Darbepoetyna alfa

Darbepoetyna alfa jest rekombinowanym czynnikiem stymulującym erytropoezę (ESA). Ludzka erytropoetyna, wytwarzana głównie w nerkach w odpowiedzi na zmiany zawartości tlenu w tkankach, jest głównym regulatorem wytwarzania krwinek czerwonych. W przewlekłej niewydolności nerek jej wytwarzanie jest zaburzone, a ten niedobór jest główną przyczyną niedokrwistości. U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących chemioterapię przyczyna jest wieloczynnikowa: swój udział mają zarówno niedobór erytropoetyny, jak i zmniejszona odpowiedź komórek prekursorowych krwinek czerwonych na własną erytropoetynę organizmu.

Mechanizm działania

• Aktywacja receptora: darbepoetyna alfa pobudza erytropoezę tym samym mechanizmem co hormon naturalny. Wiąże się z receptorem erytropoetyny na erytroidalnych komórkach prekursorowych w szpiku kostnym, co powoduje dimeryzację receptora i aktywuje szlak sygnałowy JAK–STAT. Białka STAT przemieszczają się następnie do jądra komórkowego i włączają geny kontrolujące podział i różnicowanie komórek.
• Dodatkowe węglowodany: ma pięć łańcuchów węglowodanowych połączonych wiązaniem N-glikozydowym, wobec trzech w hormonie naturalnym i w rekombinowanej ludzkiej erytropoetynie (r-HuEPO). Dodane reszty cukrowe nie różnią się na poziomie cząsteczkowym od reszt hormonu naturalnego.
• Dłuższe działanie: większa zawartość węglowodanów zapewnia dłuższy końcowy okres półtrwania i większą aktywność w organizmie niż w przypadku r-HuEPO, dzięki czemu można ją podawać rzadziej, przy zachowaniu bardzo wąskiej swoistości wobec receptora erytropoetyny.
• Efekt: podtrzymuje fizjologiczną krążącą masę krwinek czerwonych i zwiększa stężenie hemoglobiny.

Farmakokinetyka

Dane pochodzą od pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

• Wchłanianie: biodostępność po wstrzyknięciu podskórnym wynosi 37%.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu równa objętości osocza (50 ml/kg).
• Eliminacja: po wstrzyknięciu dożylnym końcowy okres półtrwania wynosi 21 godzin (SD 7,5), a klirens 1,9 ml/godz./kg (SD 0,56). Po miesięcznych dawkach podskórnych od 0,6 do 2,1 mikrograma/kg końcowy okres półtrwania wynosi 73 godziny (SD 24); dłuższy okres półtrwania odzwierciedla powolne wchłanianie podskórne. Kumulacja jest minimalna przy obu drogach podania. Klirens nerkowy jest minimalny (do 2% całkowitego klirensu) i nie wpływa na okres półtrwania w surowicy; uważa się, że główną drogą eliminacji jest wątroba.
• Dawka a droga podania: u 809 pacjentów w badaniach europejskich średnia tygodniowa dawka potrzebna do utrzymania stężenia hemoglobiny nie różniła się między drogą dożylną a podskórną.
• Szczególne populacje: u dzieci w wieku od 2 do 16 lat z przewlekłą niewydolnością nerek, dializowanych lub nie, farmakokinetyka była podobna do obserwowanej u dorosłych. W badaniu fazy 1 narażenie po dawce dożylnej różniło się między dziećmi a dorosłymi o około 25%, czyli mniej niż 2-krotny zakres obserwowany w obrębie grupy pediatrycznej.

• Przewlekła niewydolność nerek (PNN): leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u dorosłych i pacjentów pediatrycznych.
• Niedokrwistość wywołana chemioterapią: leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową z nowotworami nieszpikowymi, otrzymujących chemioterapię.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze.

