Darbepoëtine alfa

Darbepoëtine alfa is een recombinant erytropoëse-stimulerend middel (ESA). Humaan erytropoëtine, dat vooral in de nier wordt aangemaakt als reactie op veranderingen in het zuurstofgehalte van de weefsels, is de belangrijkste regulator van de aanmaak van rode bloedcellen. Bij chronisch nierfalen is de aanmaak verstoord en dit tekort is de belangrijkste oorzaak van de anemie. Bij patiënten met kanker die chemotherapie krijgen is de oorzaak multifactorieel: zowel erytropoëtinedeficiëntie als een verminderde reactie van voorlopercellen van rode bloedcellen op het lichaamseigen erytropoëtine dragen eraan bij.

Werkingsmechanisme

• Receptoractivering: darbepoëtine alfa stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het natuurlijke hormoon. Het bindt aan de erytropoëtinereceptor op erytroïde voorlopercellen in het beenmerg, waardoor de receptor dimeriseert en JAK–STAT-signalering wordt geactiveerd. STAT-eiwitten verplaatsen zich vervolgens naar de celkern en schakelen genen in die de celdeling en -differentiatie regelen.
• Extra koolhydraat: het heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, tegen drie bij het natuurlijke hormoon en bij recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO). De toegevoegde suikerresiduen zijn moleculair niet te onderscheiden van die van het natuurlijke hormoon.
• Langere werking: het hogere koolhydraatgehalte geeft een langere terminale halfwaardetijd en een grotere activiteit in het lichaam dan r-HuEPO, zodat het minder vaak kan worden gegeven, terwijl de zeer smalle specificiteit voor de erytropoëtinereceptor behouden blijft.
• Effect: het ondersteunt een fysiologische circulerende rodecelmassa en verhoogt het hemoglobine.

Farmacokinetiek

De gegevens zijn afkomstig van patiënten met chronisch nierfalen.

• Absorptie: de biologische beschikbaarheid na subcutane injectie is 37%.
• Distributie: het distributievolume bij steady state is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).
• Eliminatie: na intraveneuze injectie is de terminale halfwaardetijd 21 uur (SD 7,5) en de klaring 1,9 ml/u/kg (SD 0,56). Na maandelijkse subcutane doses van 0,6 tot 2,1 microgram/kg is de terminale halfwaardetijd 73 uur (SD 24); de langere halfwaardetijd weerspiegelt de langzame subcutane absorptie. Accumulatie is minimaal bij beide toedieningswegen. De renale klaring is minimaal (tot 2% van de totale klaring) en heeft geen invloed op de halfwaardetijd in serum; de lever wordt beschouwd als de belangrijkste eliminatieroute.
• Dosis per toedieningsweg: bij 809 patiënten in Europese onderzoeken verschilde de gemiddelde wekelijkse dosis die nodig was om het hemoglobine op peil te houden niet tussen de intraveneuze en de subcutane toedieningsweg.
• Speciale populaties: bij kinderen van 2 tot 16 jaar met chronisch nierfalen, met of zonder dialyse, was de farmacokinetiek vergelijkbaar met die bij volwassenen. In een fase 1-onderzoek verschilde de blootstelling na een intraveneuze dosis ongeveer 25% tussen kinderen en volwassenen, minder dan het 2-voudige bereik dat binnen de pediatrische groep werd gezien.

• Chronisch nierfalen (CNF): behandeling van symptomatische anemie in verband met chronisch nierfalen bij volwassen en pediatrische patiënten.
• Door chemotherapie veroorzaakte anemie: behandeling van symptomatische anemie bij volwassen kankerpatiënten met niet-myeloïde maligniteiten die chemotherapie krijgen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Slecht gecontroleerde hypertensie.

De vastgestelde bijwerkingen zijn hypertensie, beroerte, trombo-embolische voorvallen, convulsies, allergische reacties, huiduitslag/erytheem en pure rodecelaplasie. Pijn op de injectieplaats werd gemeld als behandelingsgerelateerd in onderzoeken met subcutane injectie; deze was over het algemeen licht en kortdurend en trad vooral op na de eerste injectie. De SmPC geeft aparte tabellen voor patiënten met CNF (1.357 patiënten in gecontroleerde onderzoeken) en voor kankerpatiënten (4.630 patiënten in placebogecontroleerde onderzoeken).

