Darolutamida

La darolutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos (RA). Los andrógenos actúan a través del RA para favorecer el crecimiento y la supervivencia de las células del cáncer de próstata, por lo que el bloqueo del receptor reduce la proliferación de las células tumorales y disminuye el antígeno prostático específico (PSA). En los estudios principales, todos los pacientes recibieron además un agonista o antagonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o se habían sometido a orquiectomía bilateral.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: la darolutamida tiene una estructura de pirazol flexible con sustituyentes polares y se une con alta afinidad directamente al dominio de unión al ligando del RA.
• Inhibición: inhibe de forma competitiva la unión de los andrógenos, la translocación nuclear del receptor y la transcripción mediada por el RA. Esto disminuye la proliferación de las células tumorales de la próstata y proporciona una potente actividad antitumoral.
• Metabolito activo: el principal metabolito circulante, la ceto-darolutamida, mostró una actividad similar a la de la darolutamida in vitro. La darolutamida consta de dos diastereómeros, (S,R) y (S,S), que se interconvierten a través de la ceto-darolutamida; las tres sustancias tienen una actividad farmacológica similar.
• Electrofisiología cardíaca: no se observó prolongación del intervalo QTcF medio (más de 10 ms) tras 600 mg dos veces al día en comparación con placebo.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario tras 600 mg dos veces al día fueron de 4,79 mg/l en pacientes con CPRCnm y de 3,84 mg/l en pacientes con CPHSm, y se alcanzaron tras una mediana de 3 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 30 % en ayunas y aumenta entre 2,0 y 2,5 veces con alimentos, por lo que los comprimidos se toman con una comida. El estado estacionario se alcanza tras 2 a 5 días de administración dos veces al día con alimentos. La exposición aumenta aproximadamente en proporción a la dosis entre 100 y 700 mg; la absorción se satura, sin más aumento a 900 mg dos veces al día.
• Distribución: el volumen de distribución tras una dosis intravenosa es de 119 l. La darolutamida se une en un 92 % a las proteínas plasmáticas y la ceto-darolutamida en un 99,8 %. La exposición cerebral en ratas y ratones fue muy baja, lo que sugiere un escaso paso a través de la barrera hematoencefálica intacta.
• Metabolismo: principalmente oxidación por CYP3A4, junto con glucuronidación directa por UGT1A9 y UGT1A1. La ceto-darolutamida es el único metabolito principal, con una exposición plasmática de aproximadamente el doble que la de la darolutamida.
• Eliminación: la semivida efectiva de la darolutamida y la ceto-darolutamida es de aproximadamente 18 a 20 horas, y el aclaramiento tras una dosis intravenosa es de 116 ml/min. Tras una dosis radiomarcada, el 63,4 % de la radiactividad apareció en la orina (aproximadamente el 7 % sin modificar) y el 32,4 % en las heces, con más del 95 % recuperado en 7 días.
• Poblaciones especiales: no se encontró ninguna diferencia clínicamente relevante en las personas de edad avanzada (65–95 años). En la insuficiencia renal grave (TFGe 15–29 ml/min/1,73 m²), el AUC fue 2,5 veces y la Cmax 1,6 veces mayores que en voluntarios sanos; en la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), el AUC fue 1,9 veces y la Cmax 1,5 veces mayores. No hay datos en la insuficiencia hepática grave ni en pacientes en diálisis. No se observaron diferencias clínicamente relevantes según el origen étnico, aunque un análisis poblacional estimó una exposición hasta 1,56 veces mayor en pacientes japoneses.

La darolutamida está indicada en el tratamiento de varones adultos con:

• Cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm) con alto riesgo de desarrollar enfermedad metastásica.
• Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) con tratamiento de deprivación androgénica: darolutamida en combinación con tratamiento de deprivación androgénica.
• Cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) con docetaxel: darolutamida en combinación con docetaxel y tratamiento de deprivación androgénica.

• Hipersensibilidad a la darolutamida o a alguno de los excipientes.
• Mujeres que estén o puedan quedarse embarazadas.

