Darbépoétine alfa

La darbépoétine alfa est un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE) recombinant. L’érythropoïétine humaine, produite principalement par le rein en réponse aux variations de l’oxygène tissulaire, est le principal régulateur de la production des globules rouges. Dans l’insuffisance rénale chronique, sa production est altérée, et cette carence est la principale cause de l’anémie. Chez les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie, la cause est multifactorielle : le déficit en érythropoïétine et une réponse diminuée des progéniteurs des globules rouges à l’érythropoïétine propre à l’organisme y contribuent tous deux.

Mécanisme d’action

• Activation du récepteur : la darbépoétine alfa stimule l’érythropoïèse par le même mécanisme que l’hormone naturelle. Elle se lie au récepteur de l’érythropoïétine des cellules progénitrices érythroïdes de la moelle osseuse, ce qui dimérise le récepteur et active la signalisation JAK–STAT. Les protéines STAT migrent alors vers le noyau et activent les gènes qui contrôlent la division et la différenciation cellulaires.
• Glucides supplémentaires : elle possède cinq chaînes glucidiques N-liées, contre trois pour l’hormone naturelle et pour l’érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO). Les résidus de sucres ajoutés ne se distinguent pas, sur le plan moléculaire, de ceux de l’hormone naturelle.
• Action prolongée : la teneur plus élevée en glucides lui donne une demi-vie terminale plus longue et une activité plus grande dans l’organisme que la r-HuEPO, de sorte qu’elle peut être administrée moins souvent, tout en conservant la très grande spécificité pour le récepteur de l’érythropoïétine.
• Effet : elle soutient une masse érythrocytaire circulante physiologique et augmente l’hémoglobine.

Pharmacocinétique

Les chiffres proviennent de patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

• Absorption : la biodisponibilité après injection sous-cutanée est de 37 %.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre est à peu près égal au volume plasmatique (50 ml/kg).
• Élimination : après injection intraveineuse, la demi-vie terminale est de 21 heures (ET 7,5) et la clairance de 1,9 ml/h/kg (ET 0,56). Après des doses sous-cutanées mensuelles de 0,6 à 2,1 microgrammes/kg, la demi-vie terminale est de 73 heures (ET 24) ; la demi-vie plus longue reflète la lente absorption sous-cutanée. L’accumulation est minime quelle que soit la voie. La clairance rénale est minime (jusqu’à 2 % de la clairance totale) et n’affecte pas la demi-vie sérique ; le foie est considéré comme la principale voie d’élimination.
• Dose selon la voie : chez 809 patients dans des études européennes, la dose hebdomadaire moyenne nécessaire pour maintenir l’hémoglobine ne différait pas entre les voies intraveineuse et sous-cutanée.
• Populations particulières : chez les enfants de 2 à 16 ans atteints d’insuffisance rénale chronique, dialysés ou non, la pharmacocinétique était semblable à celle des adultes. Dans une étude de phase 1, l’exposition après une dose intraveineuse différait d’environ 25 % entre les enfants et les adultes, soit moins que l’écart d’un facteur 2 observé au sein du groupe pédiatrique.

• Insuffisance rénale chronique (IRC) : traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes et pédiatriques.
• Anémie induite par la chimiothérapie : traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes atteints de cancer avec des tumeurs malignes non myéloïdes recevant une chimiothérapie.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Hypertension artérielle mal contrôlée.

Les effets indésirables identifiés sont l’hypertension, l’accident vasculaire cérébral, les événements thromboemboliques, les convulsions, les réactions allergiques, l’éruption cutanée/érythème et l’érythroblastopénie. La douleur au site d’injection a été rapportée comme liée au traitement dans les études avec injection sous-cutanée ; elle était généralement légère et brève et survenait surtout après la première injection. Le RCP donne des tableaux distincts pour les patients atteints d’IRC (1 357 patients dans des études contrôlées) et pour les patients atteints de cancer (4 630 patients dans des études contrôlées contre placebo).

Très fréquents (≥1/10) : hypersensibilité dans les deux populations (un regroupement large qui était aussi très fréquent sous placebo) ; hypertension chez les patients atteints d’IRC.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : chez les patients atteints d’IRC, accident vasculaire cérébral, éruption cutanée/érythème et douleur au site d’injection ; chez les patients atteints de cancer, hypertension, événements thromboemboliques (y compris embolie pulmonaire), éruption cutanée/érythème, œdème et douleur au site d’injection.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : chez les patients atteints d’IRC, événements thromboemboliques, convulsions, thrombose de l’accès vasculaire de dialyse, ecchymose au site d’injection et hémorragie au site d’injection ; chez les patients atteints de cancer, convulsions, ecchymose au site d’injection et hémorragie au site d’injection. Les convulsions, la thrombose de l’accès vasculaire de dialyse et les événements au site d’injection ont été identifiés après la commercialisation.

