Darbepoetina alfa

A darbepoetina alfa é um agente estimulador da eritropoiese (AEE) recombinante. A eritropoietina humana, produzida principalmente no rim em resposta a alterações do oxigénio tecidular, é o principal regulador da produção de glóbulos vermelhos. Na insuficiência renal crónica a sua produção está comprometida e esta carência é a principal causa da anemia. Nos doentes com cancro que recebem quimioterapia a causa é multifatorial: contribuem tanto a deficiência de eritropoietina como uma resposta reduzida dos progenitores dos glóbulos vermelhos à eritropoietina do próprio organismo.

Mecanismo de ação

• Ativação do recetor: a darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo que a hormona natural. Liga-se ao recetor da eritropoietina nas células progenitoras eritroides da medula óssea, o que dimeriza o recetor e ativa a sinalização JAK–STAT. As proteínas STAT deslocam-se então para o núcleo e ativam genes que controlam a divisão e a diferenciação celulares.
• Hidratos de carbono adicionais: tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas por N, em comparação com três na hormona natural e na eritropoietina humana recombinante (r-HuEPO). Os resíduos de açúcar adicionados são indistintos, do ponto de vista molecular, dos da hormona natural.
• Ação mais prolongada: o maior conteúdo de hidratos de carbono confere uma semivida terminal mais longa e uma maior atividade no organismo do que a r-HuEPO, pelo que pode ser administrada com menos frequência, mantendo-se a especificidade muito estreita para o recetor da eritropoietina.
• Efeito: apoia uma massa de glóbulos vermelhos circulantes fisiológica e aumenta a hemoglobina.

Farmacocinética

Os valores provêm de doentes com insuficiência renal crónica.

• Absorção: a biodisponibilidade após injeção subcutânea é de 37%.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário é aproximadamente igual ao volume plasmático (50 ml/kg).
• Eliminação: após injeção intravenosa, a semivida terminal é de 21 horas (DP 7,5) e a depuração de 1,9 ml/h/kg (DP 0,56). Após doses subcutâneas mensais de 0,6 a 2,1 microgramas/kg, a semivida terminal é de 73 horas (DP 24); a semivida mais longa reflete a absorção subcutânea lenta. A acumulação é mínima por qualquer das vias. A depuração renal é mínima (até 2% da depuração total) e não afeta a semivida sérica; considera-se que o fígado é a principal via de eliminação.
• Dose consoante a via: em 809 doentes em estudos europeus, a dose semanal média necessária para manter a hemoglobina não diferiu entre as vias intravenosa e subcutânea.
• Populações especiais: em crianças dos 2 aos 16 anos com insuficiência renal crónica, com ou sem diálise, a farmacocinética foi semelhante à dos adultos. Num estudo de fase 1, a exposição após uma dose intravenosa diferiu cerca de 25% entre crianças e adultos, menos do que a amplitude de 2 vezes observada dentro do grupo pediátrico.

• Insuficiência renal crónica (IRC): tratamento da anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica em doentes adultos e pediátricos.
• Anemia induzida por quimioterapia: tratamento da anemia sintomática em doentes adultos com cancro com neoplasias malignas não mieloides que recebem quimioterapia.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipertensão mal controlada.

As reações adversas identificadas são hipertensão, acidente vascular cerebral, acontecimentos tromboembólicos, convulsões, reações alérgicas, erupção cutânea/eritema e aplasia pura dos glóbulos vermelhos. A dor no local de injeção foi notificada como relacionada com o tratamento nos estudos com injeção subcutânea; foi geralmente ligeira e breve e ocorreu sobretudo após a primeira injeção. O RCM apresenta tabelas separadas para os doentes com IRC (1357 doentes em estudos controlados) e para os doentes com cancro (4630 doentes em estudos controlados por placebo).

Muito frequentes (≥1/10): hipersensibilidade em ambas as populações (um agrupamento amplo que também foi muito frequente com placebo); hipertensão nos doentes com IRC.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): nos doentes com IRC, acidente vascular cerebral, erupção cutânea/eritema e dor no local de injeção; nos doentes com cancro, hipertensão, acontecimentos tromboembólicos (incluindo embolia pulmonar), erupção cutânea/eritema, edema e dor no local de injeção.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): nos doentes com IRC, acontecimentos tromboembólicos, convulsões, trombose do acesso vascular para diálise, hematoma no local de injeção e hemorragia no local de injeção; nos doentes com cancro, convulsões, hematoma no local de injeção e hemorragia no local de injeção. As convulsões, a trombose do acesso vascular para diálise e os acontecimentos no local de injeção foram identificados após a comercialização.