Zeer vaak (≥1/10): overgevoeligheid in beide populaties (een brede groepering die ook zeer vaak voorkwam met placebo); hypertensie bij CNF-patiënten.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bij CNF-patiënten beroerte, huiduitslag/erytheem en pijn op de injectieplaats; bij kankerpatiënten hypertensie, trombo-embolische voorvallen (waaronder longembolie), huiduitslag/erytheem, oedeem en pijn op de injectieplaats.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): bij CNF-patiënten trombo-embolische voorvallen, convulsies, trombose van de vasculaire toegang voor dialyse, bloeduitstorting op de injectieplaats en bloeding op de injectieplaats; bij kankerpatiënten convulsies, bloeduitstorting op de injectieplaats en bloeding op de injectieplaats. Convulsies, trombose van de vasculaire toegang voor dialyse en de voorvallen op de injectieplaats werden vastgesteld na het in de handel brengen.

Niet bekend: pure rodecelaplasie (CNF-patiënten); Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, blaarvorming en huidafschilfering (in beide populaties).

Na het in de handel brengen zijn ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylaxie, angio-oedeem, allergisch bronchospasme, huiduitslag, urticaria) gemeld. Bij kinderen met CNF werden geen andere reacties vastgesteld dan bij volwassenen.

De tot nu toe beschikbare klinische resultaten wijzen niet op een interactie van darbepoëtine alfa met andere geneesmiddelen.

• Ciclosporine en tacrolimus: deze zijn sterk gebonden aan rode bloedcellen, dus een interactie is mogelijk. Als ze samen met Aranesp worden gegeven, moeten hun bloedspiegels worden gecontroleerd en moet de dosis worden aangepast naarmate het hemoglobine stijgt.
• IJzer: de ijzervoorraden worden vóór en tijdens de behandeling gecontroleerd en suppletie wordt gestart als dat is aangewezen; de meeste patiënten met chronische nierziekte hebben ijzer nodig tijdens het gebruik van een ESA.
• Interferon en ribavirine: bij patiënten met hepatitis C die werden behandeld met interferon en ribavirine is met epoëtines een paradoxale daling van het hemoglobine met ernstige anemie gemeld.

De behandeling moet worden gestart door artsen met ervaring in de hierboven genoemde indicaties. Aranesp kan door de patiënt of een verzorger subcutaan worden geïnjecteerd na training door een arts, verpleegkundige of apotheker. Het wordt gebruiksklaar geleverd. De voorgevulde spuit en de injectieflacon kunnen subcutaan of intraveneus worden gebruikt; de voorgevulde pen is uitsluitend voor subcutaan gebruik. De injectieplaatsen worden afgewisseld en de injectie uit een spuit of injectieflacon gebeurt langzaam om ongemak te voorkomen. Instructies voor gebruik, hantering en verwijdering staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Renale anemie: volwassenen

Het doel is een hemoglobine van ten hoogste 12 g/dl (7,5 mmol/l), binnen een streefbereik van 10 tot 12 g/dl (6,2 tot 7,5 mmol/l). Er wordt de laagste dosis gebruikt die de symptomen van anemie onder controle houdt. Een aanhoudend niveau boven 12 g/dl en een stijging van meer dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) in vier weken worden vermeden. Bij patiënten die geen hemodialyse krijgen heeft de subcutane route de voorkeur, om punctie van perifere aders te vermijden.