Zidentyfikowane działania niepożądane to nadciśnienie tętnicze, udar mózgu, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, drgawki, reakcje alergiczne, wysypka/rumień oraz czysta aplazja czerwonokrwinkowa. Ból w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano jako związany z leczeniem w badaniach z podaniem podskórnym; był on zazwyczaj łagodny i krótkotrwały i występował głównie po pierwszym wstrzyknięciu. W SmPC podano oddzielne tabele dla pacjentów z PNN (1357 pacjentów w badaniach kontrolowanych) oraz dla pacjentów z chorobą nowotworową (4630 pacjentów w badaniach kontrolowanych placebo).

Bardzo częste (≥1/10): nadwrażliwość w obu populacjach (szeroka grupa, która była bardzo częsta również w przypadku placebo); nadciśnienie tętnicze u pacjentów z PNN.

Częste (≥1/100 do <1/10): u pacjentów z PNN udar mózgu, wysypka/rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia; u pacjentów z chorobą nowotworową nadciśnienie tętnicze, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zatorowość płucna), wysypka/rumień, obrzęk i ból w miejscu wstrzyknięcia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): u pacjentów z PNN zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, drgawki, zakrzepica dostępu naczyniowego do dializ, siniak w miejscu wstrzyknięcia i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia; u pacjentów z chorobą nowotworową drgawki, siniak w miejscu wstrzyknięcia i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia. Drgawki, zakrzepica dostępu naczyniowego do dializ oraz zdarzenia w miejscu wstrzyknięcia zostały zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość nieznana: czysta aplazja czerwonokrwinkowa (pacjenci z PNN); zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, powstawanie pęcherzy i złuszczanie skóry (w obu populacjach).

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, alergiczny skurcz oskrzeli, wysypka skórna, pokrzywka). U dzieci z PNN nie zidentyfikowano reakcji innych niż obserwowane u dorosłych.

Dotychczasowe wyniki badań klinicznych nie wskazują na jakąkolwiek interakcję darbepoetyny alfa z innymi lekami.

• Cyklosporyna i takrolimus: są silnie wiązane z krwinkami czerwonymi, dlatego interakcja jest możliwa. Jeśli są podawane z lekiem Aranesp, należy monitorować ich stężenia we krwi i dostosowywać dawkę w miarę zwiększania się stężenia hemoglobiny.
• Żelazo: zapasy żelaza sprawdza się przed leczeniem i w jego trakcie, a w razie wskazań rozpoczyna się suplementację; większość pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wymaga żelaza podczas stosowania ESA.
• Interferon i rybawiryna: u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną zgłaszano w przypadku epoetyn paradoksalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z ciężką niedokrwistością.

Leczenie powinni rozpoczynać lekarze doświadczeni w leczeniu wskazań wymienionych powyżej. Aranesp może być wstrzykiwany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę. Jest dostarczany gotowy do użycia. Ampułko-strzykawkę i fiolkę można stosować podskórnie lub dożylnie; fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego. Miejsca wstrzyknięć zmienia się, a wstrzyknięcie z ampułko-strzykawki lub fiolki wykonuje się powoli, aby uniknąć dyskomfortu. Instrukcje dotyczące stosowania, postępowania z produktem i usuwania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Niedokrwistość nerkowa: dorośli

Celem jest stężenie hemoglobiny nie większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Stosuje się najmniejszą dawkę, która kontroluje objawy niedokrwistości. Unika się utrzymującego się stężenia powyżej 12 g/dl oraz wzrostu o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterech tygodni. U pacjentów nieleczonych hemodializą preferowana jest droga podskórna, aby uniknąć nakłuwania żył obwodowych.

