Дарбэпоэтин альфа

Дарбэпоэтин альфа — рекомбинантный эритропоэзстимулирующий агент (ЭСА). Человеческий эритропоэтин, который образуется главным образом в почках в ответ на изменения содержания кислорода в тканях, является основным регулятором образования эритроцитов. При хронической почечной недостаточности его выработка нарушена, и этот дефицит — основная причина анемии. У пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, причина многофакторная: свой вклад вносят как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ клеток-предшественников эритроцитов на собственный эритропоэтин организма.

Механизм действия

• Активация рецептора: дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз тем же механизмом, что и природный гормон. Он связывается с рецептором эритропоэтина на эритроидных клетках-предшественниках в костном мозге, что вызывает димеризацию рецептора и активирует сигнальный путь JAK–STAT. Затем белки STAT перемещаются в ядро и включают гены, контролирующие деление и дифференцировку клеток.
• Дополнительные углеводы: у него пять N-связанных углеводных цепей против трёх у природного гормона и у рекомбинантного человеческого эритропоэтина (r-HuEPO). Добавленные остатки сахаров молекулярно неотличимы от остатков природного гормона.
• Более длительное действие: большее содержание углеводов обеспечивает более длительный терминальный период полувыведения и большую активность в организме, чем у r-HuEPO, поэтому его можно вводить реже, при этом сохраняется очень узкая специфичность к рецептору эритропоэтина.
• Эффект: он поддерживает физиологическую циркулирующую массу эритроцитов и повышает уровень гемоглобина.

Фармакокинетика

Данные получены у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

• Всасывание: биодоступность после подкожной инъекции составляет 37%.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии примерно равен объёму плазмы (50 мл/кг).
• Выведение: после внутривенной инъекции терминальный период полувыведения составляет 21 час (СО 7,5), а клиренс — 1,9 мл/ч/кг (СО 0,56). После ежемесячных подкожных доз от 0,6 до 2,1 мкг/кг терминальный период полувыведения составляет 73 часа (СО 24); более длительный период полувыведения отражает медленное подкожное всасывание. Кумуляция минимальна при любом пути введения. Почечный клиренс минимален (до 2% общего клиренса) и не влияет на период полувыведения из сыворотки; считается, что основной путь выведения — печень.
• Доза в зависимости от пути введения: у 809 пациентов в европейских исследованиях средняя еженедельная доза, необходимая для поддержания уровня гемоглобина, не различалась при внутривенном и подкожном введении.
• Особые группы пациентов: у детей в возрасте от 2 до 16 лет с хронической почечной недостаточностью, на диализе или без него, фармакокинетика была сходна с таковой у взрослых. В исследовании фазы 1 экспозиция после внутривенной дозы различалась между детьми и взрослыми примерно на 25%, что меньше 2-кратного диапазона, наблюдавшегося внутри педиатрической группы.

• Хроническая почечная недостаточность (ХПН): лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, у взрослых и педиатрических пациентов.
• Анемия, вызванная химиотерапией: лечение симптоматической анемии у взрослых онкологических пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия.

Выявленные нежелательные реакции — артериальная гипертензия, инсульт, тромбоэмболические события, судороги, аллергические реакции, сыпь/эритема и парциальная красноклеточная аплазия. Боль в месте инъекции отмечалась как связанная с лечением в исследованиях с подкожным введением; она, как правило, была слабой и кратковременной и возникала в основном после первой инъекции. В SmPC приведены отдельные таблицы для пациентов с ХПН (1 357 пациентов в контролируемых исследованиях) и для онкологических пациентов (4 630 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях).

Очень частые (≥1/10): гиперчувствительность в обеих популяциях (широкая группа реакций, которая также была очень частой при применении плацебо); артериальная гипертензия у пациентов с ХПН.

Частые (≥1/100 до <1/10): у пациентов с ХПН — инсульт, сыпь/эритема и боль в месте инъекции; у онкологических пациентов — артериальная гипертензия, тромбоэмболические события (включая тромбоэмболию лёгочной артерии), сыпь/эритема, отёки и боль в месте инъекции.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): у пациентов с ХПН — тромбоэмболические события, судороги, тромбоз сосудистого доступа для диализа, кровоподтёк в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции; у онкологических пациентов — судороги, кровоподтёк в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции. Судороги, тромбоз сосудистого доступа для диализа и явления в месте инъекции были выявлены в постмаркетинговом периоде.

Частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия (пациенты с ХПН); синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, образование пузырей и эксфолиация кожи (в обеих популяциях).

В постмаркетинговом периоде сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности (анафилаксия, ангионевротический отёк, аллергический бронхоспазм, кожная сыпь, крапивница). У детей с ХПН не было выявлено реакций, помимо наблюдавшихся у взрослых.

Клинические результаты, полученные к настоящему времени, не указывают на взаимодействие дарбэпоэтина альфа с другими лекарственными средствами.

• Циклоспорин и такролимус: они в высокой степени связываются с эритроцитами, поэтому взаимодействие возможно. При одновременном применении с Aranesp следует контролировать их концентрации в крови и корректировать дозу по мере повышения гемоглобина.
• Железо: запасы железа проверяют до начала и во время лечения и при наличии показаний назначают препараты железа; большинству пациентов с хронической болезнью почек при применении ЭСА необходимо железо.
• Интерферон и рибавирин: при применении эпоэтинов у пациентов с гепатитом C, получавших интерферон и рибавирин, сообщалось о парадоксальном снижении гемоглобина с тяжёлой анемией.

Лечение должны начинать врачи, имеющие опыт работы по указанным выше показаниям. Aranesp может вводить подкожно сам пациент или ухаживающее лицо после обучения у врача, медсестры или фармацевта. Препарат поставляется готовым к применению. Предварительно заполненный шприц и флакон можно использовать для подкожного или внутривенного введения; предварительно заполненная шприц-ручка предназначена только для подкожного введения. Места инъекций меняют, а введение из шприца или флакона проводят медленно, чтобы избежать дискомфорта. Инструкции по применению, обращению и утилизации приведены в разделе 6.6 SmPC.

Почечная анемия: взрослые

Цель — уровень гемоглобина не выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л) в пределах целевого диапазона от 10 до 12 г/дл (от 6,2 до 7,5 ммоль/л). Используют наименьшую дозу, контролирующую симптомы анемии. Следует избегать устойчивого уровня выше 12 г/дл и повышения более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за четыре недели. У пациентов, не находящихся на гемодиализе, предпочтителен подкожный путь, чтобы избежать пункций периферических вен.

• Фаза коррекции: 0,45 мкг/кг один раз в неделю в виде однократной подкожной или внутривенной инъекции. У пациентов, не получающих диализ, альтернативные подкожные начальные дозы составляют 0,75 мкг/кг один раз в две недели или 1,5 мкг/кг один раз в месяц.
• Повышение дозы: если гемоглобин повышается менее чем на 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за четыре недели, дозу увеличивают примерно на 25%, но не чаще чем раз в четыре недели.
• Снижение дозы: если гемоглобин повышается более чем на 2 г/дл за четыре недели, дозу уменьшают примерно на 25%. Если он превышает 12 г/дл, рассматривают снижение дозы; если он продолжает расти, дозу уменьшают примерно на 25%; если он растёт и после снижения, дозу пропускают до начала снижения гемоглобина, затем возобновляют примерно на 25% ниже предыдущей дозы.
• Контроль: гемоглобин каждые одну или две недели до стабилизации, затем через более длительные интервалы; после любого изменения дозы или схемы — снова каждые одну или две недели.
• Поддерживающая терапия у пациентов на диализе: один раз в неделю или один раз в две недели. При переходе с еженедельного введения на введение раз в две недели начинают с удвоенной предыдущей еженедельной дозы.
• Поддерживающая терапия у пациентов, не получающих диализ: один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в месяц. После достижения цели при введении раз в две недели можно использовать подкожную ежемесячную дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу для введения раз в две недели. Корректировку проводят примерно на 25%, но не чаще чем раз в две недели.
• Смена пути введения: сохраняют ту же дозу и проверяют гемоглобин каждые одну или две недели.
• Переход с эпоэтина: взрослые, получающие r-HuEPO от одного до трёх раз в неделю, могут перейти на Aranesp один раз в неделю или раз в две недели. Начальная еженедельная доза в мкг равна общей еженедельной дозе r-HuEPO в МЕ, делённой на 200; доза для введения раз в две недели равна общей дозе r-HuEPO за две недели, делённой на 200. Титрование проводят индивидуально, гемоглобин контролируют каждые одну или две недели, путь введения сохраняют прежним.

Почечная анемия: дети

Применение у детей младше 1 года в рандомизированных клинических исследованиях не изучалось.