• Correctiefase: 0,45 microgram/kg eenmaal per week als enkele subcutane of intraveneuze injectie. Bij patiënten die geen dialyse krijgen zijn alternatieve subcutane startdoses 0,75 microgram/kg eenmaal per twee weken of 1,5 microgram/kg eenmaal per maand.
• Dosisverhoging: als het hemoglobine in vier weken met minder dan 1 g/dl (0,6 mmol/l) stijgt, wordt de dosis met ongeveer 25% verhoogd, niet vaker dan eens per vier weken.
• Dosisverlaging: als het hemoglobine in vier weken met meer dan 2 g/dl stijgt, wordt de dosis met ongeveer 25% verlaagd. Als het hoger wordt dan 12 g/dl, wordt een verlaging overwogen; als het blijft stijgen, wordt met ongeveer 25% verlaagd; als het na een verlaging nog steeds stijgt, wordt de dosis overgeslagen tot het hemoglobine begint te dalen en daarna herstart met ongeveer 25% onder de vorige dosis.
• Controle: hemoglobine elke week of om de week tot het stabiel is, daarna met langere tussenpozen; na elke wijziging van dosis of schema opnieuw elke week of om de week.
• Onderhoud bij dialysepatiënten: eenmaal per week of eenmaal per twee weken. Bij het overschakelen van wekelijkse naar tweewekelijkse toediening wordt gestart met tweemaal de vorige wekelijkse dosis.
• Onderhoud bij patiënten die geen dialyse krijgen: eenmaal per week, eenmaal per twee weken of eenmaal per maand. Zodra het streefbereik is bereikt met tweewekelijkse toediening, kan een subcutane maanddosis van tweemaal de vorige tweewekelijkse dosis worden gebruikt. Aanpassing gebeurt met ongeveer 25%, niet vaker dan eens per twee weken.
• Wisselen van toedieningsweg: dezelfde dosis aanhouden en het hemoglobine elke week of om de week controleren.
• Overschakelen van epoëtine: volwassenen die een- tot driemaal per week r-HuEPO krijgen, kunnen overschakelen op Aranesp eenmaal per week of om de week. De wekelijkse startdosis in microgram is de totale wekelijkse r-HuEPO-dosis in IE gedeeld door 200; de dosis om de week is de totale r-HuEPO-dosis over twee weken gedeeld door 200. Individueel titreren, het hemoglobine elke week of om de week controleren en dezelfde toedieningsweg aanhouden.

Renale anemie: kinderen

Gebruik onder de leeftijd van 1 jaar is niet onderzocht in gerandomiseerde klinische onderzoeken.

• Correctiefase (vanaf 1 jaar): 0,45 microgram/kg eenmaal per week als enkele subcutane of intraveneuze injectie; bij patiënten die geen dialyse krijgen is 0,75 microgram/kg subcutaan eenmaal per twee weken een alternatief. Verhogingen en verlagingen van de dosis volgen de hierboven genoemde regels voor volwassenen. Correctie met eenmaal per maand doseren is niet onderzocht.
• Onderhoud: eenmaal per week of eenmaal per twee weken. Kinderen onder 6 jaar hebben mogelijk hogere onderhoudsdoses nodig. Bij het overschakelen van dialysepatiënten van wekelijkse naar tweewekelijkse toediening wordt gestart met tweemaal de vorige wekelijkse dosis. Bij patiënten van 11 jaar en ouder die geen dialyse krijgen, kan, zodra het streefbereik is bereikt met tweewekelijkse toediening, een subcutane maanddosis van tweemaal de vorige tweewekelijkse dosis worden gebruikt.
• Overschakelen van epoëtine: de wekelijkse startdosis in microgram is de totale wekelijkse r-HuEPO-dosis in IE gedeeld door 240; de dosis om de week is het totaal over twee weken gedeeld door 240.
• Patiënten die tijdens de behandeling met dialyse beginnen, hebben nauwlettende controle van het hemoglobine nodig.

Door chemotherapie veroorzaakte anemie bij volwassenen

Aranesp wordt uitsluitend subcutaan gegeven, aan patiënten met anemie (bijvoorbeeld een hemoglobine van 10 g/dl (6,2 mmol/l) of lager), om het hemoglobine te verhogen tot ten hoogste 12 g/dl (7,5 mmol/l) binnen een streefbereik van 10 tot 12 g/dl.