• Faza korekcji: 0,45 mikrograma/kg raz w tygodniu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym. U pacjentów niedializowanych alternatywne podskórne dawki początkowe to 0,75 mikrograma/kg raz na dwa tygodnie lub 1,5 mikrograma/kg raz w miesiącu.
• Zwiększanie dawki: jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o mniej niż 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu czterech tygodni, dawkę zwiększa się o około 25%, nie częściej niż co cztery tygodnie.
• Zmniejszanie dawki: jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl w ciągu czterech tygodni, dawkę zmniejsza się o około 25%. Jeśli przekracza 12 g/dl, rozważa się zmniejszenie dawki; jeśli nadal rośnie, zmniejsza się ją o około 25%; jeśli rośnie nadal po zmniejszeniu, pomija się dawkę do czasu, aż stężenie hemoglobiny zacznie się zmniejszać, a następnie wznawia leczenie dawką o około 25% mniejszą niż poprzednia.
• Monitorowanie: stężenie hemoglobiny co tydzień lub co dwa tygodnie do czasu ustabilizowania, następnie w dłuższych odstępach; po każdej zmianie dawki lub schematu ponownie co tydzień lub co dwa tygodnie.
• Leczenie podtrzymujące u pacjentów dializowanych: raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Przy zmianie z dawkowania tygodniowego na dawkowanie co drugi tydzień zaczyna się od dwukrotności poprzedniej dawki tygodniowej.
• Leczenie podtrzymujące u pacjentów niedializowanych: raz w tygodniu, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. Po osiągnięciu wartości docelowej przy dawkowaniu co dwa tygodnie można zastosować podskórną dawkę miesięczną równą dwukrotności poprzedniej dawki stosowanej co dwa tygodnie. Dawkę dostosowuje się o około 25%, nie częściej niż co dwa tygodnie.
• Zmiana drogi podania: zachowuje się tę samą dawkę i sprawdza stężenie hemoglobiny co tydzień lub co dwa tygodnie.
• Zamiana z epoetyny: dorośli otrzymujący r-HuEPO od jednego do trzech razy w tygodniu mogą przejść na Aranesp raz w tygodniu lub co drugi tydzień. Początkowa dawka tygodniowa w mikrogramach to całkowita tygodniowa dawka r-HuEPO w j.m. podzielona przez 200; dawka co drugi tydzień to całkowita dawka r-HuEPO w ciągu dwóch tygodni podzielona przez 200. Dawkę dostosowuje się indywidualnie, kontroluje stężenie hemoglobiny co tydzień lub co dwa tygodnie i zachowuje tę samą drogę podania.

Niedokrwistość nerkowa: dzieci

Stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 roku nie badano w randomizowanych badaniach klinicznych.

• Faza korekcji (od 1 roku życia): 0,45 mikrograma/kg raz w tygodniu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym; u pacjentów niedializowanych alternatywą jest 0,75 mikrograma/kg podskórnie raz na dwa tygodnie. Zwiększanie i zmniejszanie dawki odbywa się według podanych powyżej reguł dla dorosłych. Korekcji z dawkowaniem raz w miesiącu nie badano.
• Leczenie podtrzymujące: raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Dzieci w wieku poniżej 6 lat mogą wymagać większych dawek podtrzymujących. Przy zmianie u pacjentów dializowanych z dawkowania tygodniowego na dawkowanie co drugi tydzień zaczyna się od dwukrotności poprzedniej dawki tygodniowej. U pacjentów w wieku 11 lat i starszych niedializowanych, po osiągnięciu wartości docelowej przy dawkowaniu co dwa tygodnie, można zastosować podskórną dawkę miesięczną równą dwukrotności poprzedniej dawki stosowanej co dwa tygodnie.
• Zamiana z epoetyny: początkowa dawka tygodniowa w mikrogramach to całkowita tygodniowa dawka r-HuEPO w j.m. podzielona przez 240; dawka co drugi tydzień to suma z dwóch tygodni podzielona przez 240.
• Pacjenci, którzy rozpoczynają dializy w trakcie leczenia, wymagają ścisłego monitorowania stężenia hemoglobiny.

Niedokrwistość wywołana chemioterapią u dorosłych

Aranesp podaje się wyłącznie podskórnie pacjentom z niedokrwistością (na przykład ze stężeniem hemoglobiny 10 g/dl (6,2 mmol/l) lub niższym), aby zwiększyć stężenie hemoglobiny do nie więcej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl.