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie (patients atteints d’IRC) ; syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, formation de bulles et exfoliation cutanée (dans les deux populations).

Des réactions d’hypersensibilité graves (anaphylaxie, angio-œdème, bronchospasme allergique, éruption cutanée, urticaire) ont été rapportées après la commercialisation. Chez les enfants atteints d’IRC, aucune réaction autre que celles observées chez l’adulte n’a été identifiée.

Les résultats cliniques obtenus jusqu’à présent n’indiquent aucune interaction de la darbépoétine alfa avec d’autres médicaments.

• Ciclosporine et tacrolimus : ils sont fortement liés aux globules rouges, une interaction est donc possible. S’ils sont administrés avec Aranesp, leurs concentrations sanguines doivent être surveillées et la dose ajustée à mesure que l’hémoglobine augmente.
• Fer : les réserves en fer sont vérifiées avant et pendant le traitement et une supplémentation est instaurée si elle est indiquée ; la plupart des patients atteints de maladie rénale chronique ont besoin de fer pendant un traitement par ASE.
• Interféron et ribavirine : une baisse paradoxale de l’hémoglobine avec anémie sévère a été rapportée avec les époétines chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine.

Le traitement doit être instauré par des médecins expérimentés dans les indications ci-dessus. Aranesp peut être injecté par voie sous-cutanée par le patient ou un aidant après une formation dispensée par un médecin, un infirmier ou un pharmacien. Il est fourni prêt à l’emploi. La seringue préremplie et le flacon peuvent être utilisés par voie sous-cutanée ou intraveineuse ; le stylo prérempli est réservé à la voie sous-cutanée. Les sites d’injection sont alternés, et l’injection à partir d’une seringue ou d’un flacon est lente afin d’éviter une gêne. Les instructions d’utilisation, de manipulation et d’élimination figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Anémie rénale : adultes

L’objectif est une hémoglobine ne dépassant pas 12 g/dl (7,5 mmol/l), dans une plage cible de 10 à 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l). La dose la plus faible permettant de contrôler les symptômes de l’anémie est utilisée. Un taux soutenu supérieur à 12 g/dl et une hausse de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en quatre semaines sont à éviter. Chez les patients qui ne sont pas hémodialysés, la voie sous-cutanée est préférée, afin d’éviter la ponction des veines périphériques.

• Phase de correction : 0,45 microgramme/kg une fois par semaine en injection sous-cutanée ou intraveineuse unique. Chez les patients non dialysés, les doses initiales sous-cutanées alternatives sont de 0,75 microgramme/kg une fois toutes les deux semaines ou de 1,5 microgramme/kg une fois par mois.
• Augmentation de la dose : si l’hémoglobine augmente de moins de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en quatre semaines, la dose est augmentée d’environ 25 %, pas plus souvent que toutes les quatre semaines.
• Réduction de la dose : si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl en quatre semaines, la dose est réduite d’environ 25 %. Si elle dépasse 12 g/dl, une réduction est envisagée ; si elle continue d’augmenter, la dose est réduite d’environ 25 % ; si elle augmente encore après une réduction, la dose est suspendue jusqu’à ce que l’hémoglobine commence à diminuer, puis reprise à environ 25 % en dessous de la dose précédente.
• Surveillance : hémoglobine toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à stabilisation, puis à intervalles plus longs ; après toute modification de la dose ou du schéma, de nouveau toutes les semaines ou toutes les deux semaines.
• Entretien chez les patients dialysés : une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. Lors du passage de l’administration hebdomadaire à une administration toutes les deux semaines, on commence au double de la dose hebdomadaire précédente.
• Entretien chez les patients non dialysés : une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines ou une fois par mois. Une fois la cible atteinte avec une administration toutes les deux semaines, une dose mensuelle sous-cutanée égale au double de la dose précédente administrée toutes les deux semaines peut être utilisée. L’ajustement est d’environ 25 %, pas plus souvent que toutes les deux semaines.
• Changement de voie : conserver la même dose et vérifier l’hémoglobine toutes les semaines ou toutes les deux semaines.
• Passage de l’époétine : les adultes recevant de la r-HuEPO une à trois fois par semaine peuvent passer à Aranesp une fois par semaine ou toutes les deux semaines. La dose hebdomadaire initiale en microgrammes est la dose hebdomadaire totale de r-HuEPO en UI divisée par 200 ; la dose toutes les deux semaines est la dose totale de r-HuEPO sur deux semaines divisée par 200. La titration est individuelle, l’hémoglobine est surveillée toutes les semaines ou toutes les deux semaines et la même voie est conservée.

Anémie rénale : enfants

L’utilisation avant l’âge de 1 an n’a pas été étudiée dans des essais cliniques randomisés.