La reacción adversa más frecuente en varones con CPRCnm o CPHSm que toman darolutamida es la fatiga o los estados asténicos (13,7 %). Cuando la darolutamida se combina con docetaxel en el CPHSm, las más frecuentes son la erupción cutánea (16,6 %) y la hipertensión (13,8 %). Los grupos que figuran a continuación siguen las dos tablas de la ficha técnica: una para la darolutamida con tratamiento de deprivación androgénica (estudios ARAMIS y ARANOTE) y otra para la combinación con docetaxel (estudio ARASENS), en la que algunas frecuencias pueden reflejar en parte los otros medicamentos utilizados.

Muy frecuentes (≥1/10): fatiga y estados asténicos (fatiga, astenia, letargo, malestar); disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de ALT y aumento de AST (notificados como alteraciones de laboratorio). Con docetaxel, también hipertensión y erupción cutánea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, erupción cutánea, dolor en una extremidad y fracturas (darolutamida con tratamiento de deprivación androgénica); fracturas y ginecomastia (con docetaxel).

En los estudios con tratamiento de deprivación androgénica, la cardiopatía isquémica se produjo en el 3,4 % de los pacientes tratados con darolutamida (2,2 % con placebo), con episodios mortales en el 0,4 % de cada grupo, y la insuficiencia cardíaca en el 1,6 % (0,9 % con placebo). Las fracturas se produjeron en el 4,1 % (3,2 % con placebo) y en el 7,5 % (5,1 %) en el estudio con docetaxel. Se han notificado casos de lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos con aumentos de transaminasas de grado 3 y 4, que comenzaron entre 1 y 12 meses después de iniciar el tratamiento; los aumentos fueron a menudo reversibles tras suspender la darolutamida. Con docetaxel, la hipertensión se notificó sobre todo en pacientes sin antecedentes de ella, y la erupción cutánea fue más frecuente en los primeros 6 meses.

La darolutamida es sustrato de CYP3A4, de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), e inhibe BCRP, OATP1B1 y OATP1B3.

• Inductores potentes y moderados de CYP3A4 y de la P-gp (carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, fenitoína, rifampicina): no se recomiendan salvo que no exista una alternativa terapéutica. La rifampicina redujo la exposición a la darolutamida (AUC) en un 72 % y la concentración máxima en un 52 %. Debe considerarse una alternativa sin potencial de inducción o con un potencial débil.
• Inhibidores combinados de la P-gp y potentes de CYP3A4: el itraconazol aumentó la exposición a la darolutamida (AUC) 1,7 veces y la concentración máxima 1,4 veces. Debe vigilarse con más frecuencia a los pacientes por si presentan reacciones adversas y modificarse la dosis según sea necesario. Los inhibidores de CYP3A4, de la P-gp o de BCRP por sí solos, y los inhibidores de UGT1A9, pueden administrarse sin restricción.
• Sustratos de BCRP, OATP1B1 y OATP1B3: la exposición a la rosuvastatina aumentó aproximadamente 5 veces, por lo que debe evitarse la rosuvastatina salvo que no exista una alternativa. Otros sustratos (por ejemplo metotrexato, sulfasalazina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina) también pueden alcanzar niveles más altos; debe vigilarse a los pacientes por las reacciones adversas de esos medicamentos y seguir las recomendaciones de su propia información del producto. Otros sustratos de BCRP deben evitarse cuando sea posible.
• Sustratos de la P-gp: no se espera una interacción clínicamente relevante (por ejemplo digoxina, verapamilo, nifedipino); la exposición a dabigatrán etexilato no aumentó.
• Sustratos de CYP3A4: la darolutamida es un inductor leve de CYP3A4. Redujo la exposición a un sustrato sonda sensible de CYP3A4 en un 29 % (AUC) y un 32 % (concentración máxima), y puede administrarse con warfarina, L-tiroxina u omeprazol.
• Docetaxel: ningún cambio clínicamente relevante en la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: dado que el tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, deben evaluarse cuidadosamente las combinaciones con antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida) o de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino o antipsicóticos (como haloperidol).
• Alimentos y productos a base de plantas: los comprimidos se toman con alimentos, lo que aumenta la absorción. Debe evitarse la hierba de San Juan.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer de próstata. Los comprimidos se tragan enteros, con alimentos.

