Darolutamide

Darolutamide is een androgeenreceptor (AR)-remmer. Androgenen werken via de AR om de groei en overleving van prostaatkankercellen te ondersteunen, dus het blokkeren van de receptor vermindert de proliferatie van tumorcellen en verlaagt het prostaatspecifiek antigeen (PSA). In de pivotale studies kregen alle patiënten bovendien een agonist of antagonist van het luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) of hadden zij een bilaterale orchidectomie ondergaan.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: darolutamide heeft een flexibele pyrazoolstructuur met polaire substituenten en bindt met hoge affiniteit rechtstreeks aan het ligandbindende domein van de AR.
• Remming: het remt competitief de binding van androgenen, de nucleaire translocatie van de receptor en de AR-gemedieerde transcriptie. Dit vermindert de proliferatie van prostaattumorcellen en geeft een krachtige antitumoractiviteit.
• Actieve metaboliet: de belangrijkste circulerende metaboliet, keto-darolutamide, vertoonde in vitro een vergelijkbare activiteit als darolutamide. Darolutamide bestaat uit twee diastereomeren, (S,R) en (S,S), die via keto-darolutamide in elkaar overgaan; alle drie de stoffen hebben een vergelijkbare farmacologische activiteit.
• Cardiale elektrofysiologie: na 600 mg tweemaal daags werd, vergeleken met placebo, geen verlenging van het gemiddelde QTcF-interval (met meer dan 10 ms) gezien.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de maximale plasmaconcentraties bij steady state na 600 mg tweemaal daags waren 4,79 mg/l bij patiënten met nmCRPC en 3,84 mg/l bij patiënten met mHSPC en werden na een mediaan van 3 tot 4 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 30% bij nuchter innemen en neemt met voedsel 2,0- tot 2,5-voudig toe, daarom worden de tabletten bij een maaltijd ingenomen. Steady state wordt na 2 tot 5 dagen tweemaal daagse dosering met voedsel bereikt. De blootstelling neemt tussen 100 en 700 mg ongeveer evenredig met de dosis toe; de absorptie raakt verzadigd, zonder verdere stijging bij 900 mg tweemaal daags.
• Distributie: het distributievolume na een intraveneuze dosis is 119 l. Darolutamide is voor 92% gebonden aan plasma-eiwitten en keto-darolutamide voor 99,8%. De blootstelling in de hersenen van ratten en muizen was zeer laag, wat wijst op weinig passage door de intacte bloed-hersenbarrière.
• Metabolisme: voornamelijk oxidatie door CYP3A4, samen met directe glucuronidering door UGT1A9 en UGT1A1. Keto-darolutamide is de enige belangrijke metaboliet, met een plasmablootstelling van ongeveer tweemaal die van darolutamide.
• Eliminatie: de effectieve halfwaardetijd van darolutamide en keto-darolutamide is ongeveer 18 tot 20 uur, en de klaring na een intraveneuze dosis is 116 ml/min. Na een radioactief gemerkte dosis verscheen 63,4% van de radioactiviteit in de urine (ongeveer 7% onveranderd) en 32,4% in de feces, waarbij binnen 7 dagen meer dan 95% werd teruggevonden.
• Speciale populaties: bij ouderen (65–95 jaar) werd geen klinisch relevant verschil gevonden. Bij ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) waren de AUC 2,5-voudig en de Cmax 1,6-voudig hoger dan bij gezonde vrijwilligers; bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) waren de AUC 1,9-voudig en de Cmax 1,5-voudig hoger. Er zijn geen gegevens bij ernstige leverfunctiestoornis of bij patiënten die dialyse ondergaan. Er werden geen klinisch relevante verschillen naar etniciteit gezien, hoewel een populatieanalyse bij Japanse patiënten een tot 1,56-voudig hogere blootstelling inschatte.

Darolutamide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen mannen met:

• Niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC) die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van gemetastaseerde ziekte.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC) met androgeendeprivatietherapie: darolutamide in combinatie met androgeendeprivatietherapie.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC) met docetaxel: darolutamide in combinatie met docetaxel en androgeendeprivatietherapie.

• Overgevoeligheid voor darolutamide of voor een van de hulpstoffen.
• Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden.