Desconhecido: aplasia pura dos glóbulos vermelhos (doentes com IRC); síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, formação de bolhas e esfoliação da pele (em ambas as populações).

Foram notificadas reações de hipersensibilidade graves (anafilaxia, angioedema, broncospasmo alérgico, erupção cutânea, urticária) após a comercialização. Nas crianças com IRC, não foram identificadas reações para além das observadas nos adultos.

Os resultados clínicos até à data não indicam qualquer interação da darbepoetina alfa com outros medicamentos.

• Ciclosporina e tacrolímus: estes estão fortemente ligados aos glóbulos vermelhos, pelo que é possível uma interação. Se forem administrados com Aranesp, devem monitorizar-se os seus níveis sanguíneos e ajustar-se a dose à medida que a hemoglobina aumenta.
• Ferro: as reservas de ferro são verificadas antes e durante o tratamento e inicia-se suplementação se indicado; a maioria dos doentes com doença renal crónica precisa de ferro enquanto toma um AEE.
• Interferão e ribavirina: foi notificada com epoetinas uma descida paradoxal da hemoglobina com anemia grave em doentes com hepatite C tratados com interferão e ribavirina.

O tratamento deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima referidas. O Aranesp pode ser injetado por via subcutânea pelo doente ou por um cuidador após formação por um médico, enfermeiro ou farmacêutico. É fornecido pronto a usar. A seringa pré-cheia e o frasco para injetáveis podem ser usados por via subcutânea ou intravenosa; a caneta pré-cheia destina-se apenas a uso subcutâneo. Os locais de injeção são alternados e a injeção a partir de uma seringa ou frasco para injetáveis é lenta para evitar desconforto. As instruções de utilização, manuseamento e eliminação encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Anemia renal: adultos

O objetivo é uma hemoglobina não superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), dentro de um intervalo alvo de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l). Utiliza-se a dose mais baixa que controle os sintomas da anemia. Evitam-se um nível mantido acima de 12 g/dl e um aumento de mais de 2 g/dl (1,25 mmol/l) ao longo de quatro semanas. Nos doentes que não estão em hemodiálise, prefere-se a via subcutânea, para evitar a punção das veias periféricas.

• Fase de correção: 0,45 microgramas/kg uma vez por semana, numa única injeção subcutânea ou intravenosa. Nos doentes que não estão em diálise, as doses iniciais subcutâneas alternativas são 0,75 microgramas/kg uma vez a cada duas semanas ou 1,5 microgramas/kg uma vez por mês.
• Aumento da dose: se a hemoglobina aumentar menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) em quatro semanas, aumenta-se a dose em cerca de 25%, não mais frequentemente do que a cada quatro semanas.
• Redução da dose: se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl em quatro semanas, reduz-se a dose em cerca de 25%. Se exceder 12 g/dl, considera-se uma redução; se continuar a subir, reduz-se em cerca de 25%; se ainda subir após uma redução, suspende-se a dose até a hemoglobina começar a descer e depois reinicia-se cerca de 25% abaixo da dose anterior.
• Monitorização: hemoglobina a cada uma ou duas semanas até estabilizar e, depois, a intervalos mais longos; após qualquer alteração da dose ou do esquema, novamente a cada uma ou duas semanas.
• Manutenção nos doentes em diálise: uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas. Ao passar da administração semanal para a quinzenal, começa-se com o dobro da dose semanal anterior.
• Manutenção nos doentes que não estão em diálise: uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês. Quando o alvo é atingido com a administração quinzenal, pode usar-se uma dose subcutânea mensal igual ao dobro da dose quinzenal anterior. Ajusta-se em cerca de 25%, não mais frequentemente do que a cada duas semanas.
• Mudança de via: mantém-se a mesma dose e verifica-se a hemoglobina a cada uma ou duas semanas.
• Mudança a partir da epoetina: os adultos que recebem r-HuEPO uma a três vezes por semana podem passar para o Aranesp uma vez por semana ou a cada duas semanas. A dose semanal inicial em microgramas é a dose semanal total de r-HuEPO em UI dividida por 200; a dose a cada duas semanas é a dose total de r-HuEPO ao longo de duas semanas dividida por 200. Titula-se individualmente, monitoriza-se a hemoglobina a cada uma ou duas semanas e mantém-se a mesma via.

Anemia renal: crianças

A utilização em crianças com menos de 1 ano não foi estudada em ensaios clínicos aleatorizados.

• Fase de correção (1 ano e mais): 0,45 microgramas/kg uma vez por semana, numa única injeção subcutânea ou intravenosa; nos doentes que não estão em diálise, 0,75 microgramas/kg por via subcutânea uma vez a cada duas semanas é uma alternativa. Os aumentos e as reduções de dose seguem as regras dos adultos acima referidas. A correção com administração mensal não foi estudada.
• Manutenção: uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas. As crianças com menos de 6 anos podem necessitar de doses de manutenção mais elevadas. Na passagem dos doentes em diálise da administração semanal para a quinzenal, começa-se com o dobro da dose semanal anterior. Nos doentes com 11 anos ou mais que não estão em diálise, quando o alvo é atingido com a administração quinzenal, pode usar-se uma dose subcutânea mensal igual ao dobro da dose quinzenal anterior.
• Mudança a partir da epoetina: a dose semanal inicial em microgramas é a dose semanal total de r-HuEPO em UI dividida por 240; a dose a cada duas semanas é o total de duas semanas dividido por 240.
• Os doentes que iniciam diálise durante o tratamento necessitam de monitorização rigorosa da hemoglobina.

Anemia induzida por quimioterapia em adultos

O Aranesp é administrado apenas por via subcutânea, a doentes com anemia (por exemplo, uma hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) ou inferior), para elevar a hemoglobina até um máximo de 12 g/dl (7,5 mmol/l) dentro de um intervalo alvo de 10 a 12 g/dl.

• Dose inicial: 500 microgramas (6,75 microgramas/kg) uma vez a cada três semanas, ou 2,25 microgramas/kg uma vez por semana.
• Resposta: se a resposta (fadiga, hemoglobina) for inadequada após nove semanas, a continuação da terapêutica pode não ser eficaz. O tratamento é interrompido cerca de quatro semanas após o fim da quimioterapia.
• Quando o objetivo é atingido: reduz-se a dose em 25 a 50% para manter a dose aprovada mais baixa que controla os sintomas; deve considerar-se a titulação entre 500, 300 e 150 microgramas.
• Hemoglobina elevada: se exceder 12 g/dl, reduz-se a dose em cerca de 25 a 50%. Interrompe-se temporariamente se exceder 13 g/dl (8,1 mmol/l) e reinicia-se cerca de 25% abaixo da dose anterior quando voltar a 12 g/dl ou menos. Se aumentar mais de 2 g/dl em quatro semanas, reduz-se a dose em 25 a 50%.

Populações especiais

• Doença hepática: sem dados, porque a doença hepática ativa foi um critério de exclusão em todos os estudos; utilizar com precaução.
• Crianças: autorizado apenas para a anemia renal (ver acima); a indicação oncológica destina-se a adultos.
• Dose esquecida: o RCM não indica nenhuma regra; o doente ou cuidador deve perguntar à equipa de tratamento.

Pressão arterial

A pressão arterial é monitorizada em todos os doentes, especialmente no início do tratamento. Foi observada hipertensão grave, incluindo crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva e convulsões, em doentes com IRC. Se a pressão arterial for difícil de controlar, a hemoglobina pode ser reduzida diminuindo ou suspendendo a dose. A hipertensão mal controlada é uma contraindicação.

Ferro e falta de resposta

O estado do ferro é verificado antes e durante o tratamento, podendo ser necessário ferro; na IRC é recomendado quando a ferritina sérica é inferior a 100 microgramas/l ou a saturação da transferrina é inferior a 20%. A falta de resposta obriga a procurar as causas: deficiência de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 (a corrigir), infeção, inflamação, traumatismo, perda de sangue oculta, hemólise, toxicidade grave pelo alumínio, uma doença hematológica subjacente ou fibrose da medula óssea. Uma contagem de reticulócitos ajuda. Com reticulocitopenia, considera-se um exame da medula óssea e, se for compatível com aplasia pura dos glóbulos vermelhos, pesquisam-se anticorpos contra a eritropoietina.

Aplasia pura dos glóbulos vermelhos

Foram notificados anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina que causam aplasia pura dos glóbulos vermelhos com os AEE, incluindo o Aranesp, sobretudo em doentes com IRC tratados por via subcutânea. Os anticorpos têm reatividade cruzada com todas as proteínas eritropoiéticas, pelo que os doentes com anticorpos suspeitos ou confirmados não devem mudar para o Aranesp. Uma descida paradoxal da hemoglobina com anemia grave e contagens baixas de reticulócitos deve levar à suspensão da epoetina e à pesquisa de anticorpos.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, que podem ser fatais ou potencialmente fatais, com epoetinas, com casos mais graves para as de ação prolongada. Os doentes são informados dos sinais no momento da prescrição e monitorizados de perto. Se surgirem tais sinais, o Aranesp é retirado imediatamente. Após síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica devidas ao Aranesp, nunca deve ser reiniciado.

Alvos de hemoglobina e risco cardiovascular

Na IRC, a hemoglobina não deve ser mantida acima do limite superior do alvo. Visar uma hemoglobina acima de 12 g/dl (7,5 mmol/l) aumentou o risco de morte, de acontecimentos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo acidente vascular cerebral, e de trombose do acesso vascular. Doses cumulativas elevadas de epoetina podem acarretar um risco semelhante, pelo que as doses são aumentadas com precaução. Os ensaios controlados não mostraram benefício significativo em aumentar a hemoglobina para além do necessário para controlar os sintomas e evitar a transfusão. O risco de acontecimentos vasculares trombóticos é ponderado face ao benefício, em particular com fatores de risco como obesidade ou antecedentes de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou acidente vascular cerebral. O potássio sérico é monitorizado regularmente nos doentes com IRC.

Doentes com cancro: crescimento tumoral e sobrevivência

Os recetores da eritropoietina podem estar presentes nas células tumorais, pelo que as epoetinas poderiam estimular o crescimento tumoral; em vários estudos controlados não melhoraram a sobrevivência global nem reduziram a progressão tumoral na anemia relacionada com o cancro. Os AEE encurtaram o tempo até à progressão tumoral no cancro avançado da cabeça e pescoço tratado com radioterapia quando o alvo era superior a 14 g/dl, encurtaram a sobrevivência no cancro da mama metastático sob quimioterapia com um alvo de 12–14 g/dl e aumentaram o risco de morte com um alvo de 12 g/dl no cancro ativo sem quimioterapia nem radioterapia. Os AEE não estão indicados nessas situações. Em algumas situações deve ser preferida uma transfusão de sangue. A decisão de utilizar um AEE assenta numa avaliação do benefício-risco feita com o doente, considerando o tipo e o estádio do tumor, o grau de anemia, a esperança de vida, o contexto de tratamento e a preferência do doente. Nos tumores sólidos ou nas neoplasias malignas linfoproliferativas, as regras de dosagem têm de ser seguidas rigorosamente se a hemoglobina exceder 12 g/dl, para limitar o risco tromboembólico, com contagens regulares de plaquetas e controlo da hemoglobina.

Outras precauções

• Rastreabilidade: o nome comercial do AEE administrado é registado no processo do doente.
• Doença hepática, anemia falciforme e epilepsia: utilizar com precaução; foram notificadas convulsões.
• Utilização indevida: a utilização por pessoas saudáveis pode aumentar excessivamente o hematócrito, com complicações cardiovasculares potencialmente fatais.
• Hepatite C: as epoetinas não estão aprovadas para a anemia associada à hepatite C.
• Látex: a tampa da agulha da seringa pré-cheia e da caneta contém borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.
• Sódio: menos de 1 mmol (23 mg) por dose, ou seja, praticamente isento de sódio.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos em animais não mostram efeitos prejudiciais diretos na gravidez, no desenvolvimento embrionário ou fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal, pelo que se aconselha precaução na prescrição.
• Amamentação: desconhece-se se a darbepoetina alfa passa para o leite humano e não se pode excluir um risco para o lactente. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou o tratamento, ponderando o benefício de cada um.
• Fertilidade: não foi encontrada qualquer alteração da fertilidade nos estudos em animais.

Efeitos sobre a condução

O Aranesp não tem nenhuma influência ou tem uma influência desprezível sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter a seringa, a caneta ou o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. É um produto da cadeia de frio: permanece refrigerado desde a expedição até ser utilizado.

Para utilização ambulatória, o Aranesp pode ser retirado do frigorífico uma vez, durante um único período até sete dias à temperatura ambiente (até 25 °C). Depois de atingir a temperatura ambiente, tem de ser utilizado no prazo de 7 dias ou eliminado.

3 anos, fechado e conservado no frigorífico. Após ser retirado do frigorífico para utilização ambulatória, utilizar no prazo de 7 dias à temperatura ambiente ou eliminar.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é iniciado por médicos com experiência nas suas indicações. Como os doentes ou cuidadores o podem injetar por via subcutânea após formação por um médico, enfermeiro ou farmacêutico, é fornecido ao doente ou à clínica ou ao hospital que o trata, mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.