• Phase de correction (à partir de 1 an) : 0,45 microgramme/kg une fois par semaine en injection sous-cutanée ou intraveineuse unique ; chez les patients non dialysés, 0,75 microgramme/kg par voie sous-cutanée une fois toutes les deux semaines est une alternative. Les augmentations et réductions de dose suivent les règles de l’adulte exposées ci-dessus. La correction avec une administration mensuelle n’a pas été étudiée.
• Entretien : une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines. Les enfants de moins de 6 ans peuvent avoir besoin de doses d’entretien plus élevées. Lors du passage des patients dialysés de l’administration hebdomadaire à une administration toutes les deux semaines, on commence au double de la dose hebdomadaire précédente. Chez les patients de 11 ans et plus non dialysés, une fois la cible atteinte avec une administration toutes les deux semaines, une dose mensuelle sous-cutanée égale au double de la dose précédente administrée toutes les deux semaines peut être utilisée.
• Passage de l’époétine : la dose hebdomadaire initiale en microgrammes est la dose hebdomadaire totale de r-HuEPO en UI divisée par 240 ; la dose toutes les deux semaines est le total sur deux semaines divisé par 240.
• Les patients qui débutent la dialyse en cours de traitement nécessitent une surveillance étroite de l’hémoglobine.

Anémie induite par la chimiothérapie chez l’adulte

Aranesp est administré uniquement par voie sous-cutanée, aux patients présentant une anémie (par exemple une hémoglobine de 10 g/dl (6,2 mmol/l) ou moins), afin d’élever l’hémoglobine à 12 g/dl (7,5 mmol/l) au plus, dans une plage cible de 10 à 12 g/dl.

• Dose initiale : 500 microgrammes (6,75 microgrammes/kg) une fois toutes les trois semaines, ou 2,25 microgrammes/kg une fois par semaine.
• Réponse : si la réponse (fatigue, hémoglobine) est insuffisante après neuf semaines, la poursuite du traitement peut ne pas être efficace. Le traitement est arrêté environ quatre semaines après la fin de la chimiothérapie.
• Une fois l’objectif atteint : réduire la dose de 25 à 50 % pour conserver la dose autorisée la plus faible qui contrôle les symptômes ; une titration entre 500, 300 et 150 microgrammes doit être envisagée.
• Hémoglobine élevée : si elle dépasse 12 g/dl, réduire la dose d’environ 25 à 50 %. Interrompre temporairement si elle dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), et reprendre à environ 25 % en dessous de la dose précédente dès qu’elle est revenue à 12 g/dl ou moins. Si elle augmente de plus de 2 g/dl en quatre semaines, réduire la dose de 25 à 50 %.

Populations particulières

• Maladie hépatique : pas de données, car une maladie hépatique active était un critère d’exclusion dans toutes les études ; utiliser avec prudence.
• Enfants : autorisé uniquement dans l’anémie rénale (voir ci-dessus) ; l’indication en cancérologie concerne l’adulte.
• Dose oubliée : le RCP ne donne aucune règle ; le patient ou l’aidant doit demander à l’équipe soignante.

Pression artérielle

La pression artérielle est surveillée chez tous les patients, surtout au début du traitement. Une hypertension sévère, y compris crise hypertensive, encéphalopathie hypertensive et crises convulsives, a été observée chez des patients atteints d’IRC. Si la pression artérielle est difficile à contrôler, l’hémoglobine peut être abaissée en réduisant ou en suspendant la dose. Une hypertension mal contrôlée est une contre-indication.

Fer et absence de réponse

Le statut en fer est vérifié avant et pendant le traitement, et du fer peut être nécessaire ; dans l’IRC, il est recommandé lorsque la ferritine sérique est inférieure à 100 microgrammes/l ou que la saturation de la transferrine est inférieure à 20 %. L’absence de réponse impose de rechercher des causes : carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12 (à corriger), infection, inflammation, traumatisme, perte de sang occulte, hémolyse, toxicité sévère de l’aluminium, maladie du sang sous-jacente ou fibrose médullaire. Une numération des réticulocytes est utile. En cas de réticulocytopénie, un examen de la moelle osseuse est envisagé, et s’il est compatible avec une érythroblastopénie, la recherche d’anticorps anti-érythropoïétine est effectuée.

Érythroblastopénie

Des anticorps neutralisants anti-érythropoïétine à l’origine d’une érythroblastopénie ont été rapportés avec les ASE, dont Aranesp, surtout chez des patients atteints d’IRC traités par voie sous-cutanée. Ces anticorps présentent une réaction croisée avec toutes les protéines érythropoïétiques ; les patients chez qui la présence d’anticorps est suspectée ou confirmée ne doivent donc pas passer à Aranesp. Une baisse paradoxale de l’hémoglobine avec anémie sévère et faible nombre de réticulocytes doit conduire à l’arrêt de l’époétine et à la recherche d’anticorps.