• Startdosis: 500 microgram (6,75 microgram/kg) eenmaal per drie weken, of 2,25 microgram/kg eenmaal per week.
• Respons: als de respons (vermoeidheid, hemoglobine) na negen weken onvoldoende is, kan verdere therapie niet werkzaam zijn. De behandeling wordt ongeveer vier weken na het einde van de chemotherapie gestopt.
• Zodra het doel is bereikt: de dosis met 25 tot 50% verlagen om de laagste goedgekeurde dosis aan te houden die de symptomen onder controle houdt; titratie tussen 500, 300 en 150 microgram moet worden overwogen.
• Hoog hemoglobine: als het hoger wordt dan 12 g/dl, de dosis met ongeveer 25 tot 50% verlagen. Tijdelijk stoppen als het hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), en herstarten met ongeveer 25% onder de vorige dosis zodra het weer 12 g/dl of lager is. Als het in vier weken met meer dan 2 g/dl stijgt, de dosis met 25 tot 50% verlagen.

Speciale populaties

• Leverziekte: geen gegevens, omdat actieve leverziekte in alle onderzoeken een exclusiecriterium was; met voorzichtigheid gebruiken.
• Kinderen: alleen toegelaten voor renale anemie (zie hierboven); de indicatie bij kanker geldt voor volwassenen.
• Overgeslagen dosis: de SmPC geeft geen regel; de patiënt of verzorger moet het behandelteam om advies vragen.

Bloeddruk

De bloeddruk wordt bij alle patiënten gecontroleerd, vooral aan het begin van de behandeling. Bij CNF-patiënten is ernstige hypertensie gezien, waaronder hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie en insulten. Als de bloeddruk moeilijk onder controle te krijgen is, kan het hemoglobine worden verlaagd door de dosis te verminderen of over te slaan. Slecht gecontroleerde hypertensie is een contra-indicatie.

IJzer en uitblijven van respons

De ijzerstatus wordt vóór en tijdens de behandeling gecontroleerd en ijzer kan nodig zijn; bij CNF wordt het aanbevolen wanneer het serumferritine lager is dan 100 microgram/l of de transferrineverzadiging lager is dan 20%. Uitblijven van respons vraagt om een zoektocht naar oorzaken: ijzer-, foliumzuur- of vitamine B12-tekort (te corrigeren), infectie, ontsteking, trauma, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumtoxiciteit, een onderliggende bloedziekte of beenmergfibrose. Een reticulocytentelling helpt. Bij reticulocytopenie wordt een beenmergonderzoek overwogen, en als dit past bij pure rodecelaplasie, wordt getest op antistoffen tegen erytropoëtine.

Pure rodecelaplasie

Neutraliserende anti-erytropoëtine-antistoffen die pure rodecelaplasie veroorzaken, zijn gemeld bij ESA’s waaronder Aranesp, meestal bij CNF-patiënten die subcutaan werden behandeld. De antistoffen vertonen kruisreactie met alle erytropoëtische eiwitten, dus patiënten bij wie antistoffen worden vermoed of bevestigd, mogen niet worden overgezet op Aranesp. Een paradoxale daling van het hemoglobine met ernstige anemie en lage reticulocytenaantallen moet leiden tot het stoppen van de epoëtine en het testen op antistoffen.

Ernstige huidreacties

Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld bij epoëtines, met ernstiger gevallen bij de langwerkende. Patiënten worden bij het voorschrijven op de hoogte gebracht van de verschijnselen en nauwlettend gecontroleerd. Als zulke verschijnselen optreden, wordt Aranesp onmiddellijk gestopt. Na Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse door Aranesp mag het nooit meer worden herstart.

Hemoglobinestreefwaarden en cardiovasculair risico

Bij CNF mag het hemoglobine niet boven de bovengrens van het streefbereik worden gehouden. Streven naar een hemoglobine boven 12 g/dl (7,5 mmol/l) verhoogde het risico op overlijden, op ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire voorvallen, waaronder beroerte, en op trombose van de vasculaire toegang. Hoge cumulatieve doses epoëtine kunnen een vergelijkbaar risico met zich meebrengen, dus doses worden voorzichtig verhoogd. Gecontroleerde onderzoeken hebben geen significant voordeel aangetoond van het verhogen van het hemoglobine boven wat nodig is om symptomen te beheersen en transfusie te voorkomen. Het risico op trombotische vasculaire voorvallen wordt afgewogen tegen het voordeel, vooral bij risicofactoren zoals obesitas of een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of beroerte. Het serumkalium wordt regelmatig gecontroleerd bij CNF-patiënten.