Dosis recomendada

• 600 mg (dos comprimidos de 300 mg) dos veces al día, una dosis diaria total de 1.200 mg.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• La castración médica con un agonista o antagonista de la LHRH (análogo de la GnRH) continúa en los pacientes que no se hayan sometido a castración quirúrgica.
• Con docetaxel (CPHSm): la darolutamida se inicia junto con el docetaxel, y el primero de los 6 ciclos de docetaxel se administra en las 6 semanas siguientes al inicio de la darolutamida. La darolutamida continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, aunque se retrase, interrumpa o suspenda un ciclo de docetaxel. El docetaxel se dosifica según su propia información del producto.

Ajustes de dosis

• Ante una toxicidad de grado 3 o superior, o una reacción adversa intolerable relacionada con la darolutamida, la dosis se suspende o se reduce a 300 mg dos veces al día hasta que mejoren los síntomas; después puede reanudarse la dosis de 600 mg dos veces al día.
• No se recomienda reducir la dosis por debajo de 300 mg dos veces al día, porque no se ha establecido la eficacia.
• El tratamiento se suspende de forma permanente si las alteraciones de las pruebas hepáticas sugieren una lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave (TFGe 15–29 ml/min/1,73 m²) sin hemodiálisis, la dosis inicial recomendada es de 300 mg dos veces al día.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. En la insuficiencia moderada y grave (Child-Pugh B y C), la dosis inicial recomendada es de 300 mg dos veces al día.
• Niños y adolescentes: la darolutamida no tiene un uso relevante en la población pediátrica.

Dosis olvidada

Tome la dosis olvidada tan pronto como se acuerde, antes de la siguiente dosis programada. No tome dos dosis juntas para compensar una dosis olvidada.

Insuficiencia renal y hepática

Los datos en la insuficiencia renal grave y en la insuficiencia hepática moderada son limitados, y la darolutamida no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave. La exposición puede ser mayor en estos pacientes, por lo que deben vigilarse estrechamente por si presentan reacciones adversas y comenzar con la dosis reducida (véase Administración y posología).

Enfermedad cardiovascular reciente

Los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 6 meses previos (ictus, infarto de miocardio, angina grave o inestable, injerto de derivación de arterias coronarias o periféricas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fueron excluidos de los estudios clínicos, por lo que no se ha establecido la seguridad de la darolutamida en estos pacientes. Los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa deben ser tratados por ella según las guías establecidas.

Lesión hepática

El tratamiento se suspende de forma permanente si las alteraciones de las pruebas de función hepática sugieren una lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos.

Prolongación del intervalo QT

El tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT. En los pacientes con factores de riesgo de prolongación del QT, o que toman medicamentos que pueden prolongarlo, el médico debe valorar el beneficio frente al riesgo, incluido el potencial de torsade de pointes, antes de iniciar la darolutamida.

Medicamentos que interactúan

Los inductores potentes de CYP3A4 y de la P-gp reducen los niveles de darolutamida y no se recomiendan salvo que no exista una alternativa terapéutica. Los pacientes que toman sustratos de BCRP, OATP1B1 u OATP1B3 deben ser vigilados por si presentan reacciones adversas, y debe evitarse la rosuvastatina salvo que no exista una alternativa.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Mujeres: la darolutamida no está indicada en mujeres en edad fértil y no debe ser utilizada por mujeres que estén, o puedan estar, embarazadas o en periodo de lactancia.
• Anticoncepción en varones: no se sabe si la darolutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Un varón sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (tasa de fallos inferior al 1 % anual) durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis. Si la pareja está embarazada, debe usarse preservativo durante el tratamiento y durante 1 semana después, para que el feto no esté expuesto a un inhibidor del receptor de andrógenos por transferencia seminal.
• Embarazo: por su mecanismo de acción, la darolutamida puede causar daño fetal. No se han realizado estudios no clínicos de toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: se desconoce si la darolutamida o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En estudios en animales, la darolutamida puede alterar la fertilidad en varones en edad reproductiva.

Lactosa

Cada comprimido contiene 186 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efecto sobre la conducción

La darolutamida no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Nubeqa no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de PVC/lámina de aluminio de 16 comprimidos, con 112 comprimidos en cada envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento lo inicia y supervisa un médico especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer de próstata. La darolutamida es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata.