Darbepoetin alfa

Darbepoetin alfa ist eine rekombinante Erythropoese-stimulierende Substanz (ESA). Humanes Erythropoetin, das hauptsächlich in der Niere als Reaktion auf Veränderungen des Sauerstoffgehalts im Gewebe gebildet wird, ist der wichtigste Regulator der Bildung roter Blutkörperchen. Bei chronischer Niereninsuffizienz ist seine Bildung gestört, und dieser Mangel ist die Hauptursache der Anämie. Bei Krebspatienten unter Chemotherapie ist die Ursache multifaktoriell: Sowohl ein Erythropoetinmangel als auch ein vermindertes Ansprechen der Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen auf das körpereigene Erythropoetin tragen dazu bei.

Wirkmechanismus

• Rezeptoraktivierung: Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das natürliche Hormon. Es bindet an den Erythropoetin-Rezeptor auf erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark, wodurch der Rezeptor dimerisiert und die JAK–STAT-Signalübertragung aktiviert wird. STAT-Proteine wandern dann in den Zellkern und schalten Gene ein, die Zellteilung und Differenzierung steuern.
• Zusätzliche Kohlenhydrate: Es besitzt fünf N-gebundene Kohlenhydratketten, gegenüber drei beim natürlichen Hormon und beim rekombinanten humanen Erythropoetin (r-HuEPO). Die zusätzlichen Zuckerreste sind molekular nicht von denen des natürlichen Hormons zu unterscheiden.
• Längere Wirkdauer: Der höhere Kohlenhydratanteil führt zu einer längeren terminalen Halbwertszeit und einer größeren Aktivität im Körper als bei r-HuEPO, sodass es seltener gegeben werden kann, während die sehr enge Spezifität für den Erythropoetin-Rezeptor erhalten bleibt.
• Wirkung: Es unterstützt eine physiologische zirkulierende Erythrozytenmasse und erhöht das Hämoglobin.

Pharmakokinetik

Die Angaben stammen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.

• Resorption: Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion beträgt 37 %.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady State entspricht etwa dem Plasmavolumen (50 ml/kg).
• Elimination: Nach intravenöser Injektion beträgt die terminale Halbwertszeit 21 Stunden (SD 7,5) und die Clearance 1,9 ml/Std./kg (SD 0,56). Nach monatlichen subkutanen Dosen von 0,6 bis 2,1 Mikrogramm/kg beträgt die terminale Halbwertszeit 73 Stunden (SD 24); die längere Halbwertszeit spiegelt die langsame subkutane Resorption wider. Auf beiden Wegen ist die Akkumulation minimal. Die renale Clearance ist minimal (bis zu 2 % der Gesamtclearance) und beeinflusst die Serumhalbwertszeit nicht; man nimmt an, dass die Leber der wichtigste Eliminationsweg ist.
• Dosis je nach Applikationsweg: Bei 809 Patienten in europäischen Studien unterschied sich die durchschnittliche wöchentliche Dosis, die zur Aufrechterhaltung des Hämoglobins erforderlich war, zwischen intravenösem und subkutanem Weg nicht.
• Besondere Patientengruppen: Bei Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren mit chronischer Niereninsuffizienz, mit oder ohne Dialyse, war die Pharmakokinetik ähnlich wie bei Erwachsenen. In einer Phase-1-Studie unterschied sich die Exposition nach einer intravenösen Dosis zwischen Kindern und Erwachsenen um etwa 25 %, weniger als die 2-fache Spanne, die innerhalb der pädiatrischen Gruppe beobachtet wurde.

• Chronische Niereninsuffizienz (CNI): Behandlung der symptomatischen Anämie im Zusammenhang mit chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten.
• Chemotherapieinduzierte Anämie: Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen unter Chemotherapie.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Nicht ausreichend kontrollierte Hypertonie.

Die identifizierten Nebenwirkungen sind Hypertonie, Schlaganfall, thromboembolische Ereignisse, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Hautausschlag/Erythem und Erythroblastopenie. Schmerzen an der Injektionsstelle wurden in Studien mit subkutaner Injektion als behandlungsbedingt berichtet; sie waren in der Regel leicht und kurz und traten meist nach der ersten Injektion auf. Die Fachinformation enthält getrennte Tabellen für Patienten mit CNI (1.357 Patienten in kontrollierten Studien) und für Krebspatienten (4.630 Patienten in placebokontrollierten Studien).

Sehr häufig (≥1/10): Überempfindlichkeit in beiden Populationen (eine breite Gruppierung, die auch unter Placebo sehr häufig war); Hypertonie bei CNI-Patienten.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): bei CNI-Patienten Schlaganfall, Hautausschlag/Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle; bei Krebspatienten Hypertonie, thromboembolische Ereignisse (einschließlich Lungenembolie), Hautausschlag/Erythem, Ödeme und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): bei CNI-Patienten thromboembolische Ereignisse, Krampfanfälle, Thrombose des Gefäßzugangs für die Dialyse, Hämatome an der Injektionsstelle und Blutungen an der Injektionsstelle; bei Krebspatienten Krampfanfälle, Hämatome an der Injektionsstelle und Blutungen an der Injektionsstelle. Krampfanfälle, Thrombose des Gefäßzugangs für die Dialyse und die Ereignisse an der Injektionsstelle wurden nach der Markteinführung festgestellt.

Nicht bekannt: Erythroblastopenie (CNI-Patienten); Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Blasenbildung und Hautabschälung (in beiden Populationen).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie, Angioödem, allergischer Bronchospasmus, Hautausschlag, Urtikaria) berichtet. Bei Kindern mit CNI wurden keine über die bei Erwachsenen beobachteten hinausgehenden Reaktionen festgestellt.

Die bisherigen klinischen Ergebnisse weisen nicht auf eine Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Arzneimitteln hin.

• Ciclosporin und Tacrolimus: Diese sind stark an rote Blutkörperchen gebunden, daher ist eine Wechselwirkung möglich. Werden sie zusammen mit Aranesp gegeben, sollten ihre Blutspiegel überwacht und die Dosis bei steigendem Hämoglobin angepasst werden.
• Eisen: Die Eisenspeicher werden vor und während der Behandlung kontrolliert, und bei Bedarf wird mit einer Supplementierung begonnen; die meisten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung benötigen unter einer ESA-Behandlung Eisen.
• Interferon und Ribavirin: Bei Hepatitis-C-Patienten, die mit Interferon und Ribavirin behandelt wurden, wurde unter Epoetinen ein paradoxer Abfall des Hämoglobins mit schwerer Anämie berichtet.

Die Behandlung sollte von Ärzten begonnen werden, die in den oben genannten Anwendungsgebieten erfahren sind. Aranesp kann vom Patienten oder von einer Pflegeperson nach Schulung durch einen Arzt, eine Pflegekraft oder einen Apotheker subkutan injiziert werden. Es wird gebrauchsfertig geliefert. Die Fertigspritze und die Durchstechflasche können subkutan oder intravenös angewendet werden; der Fertigpen ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Injektionsstellen werden gewechselt, und die Injektion aus einer Spritze oder Durchstechflasche erfolgt langsam, um Beschwerden zu vermeiden. Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Beseitigung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Renale Anämie: Erwachsene

Ziel ist ein Hämoglobinwert von höchstens 12 g/dl (7,5 mmol/l) innerhalb eines Zielbereichs von 10 bis 12 g/dl (6,2 bis 7,5 mmol/l). Es wird die niedrigste Dosis verwendet, die die Symptome der Anämie kontrolliert. Ein anhaltender Wert über 12 g/dl und ein Anstieg um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen werden vermieden. Bei Patienten ohne Hämodialyse wird der subkutane Weg bevorzugt, um eine Punktion peripherer Venen zu vermeiden.

• Korrekturphase: 0,45 Mikrogramm/kg einmal wöchentlich als einzelne subkutane oder intravenöse Injektion. Bei Patienten ohne Dialyse sind alternative subkutane Anfangsdosen 0,75 Mikrogramm/kg einmal alle zwei Wochen oder 1,5 Mikrogramm/kg einmal monatlich.
• Dosiserhöhung: Steigt das Hämoglobin innerhalb von vier Wochen um weniger als 1 g/dl (0,6 mmol/l), wird die Dosis um etwa 25 % erhöht, jedoch nicht häufiger als alle vier Wochen.
• Dosisreduktion: Steigt das Hämoglobin innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl, wird die Dosis um etwa 25 % reduziert. Überschreitet es 12 g/dl, wird eine Reduktion erwogen; steigt es weiter an, wird um etwa 25 % reduziert; steigt es nach einer Reduktion immer noch, wird die Dosis ausgesetzt, bis das Hämoglobin zu sinken beginnt, und dann etwa 25 % unter der vorherigen Dosis wieder aufgenommen.
• Überwachung: Hämoglobin alle ein bis zwei Wochen, bis es stabil ist, danach in längeren Abständen; nach jeder Änderung der Dosis oder des Schemas wieder alle ein bis zwei Wochen.
• Erhaltungstherapie bei Dialysepatienten: einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen. Bei der Umstellung von wöchentlicher auf zweiwöchentliche Gabe wird mit der doppelten bisherigen Wochendosis begonnen.
• Erhaltungstherapie bei Patienten ohne Dialyse: einmal wöchentlich, einmal alle zwei Wochen oder einmal monatlich. Sobald unter zweiwöchentlicher Gabe der Zielwert erreicht ist, kann eine subkutane Monatsdosis in Höhe der doppelten bisherigen zweiwöchentlichen Dosis verwendet werden. Die Anpassung erfolgt um etwa 25 %, nicht häufiger als alle zwei Wochen.
• Wechsel des Applikationswegs: Dieselbe Dosis beibehalten und das Hämoglobin alle ein bis zwei Wochen kontrollieren.
• Umstellung von Epoetin: Erwachsene, die ein- bis dreimal wöchentlich r-HuEPO erhalten, können auf Aranesp einmal wöchentlich oder alle zwei Wochen umgestellt werden. Die wöchentliche Anfangsdosis in Mikrogramm ist die gesamte wöchentliche r-HuEPO-Dosis in I.E. geteilt durch 200; die Dosis bei Gabe alle zwei Wochen ist die gesamte r-HuEPO-Dosis über zwei Wochen geteilt durch 200. Die Titration erfolgt individuell; das Hämoglobin wird alle ein bis zwei Wochen kontrolliert und derselbe Applikationsweg beibehalten.

Renale Anämie: Kinder

Die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr wurde in randomisierten klinischen Studien nicht untersucht.

• Korrekturphase (ab 1 Jahr): 0,45 Mikrogramm/kg einmal wöchentlich als einzelne subkutane oder intravenöse Injektion; bei Patienten ohne Dialyse sind 0,75 Mikrogramm/kg subkutan einmal alle zwei Wochen eine Alternative. Dosiserhöhungen und -reduktionen folgen den oben genannten Regeln für Erwachsene. Die Korrektur mit einmal monatlicher Gabe wurde nicht untersucht.
• Erhaltungstherapie: einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen. Kinder unter 6 Jahren benötigen möglicherweise höhere Erhaltungsdosen. Bei der Umstellung von Dialysepatienten von wöchentlicher auf zweiwöchentliche Gabe wird mit der doppelten bisherigen Wochendosis begonnen. Bei Patienten ab 11 Jahren ohne Dialyse kann, sobald unter zweiwöchentlicher Gabe der Zielwert erreicht ist, eine subkutane Monatsdosis in Höhe der doppelten bisherigen zweiwöchentlichen Dosis verwendet werden.
• Umstellung von Epoetin: Die wöchentliche Anfangsdosis in Mikrogramm ist die gesamte wöchentliche r-HuEPO-Dosis in I.E. geteilt durch 240; die Dosis bei Gabe alle zwei Wochen ist die Gesamtdosis über zwei Wochen geteilt durch 240.
• Patienten, die während der Behandlung mit der Dialyse beginnen, müssen hinsichtlich des Hämoglobins engmaschig überwacht werden.

Chemotherapieinduzierte Anämie bei Erwachsenen

Aranesp wird nur subkutan gegeben, bei Patienten mit Anämie (zum Beispiel einem Hämoglobinwert von 10 g/dl (6,2 mmol/l) oder darunter), um das Hämoglobin auf höchstens 12 g/dl (7,5 mmol/l) innerhalb eines Zielbereichs von 10 bis 12 g/dl anzuheben.

• Anfangsdosis: 500 Mikrogramm (6,75 Mikrogramm/kg) einmal alle drei Wochen oder 2,25 Mikrogramm/kg einmal wöchentlich.
• Ansprechen: Ist das Ansprechen (Müdigkeit, Hämoglobin) nach neun Wochen unzureichend, ist eine weitere Therapie möglicherweise nicht wirksam. Die Behandlung wird etwa vier Wochen nach Ende der Chemotherapie beendet.
• Sobald das Ziel erreicht ist: Die Dosis wird um 25 bis 50 % reduziert, um die niedrigste zugelassene Dosis beizubehalten, die die Symptome kontrolliert; eine Titration zwischen 500, 300 und 150 Mikrogramm sollte in Betracht gezogen werden.
• Hohes Hämoglobin: Überschreitet es 12 g/dl, wird die Dosis um etwa 25 bis 50 % reduziert. Überschreitet es 13 g/dl (8,1 mmol/l), wird vorübergehend abgesetzt und nach Rückgang auf 12 g/dl oder darunter etwa 25 % unter der vorherigen Dosis wieder begonnen. Steigt es innerhalb von vier Wochen um mehr als 2 g/dl, wird die Dosis um 25 bis 50 % reduziert.

Besondere Patientengruppen

• Lebererkrankung: Keine Daten, da eine aktive Lebererkrankung in allen Studien ein Ausschlusskriterium war; mit Vorsicht anwenden.
• Kinder: Nur für renale Anämie zugelassen (siehe oben); die Krebsindikation gilt für Erwachsene.
• Vergessene Dosis: Die Fachinformation enthält keine Regel; der Patient oder die Pflegeperson sollte das behandelnde Team fragen.

Blutdruck

Der Blutdruck wird bei allen Patienten überwacht, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Bei CNI-Patienten wurde schwere Hypertonie einschließlich hypertensiver Krise, hypertensiver Enzephalopathie und Krampfanfällen beobachtet. Lässt sich der Blutdruck schwer kontrollieren, kann das Hämoglobin durch Dosisreduktion oder Aussetzen der Dosis gesenkt werden. Nicht ausreichend kontrollierte Hypertonie ist eine Gegenanzeige.

Eisen und fehlendes Ansprechen

Der Eisenstatus wird vor und während der Behandlung kontrolliert, und es kann Eisen erforderlich sein; bei CNI wird es empfohlen, wenn das Serumferritin unter 100 Mikrogramm/l liegt oder die Transferrinsättigung unter 20 % beträgt. Bei fehlendem Ansprechen ist nach Ursachen zu suchen: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin-B12-Mangel (zu korrigieren), Infektion, Entzündung, Trauma, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, eine zugrunde liegende Bluterkrankung oder Knochenmarkfibrose. Eine Retikulozytenzählung ist hilfreich. Bei Retikulozytopenie wird eine Knochenmarkuntersuchung erwogen, und wenn der Befund zu einer Erythroblastopenie passt, werden Antikörper gegen Erythropoetin untersucht.

Erythroblastopenie

Neutralisierende Anti-Erythropoetin-Antikörper, die eine Erythroblastopenie verursachen, wurden unter ESA einschließlich Aranesp berichtet, überwiegend bei CNI-Patienten, die subkutan behandelt wurden. Die Antikörper kreuzreagieren mit allen erythropoetischen Proteinen, daher sollten Patienten mit vermuteten oder bestätigten Antikörpern nicht auf Aranesp umgestellt werden. Ein paradoxer Abfall des Hämoglobins mit schwerer Anämie und niedrigen Retikulozytenzahlen sollte dazu führen, dass das Epoetin abgesetzt und auf Antikörper getestet wird.

Schwere Hautreaktionen

Schwere kutane Nebenwirkungen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden unter Epoetinen berichtet, wobei die Fälle bei lang wirksamen Epoetinen schwerer waren. Die Patienten werden bei der Verschreibung über die Anzeichen informiert und engmaschig überwacht. Treten solche Anzeichen auf, wird Aranesp sofort abgesetzt. Nach einem durch Aranesp bedingten Stevens-Johnson-Syndrom oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse darf es nie wieder angewendet werden.