Réactions cutanées sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec les époétines, avec des cas plus sévères pour les époétines à action prolongée. Les patients sont informés des signes au moment de la prescription et étroitement surveillés. Si de tels signes apparaissent, Aranesp est arrêté immédiatement. Après un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique dus à Aranesp, il ne doit jamais être réinstauré.

Cibles d’hémoglobine et risque cardiovasculaire

Dans l’IRC, l’hémoglobine ne doit pas être maintenue au-dessus de la limite supérieure de la cible. Viser une hémoglobine supérieure à 12 g/dl (7,5 mmol/l) a augmenté le risque de décès, d’événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, dont l’accident vasculaire cérébral, et de thrombose de l’accès vasculaire. De fortes doses cumulées d’époétine peuvent comporter un risque similaire ; les doses sont donc augmentées avec prudence. Les essais contrôlés n’ont montré aucun bénéfice significatif à élever l’hémoglobine au-delà de ce qui est nécessaire pour contrôler les symptômes et éviter la transfusion. Le risque d’événements vasculaires thrombotiques est pesé par rapport au bénéfice, en particulier en présence de facteurs de risque tels que l’obésité ou des antécédents de thrombose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire ou d’accident vasculaire cérébral. La kaliémie est surveillée régulièrement chez les patients atteints d’IRC.

Patients atteints de cancer : croissance tumorale et survie

Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être présents sur les cellules tumorales ; les époétines pourraient donc stimuler la croissance tumorale ; dans plusieurs études contrôlées, elles n’ont pas amélioré la survie globale ni réduit la progression tumorale dans l’anémie liée au cancer. Les ASE ont raccourci le délai de progression tumorale dans le cancer avancé de la tête et du cou traité par radiothérapie lorsque la cible dépassait 14 g/dl, raccourci la survie dans le cancer du sein métastatique sous chimiothérapie avec une cible de 12–14 g/dl, et augmenté le risque de décès avec une cible de 12 g/dl dans un cancer actif sans chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués dans ces situations. Dans certaines situations, une transfusion sanguine doit être préférée. La décision d’utiliser un ASE repose sur une évaluation du rapport bénéfice-risque faite avec le patient, en tenant compte du type et du stade de la tumeur, du degré d’anémie, de l’espérance de vie, du contexte de traitement et de la préférence du patient. Dans les tumeurs solides ou les hémopathies lymphoprolifératives malignes, les règles de dose doivent être suivies de près si l’hémoglobine dépasse 12 g/dl, afin de limiter le risque thromboembolique, avec des numérations plaquettaires et des contrôles de l’hémoglobine réguliers.

Autres précautions

• Traçabilité : le nom commercial de l’ASE administré est consigné dans le dossier du patient.
• Maladie hépatique, drépanocytose et épilepsie : utiliser avec prudence ; des convulsions ont été rapportées.
• Mésusage : l’utilisation par des personnes en bonne santé peut augmenter excessivement l’hématocrite, avec des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital.
• Hépatite C : les époétines ne sont pas autorisées dans l’anémie associée à l’hépatite C.
• Latex : le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie et du stylo contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• Sodium : moins de 1 mmol (23 mg) par dose, c’est-à-dire essentiellement sans sodium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ne montrent aucun effet délétère direct sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal ; la prudence est donc conseillée lors de la prescription.
• Allaitement : on ignore si la darbépoétine alfa passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Une décision est prise d’interrompre l’allaitement ou le traitement, en pesant le bénéfice de chacun.
• Fertilité : aucune modification de la fertilité n’a été observée dans les études chez l’animal.

Effets sur la conduite

Aranesp n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

À conserver au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue, le stylo ou le flacon dans son carton extérieur à l’abri de la lumière. C’est un produit de la chaîne du froid : il reste réfrigéré de l’expédition jusqu’à son utilisation.

Pour une utilisation ambulatoire, Aranesp peut être sorti une fois du réfrigérateur, pour une seule période pouvant aller jusqu’à sept jours à température ambiante (jusqu’à 25 °C). Une fois qu’il a atteint la température ambiante, il doit être utilisé dans les 7 jours ou jeté.

3 ans, non ouvert et conservé au réfrigérateur. Après sortie du réfrigérateur pour une utilisation ambulatoire, utiliser dans les 7 jours à température ambiante ou jeter.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) ; le traitement est instauré par des médecins expérimentés dans ses indications. Comme les patients ou les aidants peuvent l’injecter par voie sous-cutanée après une formation dispensée par un médecin, un infirmier ou un pharmacien, il est fourni au patient ou à la clinique ou à l’hôpital traitant sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.