Kankerpatiënten: tumorgroei en overleving

Erytropoëtinereceptoren kunnen aanwezig zijn op tumorcellen, dus epoëtines zouden de tumorgroei kunnen stimuleren; in verschillende gecontroleerde onderzoeken verbeterden ze de totale overleving niet en verminderden ze de tumorprogressie niet bij aan kanker gerelateerde anemie. ESA’s verkortten de tijd tot tumorprogressie bij gevorderde hoofd-halskanker die met radiotherapie werd behandeld wanneer de streefwaarde boven 14 g/dl lag, verkortten de overleving bij gemetastaseerde borstkanker tijdens chemotherapie bij een streefwaarde van 12–14 g/dl, en verhoogden het risico op overlijden bij een streefwaarde van 12 g/dl bij actieve kanker zonder chemotherapie of radiotherapie. ESA’s zijn in die situaties niet geïndiceerd. In sommige situaties verdient een bloedtransfusie de voorkeur. De beslissing om een ESA te gebruiken berust op een samen met de patiënt gemaakte afweging van voordelen en risico’s, waarbij rekening wordt gehouden met tumortype en -stadium, de mate van anemie, de levensverwachting, de behandelsituatie en de voorkeur van de patiënt. Bij solide tumoren of lymfoproliferatieve maligniteiten moeten de doseringsregels nauwgezet worden gevolgd als het hemoglobine hoger wordt dan 12 g/dl, om het trombo-embolische risico te beperken, met regelmatige trombocytentellingen en hemoglobinecontroles.

Overige voorzorgsmaatregelen

• Traceerbaarheid: de handelsnaam van het toegediende ESA wordt in het patiëntendossier vastgelegd.
• Leverziekte, sikkelcelanemie en epilepsie: met voorzichtigheid gebruiken; convulsies zijn gemeld.
• Misbruik: gebruik door gezonde mensen kan de hematocriet overmatig verhogen, met levensbedreigende cardiovasculaire complicaties.
• Hepatitis C: epoëtines zijn niet goedgekeurd voor anemie in verband met hepatitis C.
• Latex: de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit en pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex), dat allergische reacties kan veroorzaken.
• Natrium: minder dan 1 mmol (23 mg) per dosis, dus in wezen natriumvrij.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen adequate, goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op directe schadelijke effecten op zwangerschap, embryonale of foetale ontwikkeling, bevalling of postnatale ontwikkeling, dus voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven.
• Borstvoeding: het is niet bekend of darbepoëtine alfa in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Er wordt besloten of borstvoeding of de behandeling moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van elk wordt afgewogen.
• Vruchtbaarheid: in dieronderzoek werd geen verandering in de vruchtbaarheid gevonden.

Effecten op de rijvaardigheid

Aranesp heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. De spuit, pen of injectieflacon in de buitenverpakking houden ter bescherming tegen licht. Het is een product voor de koudeketen: het blijft gekoeld vanaf verzending tot het wordt gebruikt.

Voor ambulant gebruik mag Aranesp één keer uit de koelkast worden gehaald, voor één enkele periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25 °C). Zodra het kamertemperatuur heeft bereikt, moet het binnen 7 dagen worden gebruikt of worden weggegooid.

3 jaar, ongeopend en bewaard in de koelkast. Na uit de koelkast te zijn gehaald voor ambulant gebruik, binnen 7 dagen bij kamertemperatuur gebruiken of weggooien.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B); de behandeling wordt gestart door artsen met ervaring in de indicaties. Omdat patiënten of verzorgers het na training door een arts, verpleegkundige of apotheker subcutaan kunnen injecteren, wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek of het behandelende ziekenhuis, met levering via de koudeketen bij 2–8 °C.