксифлоксацином или антипсихотиками (такими как галоперидол) следует тщательно оценивать.
• Пища и растительные препараты: таблетки принимают во время еды, что повышает всасывание. Следует избегать зверобоя.

Лечение должен начинать и контролировать врач-специалист, имеющий опыт лечения рака предстательной железы. Таблетки проглатывают целиком, во время еды.

Рекомендуемая доза

• 600 мг (две таблетки по 300 мг) два раза в сутки, суммарная суточная доза — 1 200 мг.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
• Медикаментозная кастрация агонистом или антагонистом ЛГРГ (аналогом ГнРГ) продолжается у пациентов, которым не выполнена хирургическая кастрация.
• С доцетакселом (mHSPC): даролутамид начинают одновременно с доцетакселом, а первый из 6 циклов доцетаксела проводят в течение 6 недель после начала приёма даролутамида. Даролутамид продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, даже если цикл доцетаксела отложен, прерван или прекращён. Доцетаксел дозируют в соответствии с его собственной информацией о препарате.

Коррекция дозы

• При токсичности 3-й степени или выше либо при непереносимой нежелательной реакции, связанной с даролутамидом, приём приостанавливают или дозу снижают до 300 мг два раза в сутки до улучшения симптомов; затем можно вернуться к 600 мг два раза в сутки.
• Снижение дозы ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется, так как эффективность не установлена.
• Лечение прекращают навсегда, если отклонения печёночных проб указывают на идиосинкразическое лекарственное поражение печени.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной степени. При тяжёлой степени (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²), если пациент не находится на гемодиализе, рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг два раза в сутки.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой степени. При умеренной и тяжёлой степени (класс B и C по шкале Чайлда — Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг два раза в сутки.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции даролутамид не имеет соответствующего применения.

Пропуск дозы

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент вспомнит о ней, до следующего запланированного приёма. Не принимайте две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Почечная и печёночная недостаточность

Данные при тяжёлой почечной недостаточности и умеренной печёночной недостаточности ограничены, а при тяжёлой печёночной недостаточности даролутамид не изучался. У таких пациентов экспозиция может быть выше, поэтому за ними следует тщательно наблюдать на предмет нежелательных реакций и начинать лечение со сниженной дозы (см. «Применение и дозировка»).

Недавнее сердечно-сосудистое заболевание

Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в предшествующие 6 месяцев (инсульт, инфаркт миокарда, тяжёлая или нестабильная стенокардия, шунтирование коронарных или периферических артерий, симптомная застойная сердечная недостаточность) были исключены из клинических исследований, поэтому безопасность даролутамида у этих пациентов не установлена. Пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием следует лечить по поводу него в соответствии с принятыми рекомендациями.

Поражение печени

Лечение прекращают навсегда, если отклонения показателей функции печени указывают на идиосинкразическое лекарственное поражение печени.

Удлинение интервала QT

Андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT или принимающих препараты, которые могут его удлинять, врач должен перед началом приёма даролутамида сопоставить пользу и риск, включая вероятность развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes).

Взаимодействующие препараты

Сильные индукторы CYP3A4 и P-gp снижают концентрации даролутамида и не рекомендуются, если нет терапевтической альтернативы. За пациентами, принимающими субстраты BCRP, OATP1B1 или OATP1B3, следует наблюдать на предмет нежелательных реакций, а розувастатина следует избегать, если нет альтернативы.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины: даролутамид не показан женщинам детородного потенциала и не должен применяться женщинами, которые беременны, могут быть беременны или кормят грудью.
• Контрацепция у мужчин: неизвестно, содержатся ли даролутамид или его метаболиты в сперме. Мужчина, имеющий половые контакты с женщиной детородного потенциала, должен применять высокоэффективный метод контрацепции (частота неудач менее 1 % в год) во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы. Если партнёрша беременна, во время лечения и в течение 1 недели после него следует использовать презерватив, чтобы плод не подвергался воздействию ингибитора андрогеновых рецепторов через сперму.
• Беременность: из-за механизма действия даролутамид может причинить вред плоду. Доклинические исследования репродуктивной токсичности не проводились.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли даролутамид или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя.
• Фертильность: данных у человека нет. В исследованиях на животных даролутамид может нарушать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.

Лактоза

Каждая таблетка содержит 186 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Даролутамид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Nubeqa не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПВХ/алюминиевой фольги по 16 таблеток, по 112 таблеток в каждой упаковке. Хранить в месте, недоступном и невидимом для детей.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), на условиях ограниченного врачебного назначения: лечение начинает и контролирует врач-специалист, имеющий опыт лечения рака предстательной железы. Даролутамид — это таблетка, которую принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.