• Dawka początkowa: 500 mikrogramów (6,75 mikrograma/kg) raz na trzy tygodnie lub 2,25 mikrograma/kg raz w tygodniu.
• Odpowiedź: jeśli odpowiedź (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsza terapia może być nieskuteczna. Leczenie przerywa się około czterech tygodni po zakończeniu chemioterapii.
• Po osiągnięciu celu: dawkę zmniejsza się o 25 do 50%, aby utrzymać najmniejszą dopuszczoną dawkę kontrolującą objawy; należy rozważyć miareczkowanie między 500, 300 i 150 mikrogramów.
• Wysokie stężenie hemoglobiny: jeśli przekracza 12 g/dl, dawkę zmniejsza się o około 25 do 50%. Leczenie wstrzymuje się czasowo, jeśli przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), i wznawia dawką o około 25% mniejszą niż poprzednia, gdy stężenie wróci do 12 g/dl lub niższego. Jeśli wzrasta o więcej niż 2 g/dl w ciągu czterech tygodni, dawkę zmniejsza się o 25 do 50%.

Szczególne populacje

• Choroba wątroby: brak danych, ponieważ czynna choroba wątroby była kryterium wykluczenia we wszystkich badaniach; stosować ostrożnie.
• Dzieci: dopuszczony wyłącznie w niedokrwistości nerkowej (patrz wyżej); wskazanie onkologiczne dotyczy dorosłych.
• Pominięta dawka: SmPC nie podaje reguły; pacjent lub opiekun powinien zapytać zespół prowadzący leczenie.

Ciśnienie tętnicze

Ciśnienie tętnicze monitoruje się u wszystkich pacjentów, zwłaszcza na początku leczenia. U pacjentów z PNN obserwowano ciężkie nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy, encefalopatię nadciśnieniową i napady drgawkowe. Jeśli ciśnienie tętnicze trudno kontrolować, stężenie hemoglobiny można obniżyć, zmniejszając dawkę lub wstrzymując jej podawanie. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze jest przeciwwskazaniem.

Żelazo i brak odpowiedzi

Stan gospodarki żelazem sprawdza się przed leczeniem i w jego trakcie, a żelazo może być potrzebne; w PNN zaleca się je, gdy stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 100 mikrogramów/l lub wysycenie transferryny wynosi mniej niż 20%. Brak odpowiedzi wymaga poszukiwania przyczyn: niedoboru żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 (do wyrównania), zakażenia, stanu zapalnego, urazu, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, choroby krwi leżącej u podłoża lub zwłóknienia szpiku kostnego. Pomocne jest oznaczenie liczby retikulocytów. W przypadku retikulocytopenii rozważa się badanie szpiku kostnego, a jeśli obraz odpowiada czystej aplazji czerwonokrwinkowej, bada się obecność przeciwciał przeciwko erytropoetynie.

Czysta aplazja czerwonokrwinkowa

Neutralizujące przeciwciała przeciwko erytropoetynie powodujące czystą aplazję czerwonokrwinkową zgłaszano w przypadku ESA, w tym leku Aranesp, głównie u pacjentów z PNN leczonych podskórnie. Przeciwciała wykazują reakcję krzyżową ze wszystkimi białkami erytropoetycznymi, dlatego pacjentów z podejrzewanymi lub potwierdzonymi przeciwciałami nie należy zamieniać na Aranesp. Paradoksalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z ciężką niedokrwistością i małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania podawania epoetyny i badania w kierunku przeciwciał.

Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, zgłaszano w przypadku epoetyn, przy czym cięższe przypadki dotyczyły epoetyn o długim działaniu. Pacjentów informuje się o objawach w chwili przepisywania leku i ściśle monitoruje. W razie wystąpienia takich objawów Aranesp odstawia się natychmiast. Po zespole Stevensa-Johnsona lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka spowodowanych lekiem Aranesp nigdy nie wolno go wznawiać.

Docelowe stężenie hemoglobiny a ryzyko sercowo-naczyniowe

W PNN nie wolno utrzymywać stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy wartości docelowej. Dążenie do stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) zwiększało ryzyko zgonu, ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych lub naczyniowo-mózgowych, w tym udaru mózgu, oraz zakrzepicy dostępu naczyniowego. Duże skumulowane dawki epoetyny mogą wiązać się z podobnym ryzykiem, dlatego dawki zwiększa się ostrożnie. Badania kontrolowane nie wykazały istotnej korzyści ze zwiększania stężenia hemoglobiny ponad poziom potrzebny do kontroli objawów i uniknięcia transfuzji. Ryzyko zakrzepowych zdarzeń naczyniowych porównuje się z korzyściami, zwłaszcza w obecności czynników ryzyka, takich jak otyłość lub zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna czy udar mózgu w wywiadzie. U pacjentów z PNN regularnie monitoruje się stężenie potasu w surowicy.