De meest voorkomende bijwerking bij mannen met nmCRPC of mHSPC die darolutamide gebruiken is vermoeidheid of asthenische aandoeningen (13,7%). Wanneer darolutamide bij mHSPC wordt gecombineerd met docetaxel, zijn huiduitslag (16,6%) en hypertensie (13,8%) het meest voorkomend. De onderstaande groepen volgen de twee tabellen van de SmPC: één voor darolutamide met androgeendeprivatietherapie (ARAMIS- en ARANOTE-studies) en één voor de combinatie met docetaxel (ARASENS-studie), waarbij sommige frequenties mogelijk deels de andere gebruikte geneesmiddelen weerspiegelen.

Zeer vaak (≥1/10): vermoeidheid en asthenische aandoeningen (vermoeidheid, asthenie, lethargie, malaise); verlaagd aantal neutrofielen, verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogd ALAT en verhoogd ASAT (gemeld als laboratoriumafwijkingen). Met docetaxel ook hypertensie en huiduitslag.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): ischemische hartziekte, hartfalen, huiduitslag, pijn in een ledemaat en fracturen (darolutamide met androgeendeprivatietherapie); fracturen en gynaecomastie (met docetaxel).

In de studies met androgeendeprivatietherapie trad ischemische hartziekte op bij 3,4% van de patiënten op darolutamide (2,2% op placebo), met fatale voorvallen bij 0,4% in elke groep, en hartfalen bij 1,6% (0,9% op placebo). Fracturen traden op bij 4,1% (3,2% op placebo), en bij 7,5% (5,1%) in de docetaxelstudie. Er zijn gevallen van idiosyncratische door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade met graad 3- en 4-stijgingen van transaminasen gemeld, beginnend 1 tot 12 maanden nadat de behandeling was gestart; de stijgingen waren vaak reversibel nadat darolutamide was gestopt. Met docetaxel werd hypertensie vooral gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis daarvan, en huiduitslag kwam het vaakst voor in de eerste 6 maanden.

Darolutamide is een substraat van CYP3A4, P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentieproteïne (BCRP), en remt BCRP, OATP1B1 en OATP1B3.

• Sterke en matige inductoren van CYP3A4 en P-gp (carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, fenytoïne, rifampicine): niet aanbevolen, tenzij er geen therapeutisch alternatief is. Rifampicine verlaagde de blootstelling aan darolutamide (AUC) met 72% en de piekconcentratie met 52%. Een alternatief zonder of met zwak inducerend potentieel moet worden overwogen.
• Gecombineerde P-gp-remmers en sterke CYP3A4-remmers: itraconazol verhoogde de blootstelling aan darolutamide (AUC) 1,7-voudig en de piekconcentratie 1,4-voudig. Patiënten moeten vaker worden gecontroleerd op bijwerkingen en de dosis moet zo nodig worden aangepast. Remmers van CYP3A4, P-gp of BCRP alleen, en UGT1A9-remmers, kunnen zonder beperking worden gegeven.
• Substraten van BCRP, OATP1B1 en OATP1B3: de blootstelling aan rosuvastatine nam ongeveer 5-voudig toe, daarom moet rosuvastatine worden vermeden tenzij er geen alternatief is. Andere substraten (bijvoorbeeld methotrexaat, sulfasalazine, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine) kunnen ook hogere spiegels bereiken; patiënten moeten worden gecontroleerd op de bijwerkingen daarvan en de aanbevelingen in hun eigen productinformatie moeten worden gevolgd. Andere BCRP-substraten moeten waar mogelijk worden vermeden.
• P-gp-substraten: er wordt geen klinisch relevante interactie verwacht (bijvoorbeeld digoxine, verapamil, nifedipine); de blootstelling aan dabigatran-etexilaat nam niet toe.
• CYP3A4-substraten: darolutamide is een milde CYP3A4-inductor. Het verlaagde de blootstelling aan een gevoelig CYP3A4-probesubstraat met 29% (AUC) en 32% (piek), en kan worden gegeven met warfarine, L-thyroxine of omeprazol.
• Docetaxel: geen klinisch relevante verandering in de farmacokinetiek van beide geneesmiddelen.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, moeten combinaties met klasse IA- (kinidine, disopyramide) of klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine of antipsychotica (zoals haloperidol) zorgvuldig worden beoordeeld.
• Voedsel en kruidenproducten: de tabletten worden met voedsel ingenomen, wat de absorptie verhoogt. Sint-janskruid moet worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart en gesuperviseerd door een specialist met ervaring in de behandeling van prostaatkanker. De tabletten worden in zijn geheel doorgeslikt, met voedsel.