• Фаза коррекции (с 1 года и старше): 0,45 мкг/кг один раз в неделю в виде однократной подкожной или внутривенной инъекции; у пациентов, не получающих диализ, альтернативой является 0,75 мкг/кг подкожно один раз в две недели. Увеличение и снижение дозы осуществляют по приведённым выше правилам для взрослых. Коррекция с ежемесячным введением не изучалась.
• Поддерживающая терапия: один раз в неделю или один раз в две недели. Детям младше 6 лет могут потребоваться более высокие поддерживающие дозы. При переводе пациентов на диализе с еженедельного введения на введение раз в две недели начинают с удвоенной предыдущей еженедельной дозы. У пациентов в возрасте 11 лет и старше, не получающих диализ, после достижения цели при введении раз в две недели можно использовать подкожную ежемесячную дозу, вдвое превышающую предыдущую дозу для введения раз в две недели.
• Переход с эпоэтина: начальная еженедельная доза в мкг равна общей еженедельной дозе r-HuEPO в МЕ, делённой на 240; доза для введения раз в две недели равна общей дозе за две недели, делённой на 240.
• Пациентам, начавшим диализ в ходе лечения, необходим тщательный контроль гемоглобина.

Анемия, вызванная химиотерапией, у взрослых

Aranesp вводят только подкожно пациентам с анемией (например, при уровне гемоглобина 10 г/дл (6,2 ммоль/л) или ниже), чтобы повысить гемоглобин до уровня не выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л) в пределах целевого диапазона от 10 до 12 г/дл.

• Начальная доза: 500 мкг (6,75 мкг/кг) один раз в три недели или 2,25 мкг/кг один раз в неделю.
• Ответ: если ответ (утомляемость, гемоглобин) через девять недель недостаточен, дальнейшая терапия может быть неэффективной. Лечение прекращают примерно через четыре недели после окончания химиотерапии.
• После достижения цели: дозу снижают на 25–50%, чтобы сохранить наименьшую разрешённую дозу, контролирующую симптомы; следует рассмотреть титрование между 500, 300 и 150 мкг.
• Высокий гемоглобин: если он превышает 12 г/дл, дозу уменьшают примерно на 25–50%. Лечение временно прекращают, если он превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л), и возобновляют примерно на 25% ниже предыдущей дозы, когда уровень вернётся к 12 г/дл или ниже. Если он повышается более чем на 2 г/дл за четыре недели, дозу уменьшают на 25–50%.

Особые группы пациентов

• Заболевания печени: данных нет, поскольку активное заболевание печени было критерием исключения во всех исследованиях; применять с осторожностью.
• Дети: разрешён только при почечной анемии (см. выше); показание в онкологии относится к взрослым.
• Пропущенная доза: в SmPC правило не приведено; пациенту или ухаживающему лицу следует обратиться к лечащей команде.

Артериальное давление

Артериальное давление контролируют у всех пациентов, особенно в начале лечения. У пациентов с ХПН наблюдалась тяжёлая гипертензия, включая гипертонический криз, гипертоническую энцефалопатию и судорожные приступы. Если артериальное давление трудно контролировать, гемоглобин можно снизить, уменьшив дозу или пропустив её. Плохо контролируемая артериальная гипертензия является противопоказанием.

Железо и отсутствие ответа

Статус железа проверяют до начала и во время лечения, при этом может потребоваться железо; при ХПН его рекомендуют, когда сывороточный ферритин ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина ниже 20%. При отсутствии ответа необходим поиск причин: дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина B12 (подлежит коррекции), инфекция, воспаление, травма, скрытая кровопотеря, гемолиз, тяжёлая алюминиевая интоксикация, основное заболевание крови или фиброз костного мозга. Полезен подсчёт ретикулоцитов. При ретикулоцитопении рассматривают исследование костного мозга, и если картина соответствует парциальной красноклеточной аплазии, проводят тестирование на антитела к эритропоэтину.

Парциальная красноклеточная аплазия

О нейтрализующих антителах к эритропоэтину, вызывающих парциальную красноклеточную аплазию, сообщалось при применении ЭСА, включая Aranesp, преимущественно у пациентов с ХПН, получавших лечение подкожно. Антитела перекрёстно реагируют со всеми эритропоэтическими белками, поэтому пациентов с подозреваемыми или подтверждёнными антителами не следует переводить на Aranesp. Парадоксальное снижение гемоглобина с тяжёлой анемией и низким числом ретикулоцитов должно служить основанием для прекращения применения эпоэтина и тестирования на антитела.