Pacjenci z chorobą nowotworową: wzrost guza i przeżycie

Receptory erytropoetyny mogą występować na komórkach nowotworowych, dlatego epoetyny mogą pobudzać wzrost guza; w kilku badaniach kontrolowanych nie poprawiały one przeżycia całkowitego ani nie zmniejszały progresji nowotworu w niedokrwistości związanej z chorobą nowotworową. ESA skracały czas do progresji nowotworu w zaawansowanym raku głowy i szyi leczonym radioterapią, gdy wartość docelowa przekraczała 14 g/dl, skracały przeżycie w rozsianym raku piersi leczonym chemioterapią przy wartości docelowej 12–14 g/dl oraz zwiększały ryzyko zgonu przy wartości docelowej 12 g/dl w czynnej chorobie nowotworowej bez chemioterapii lub radioterapii. ESA nie są wskazane w tych sytuacjach. W niektórych sytuacjach należy preferować transfuzję krwi. Decyzja o zastosowaniu ESA opiera się na ocenie korzyści i ryzyka dokonanej wspólnie z pacjentem, z uwzględnieniem rodzaju i stopnia zaawansowania nowotworu, stopnia niedokrwistości, oczekiwanej długości życia, warunków leczenia i preferencji pacjenta. W guzach litych lub nowotworach limfoproliferacyjnych, jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl, należy ściśle przestrzegać zasad dawkowania, aby ograniczyć ryzyko zakrzepowo-zatorowe, z regularnym oznaczaniem liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny.

Inne środki ostrożności

• Identyfikowalność: nazwę handlową podanego ESA odnotowuje się w dokumentacji pacjenta.
• Choroba wątroby, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa i padaczka: stosować ostrożnie; zgłaszano drgawki.
• Nadużywanie: stosowanie przez osoby zdrowe może nadmiernie zwiększyć hematokryt, z zagrażającymi życiu powikłaniami sercowo-naczyniowymi.
• Zapalenie wątroby typu C: epoetyny nie są dopuszczone w niedokrwistości związanej z zapaleniem wątroby typu C.
• Lateks: osłonka igły ampułko-strzykawki i wstrzykiwacza zawiera suchy kauczuk naturalny (pochodną lateksu), który może powodować reakcje alergiczne.
• Sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, czyli produkt zasadniczo niezawierający sodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy, dlatego przy przepisywaniu zaleca się ostrożność.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy darbepoetyna alfa przenika do mleka kobiecego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć. Decyduje się, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, rozważając korzyści z każdego z tych działań.
• Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono zmian płodności.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Aranesp nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Ampułko-strzykawkę, wstrzykiwacz lub fiolkę przechowywać w oryginalnym kartoniku w celu ochrony przed światłem. Jest to produkt łańcucha chłodniczego: pozostaje schłodzony od wysyłki do chwili użycia.

Do użytku ambulatoryjnego Aranesp można jednorazowo wyjąć z lodówki na jeden okres do siedmiu dni w temperaturze pokojowej (do 25 °C). Po osiągnięciu temperatury pokojowej należy go zużyć w ciągu 7 dni lub wyrzucić.

3 lata, w stanie nieotwartym i przechowywany w lodówce. Po wyjęciu z lodówki do użytku ambulatoryjnego zużyć w ciągu 7 dni w temperaturze pokojowej lub wyrzucić.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), podlega ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu (Aneks II B); leczenie rozpoczynają lekarze doświadczeni w jego wskazaniach. Ponieważ pacjenci lub opiekunowie mogą go wstrzykiwać podskórnie po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę, jest dostarczany na receptę pacjentowi albo przychodni lub szpitalowi prowadzącym leczenie, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.