Aanbevolen dosis

• Tweemaal daags 600 mg (twee tabletten van 300 mg), een totale dagelijkse dosis van 1.200 mg.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Medische castratie met een LHRH-agonist of -antagonist (GnRH-analoog) wordt voortgezet bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd.
• Met docetaxel (mHSPC): darolutamide wordt samen met docetaxel gestart, en de eerste van 6 cycli docetaxel wordt binnen 6 weken na het starten van darolutamide gegeven. Darolutamide wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, ook als een docetaxelcyclus wordt uitgesteld, onderbroken of gestopt. Docetaxel wordt gedoseerd volgens zijn eigen productinformatie.

Dosisaanpassingen

• Bij een toxiciteit van graad 3 of hoger, of een onaanvaardbare bijwerking die verband houdt met darolutamide, wordt de dosis onderbroken of verlaagd tot tweemaal daags 300 mg totdat de symptomen verbeteren; daarna kan tweemaal daags 600 mg worden hervat.
• Verlaging van de dosis tot onder tweemaal daags 300 mg wordt niet aanbevolen, omdat de werkzaamheid niet is vastgesteld.
• De behandeling wordt definitief gestaakt als afwijkende leverfunctietests wijzen op idiosyncratische door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zonder hemodialyse is de aanbevolen startdosis tweemaal daags 300 mg.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis. Bij matige en ernstige stoornis (Child-Pugh B en C) is de aanbevolen startdosis tweemaal daags 300 mg.
• Kinderen en adolescenten: darolutamide heeft geen relevante toepassing bij pediatrische patiënten.

Gemiste dosis

Neem de gemiste dosis in zodra u zich dit herinnert, vóór de volgende geplande dosis. Neem niet twee doses tegelijk in om een gemiste dosis goed te maken.

Nier- en leverfunctiestoornis

De gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis en bij matige leverfunctiestoornis zijn beperkt, en darolutamide is niet onderzocht bij ernstige leverfunctiestoornis. De blootstelling kan bij deze patiënten hoger zijn, daarom moeten zij nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen en met de verlaagde dosis beginnen (zie Toediening en dosering).

Recente hart- en vaatziekte

Patiënten met klinisch significante hart- en vaatziekte in de voorgaande 6 maanden (beroerte, myocardinfarct, ernstige of instabiele angina pectoris, coronaire of perifere arteriële bypass, symptomatisch congestief hartfalen) werden uitgesloten van de klinische studies, dus de veiligheid van darolutamide bij deze patiënten is niet vastgesteld. Patiënten met klinisch significante hart- en vaatziekte moeten daarvoor worden behandeld volgens vastgestelde richtlijnen.

Leverschade

De behandeling wordt definitief gestaakt als afwijkende leverfunctietests wijzen op idiosyncratische door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade.

QT-verlenging

Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging, of die geneesmiddelen gebruiken die het kunnen verlengen, moet de arts vóór de start van darolutamide de voordelen tegen de risico’s afwegen, inclusief het risico op torsade de pointes.

Interagerende geneesmiddelen

Sterke CYP3A4- en P-gp-inductoren verlagen de darolutamidespiegels en worden niet aanbevolen tenzij er geen therapeutisch alternatief is. Patiënten die substraten van BCRP, OATP1B1 of OATP1B3 gebruiken, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen, en rosuvastatine moet worden vermeden tenzij er geen alternatief is.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen: darolutamide is niet geïndiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn, zwanger kunnen zijn of borstvoeding geven.
• Anticonceptie voor mannen: het is niet bekend of darolutamide of de metabolieten ervan in sperma aanwezig zijn. Een man die seksueel actief is met een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage lager dan 1% per jaar). Bij een zwangere partner moet tijdens de behandeling en gedurende 1 week daarna een condoom worden gebruikt, zodat de foetus niet via overdracht van sperma wordt blootgesteld aan een androgeenreceptorremmer.
• Zwangerschap: vanwege het werkingsmechanisme kan darolutamide schade aan de foetus veroorzaken. Er zijn geen niet-klinische onderzoeken naar reproductietoxiciteit uitgevoerd.
• Borstvoeding: het is niet bekend of darolutamide of de metabolieten ervan in de moedermelk overgaan, en een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. In dierstudies kan darolutamide de vruchtbaarheid bij mannen in de vruchtbare leeftijd verminderen.

Lactose

Elke tablet bevat 186 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Effect op de rijvaardigheid

Darolutamide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Nubeqa-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in blisterverpakkingen van PVC/aluminiumfolie met 16 tabletten, met 112 tabletten in elke verpakking. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door een specialist met ervaring in de behandeling van prostaatkanker. Darolutamide is een tablet die thuis wordt ingenomen, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.