Hämoglobin-Zielwerte und kardiovaskuläres Risiko

Bei CNI darf das Hämoglobin nicht über der oberen Zielgrenze gehalten werden. Ein angestrebter Hämoglobinwert über 12 g/dl (7,5 mmol/l) erhöhte das Risiko für Tod, für schwerwiegende kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse einschließlich Schlaganfall und für Thrombosen des Gefäßzugangs. Hohe kumulative Epoetin-Dosen können ein ähnliches Risiko bergen, daher werden die Dosen mit Vorsicht gesteigert. Kontrollierte Studien haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, wenn das Hämoglobin über das zur Symptomkontrolle und zur Vermeidung von Transfusionen erforderliche Maß hinaus angehoben wird. Das Risiko thrombotischer Gefäßereignisse wird gegen den Nutzen abgewogen, insbesondere bei Risikofaktoren wie Adipositas oder einer Vorgeschichte mit tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder Schlaganfall. Das Serumkalium wird bei CNI-Patienten regelmäßig kontrolliert.

Krebspatienten: Tumorwachstum und Überleben

Erythropoetin-Rezeptoren können auf Tumorzellen vorhanden sein, daher könnten Epoetine das Tumorwachstum stimulieren; in mehreren kontrollierten Studien verbesserten sie bei krebsbedingter Anämie weder das Gesamtüberleben noch verringerten sie die Tumorprogression. ESA verkürzten die Zeit bis zur Tumorprogression bei fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom unter Strahlentherapie, wenn der Zielwert über 14 g/dl lag, verkürzten das Überleben bei metastasiertem Mammakarzinom unter Chemotherapie bei einem Zielwert von 12–14 g/dl und erhöhten das Sterberisiko bei einem Zielwert von 12 g/dl bei aktiver Krebserkrankung ohne Chemotherapie oder Strahlentherapie. ESA sind in diesen Situationen nicht angezeigt. In manchen Situationen sollte einer Bluttransfusion der Vorzug gegeben werden. Die Entscheidung für eine ESA beruht auf einer gemeinsam mit dem Patienten vorgenommenen Nutzen-Risiko-Bewertung unter Berücksichtigung von Tumorart und -stadium, Grad der Anämie, Lebenserwartung, Behandlungssituation und Präferenz des Patienten. Bei soliden Tumoren oder lymphoproliferativen Malignomen müssen die Dosierungsregeln genau befolgt werden, wenn das Hämoglobin 12 g/dl übersteigt, um das thromboembolische Risiko zu begrenzen, mit regelmäßigen Thrombozytenzählungen und Hämoglobinkontrollen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Rückverfolgbarkeit: Der Handelsname der verabreichten ESA wird in der Patientenakte dokumentiert.
• Lebererkrankung, Sichelzellanämie und Epilepsie: Mit Vorsicht anwenden; Krampfanfälle wurden berichtet.
• Missbrauch: Die Anwendung durch Gesunde kann den Hämatokrit übermäßig erhöhen, mit lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen.
• Hepatitis C: Epoetine sind nicht für die mit Hepatitis C verbundene Anämie zugelassen.
• Latex: Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze und des Fertigpens enthält trockenen Naturkautschuk (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• Natrium: Weniger als 1 mmol (23 mg) pro Dosis, das heißt, im Wesentlichen natriumfrei.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine adäquaten, gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, daher ist bei der Verschreibung Vorsicht geboten.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Darbepoetin alfa in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung abzubrechen ist, wobei der Nutzen von beidem abgewogen wird.
• Fertilität: In Tierstudien wurde keine Veränderung der Fertilität festgestellt.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Aranesp hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Spritze, den Pen oder die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahren. Es ist ein Produkt der Kühlkette: Es bleibt vom Versand bis zur Anwendung gekühlt.

Für die ambulante Anwendung kann Aranesp einmalig für einen einzelnen Zeitraum von bis zu sieben Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aus dem Kühlschrank genommen werden. Sobald es Raumtemperatur erreicht hat, muss es innerhalb von 7 Tagen verwendet oder verworfen werden.

3 Jahre, ungeöffnet und im Kühlschrank gelagert. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank für die ambulante Anwendung innerhalb von 7 Tagen bei Raumtemperatur verwenden oder verwerfen.

Nur auf Verschreibung (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von Ärzten begonnen, die in den Anwendungsgebieten erfahren sind. Da Patienten oder Pflegepersonen es nach Schulung durch einen Arzt, eine Pflegekraft oder einen Apotheker subkutan injizieren können, wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik bzw. das behandelnde Krankenhaus geliefert, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.