Тяжёлые кожные реакции

О тяжёлых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, сообщалось при применении эпоэтинов, причём более тяжёлые случаи отмечались при применении препаратов длительного действия. Пациентов информируют о признаках при назначении и тщательно наблюдают. При появлении таких признаков Aranesp немедленно отменяют. После синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, вызванных Aranesp, его никогда нельзя возобновлять.

Целевые значения гемоглобина и сердечно-сосудистый риск

При ХПН гемоглобин нельзя поддерживать выше верхней границы целевого диапазона. Целевое значение гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л) повышало риск смерти, серьёзных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий, включая инсульт, и тромбоза сосудистого доступа. Высокие кумулятивные дозы эпоэтина могут нести сходный риск, поэтому дозы повышают с осторожностью. Контролируемые исследования не показали значимой пользы от повышения гемоглобина сверх уровня, необходимого для контроля симптомов и предотвращения трансфузий. Риск тромботических сосудистых событий сопоставляют с пользой, особенно при наличии факторов риска, таких как ожирение или тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии либо инсульт в анамнезе. У пациентов с ХПН регулярно контролируют уровень калия в сыворотке.

Онкологические пациенты: рост опухоли и выживаемость

Рецепторы эритропоэтина могут присутствовать на опухолевых клетках, поэтому эпоэтины могут стимулировать рост опухоли; в нескольких контролируемых исследованиях они не улучшали общую выживаемость и не замедляли прогрессирование опухоли при анемии, связанной с раком. ЭСА сокращали время до прогрессирования опухоли при распространённом раке головы и шеи, леченном лучевой терапией, когда целевое значение превышало 14 г/дл, сокращали выживаемость при метастатическом раке молочной железы на фоне химиотерапии при целевом значении 12–14 г/дл и повышали риск смерти при целевом значении 12 г/дл при активном раке без химиотерапии или лучевой терапии. ЭСА не показаны в этих ситуациях. В некоторых ситуациях следует отдавать предпочтение переливанию крови. Решение о применении ЭСА основано на оценке соотношения пользы и риска, проводимой совместно с пациентом, с учётом типа и стадии опухоли, степени анемии, ожидаемой продолжительности жизни, условий лечения и предпочтений пациента. При солидных опухолях или лимфопролиферативных злокачественных заболеваниях следует строго соблюдать правила дозирования, если гемоглобин превышает 12 г/дл, чтобы ограничить тромбоэмболический риск, с регулярным подсчётом тромбоцитов и контролем гемоглобина.

Прочие меры предосторожности

• Прослеживаемость: торговое наименование введённого ЭСА записывают в карту пациента.
• Заболевания печени, серповидноклеточная анемия и эпилепсия: применять с осторожностью; сообщалось о судорогах.
• Злоупотребление: применение здоровыми людьми может чрезмерно повысить гематокрит с опасными для жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.
• Гепатит C: эпоэтины не разрешены при анемии, связанной с гепатитом C.
• Латекс: колпачок иглы предварительно заполненного шприца и шприц-ручки содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
• Натрий: менее 1 ммоль (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин нет. Исследования на животных не выявили прямого вредного воздействия на беременность, эмбриональное или фетальное развитие, роды или постнатальное развитие, поэтому при назначении рекомендуется соблюдать осторожность.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли дарбэпоэтин альфа в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Принимается решение о прекращении грудного вскармливания или лечения с учётом пользы каждого из них.
• Фертильность: в исследованиях на животных изменений фертильности не обнаружено.

Влияние на управление транспортными средствами

Aranesp не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Шприц, шприц-ручку или флакон хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Это продукт холодовой цепи: он остаётся охлаждённым с момента отправки до момента использования.

Для амбулаторного применения Aranesp можно один раз извлечь из холодильника на один период до семи дней при комнатной температуре (до 25 °C). После достижения комнатной температуры его необходимо использовать в течение 7 дней или утилизировать.

3 года в невскрытом виде при хранении в холодильнике. После извлечения из холодильника для амбулаторного применения использовать в течение 7 дней при комнатной температуре или утилизировать.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным медицинским назначением (Приложение II B); лечение начинают врачи, имеющие опыт работы по его показаниям. Поскольку пациенты или ухаживающие лица могут вводить его подкожно после обучения у врача, медсестры или фармацевта, он поставляется по рецепту пациенту либо лечащей клинике или больнице с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.