Darbepoetina alfa

La darbepoetina alfa è un agente stimolante l’eritropoiesi (ESA) ricombinante. L’eritropoietina umana, prodotta principalmente nel rene in risposta ai cambiamenti dell’ossigeno tissutale, è il principale regolatore della produzione di globuli rossi. Nell’insufficienza renale cronica la sua produzione è compromessa e questa carenza è la causa principale dell’anemia. Nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia la causa è multifattoriale: contribuiscono sia la carenza di eritropoietina sia una ridotta risposta dei progenitori dei globuli rossi all’eritropoietina dell’organismo.

Meccanismo d’azione

• Attivazione del recettore: la darbepoetina alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone naturale. Si lega al recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi nel midollo osseo, provocando la dimerizzazione del recettore e attivando la via di segnalazione JAK–STAT. Le proteine STAT si spostano quindi nel nucleo e attivano i geni che controllano la divisione e la differenziazione cellulare.
• Carboidrati aggiuntivi: possiede cinque catene di carboidrati N-legate, contro le tre dell’ormone naturale e dell’eritropoietina umana ricombinante (r-HuEPO). I residui di zucchero aggiunti non si distinguono a livello molecolare da quelli dell’ormone naturale.
• Azione più prolungata: il maggiore contenuto di carboidrati conferisce un’emivita terminale più lunga e una maggiore attività nell’organismo rispetto alla r-HuEPO, per cui può essere somministrata meno spesso, mantenendo la specificità molto elevata per il recettore dell’eritropoietina.
• Effetto: sostiene una massa eritrocitaria circolante fisiologica e aumenta l’emoglobina.

Farmacocinetica

I dati provengono da pazienti con insufficienza renale cronica.

• Assorbimento: la biodisponibilità dopo iniezione sottocutanea è del 37%.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario è approssimativamente pari al volume plasmatico (50 ml/kg).
• Eliminazione: dopo iniezione endovenosa l’emivita terminale è di 21 ore (DS 7,5) e la clearance di 1,9 ml/h/kg (DS 0,56). Dopo dosi sottocutanee mensili da 0,6 a 2,1 microgrammi/kg l’emivita terminale è di 73 ore (DS 24); l’emivita più lunga riflette il lento assorbimento sottocutaneo. L’accumulo è minimo con entrambe le vie. La clearance renale è minima (fino al 2% della clearance totale) e non influisce sull’emivita sierica; si ritiene che il fegato sia la principale via di eliminazione.
• Dose in base alla via: in 809 pazienti negli studi europei, la dose settimanale media necessaria per mantenere l’emoglobina non differiva tra la via endovenosa e quella sottocutanea.
• Popolazioni speciali: nei bambini di età compresa tra 2 e 16 anni con insufficienza renale cronica, con o senza dialisi, la farmacocinetica era simile a quella degli adulti. In uno studio di fase 1, l’esposizione dopo una dose endovenosa differiva di circa il 25% tra bambini e adulti, meno dell’intervallo di 2 volte osservato all’interno del gruppo pediatrico.

• Insufficienza renale cronica (IRC): trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici.
• Anemia indotta da chemioterapia: trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici con tumori maligni non mieloidi sottoposti a chemioterapia.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipertensione non adeguatamente controllata.

Le reazioni avverse identificate sono ipertensione, ictus, eventi tromboembolici, convulsioni, reazioni allergiche, eruzione cutanea/eritema e aplasia pura della serie rossa. Il dolore in sede di iniezione è stato segnalato come correlato al trattamento negli studi con iniezione sottocutanea; era in genere lieve e breve e si manifestava soprattutto dopo la prima iniezione. L’RCP riporta tabelle separate per i pazienti con IRC (1.357 pazienti in studi controllati) e per i pazienti oncologici (4.630 pazienti in studi controllati con placebo).

Molto comuni (≥1/10): ipersensibilità in entrambe le popolazioni (un raggruppamento ampio che era molto comune anche con il placebo); ipertensione nei pazienti con IRC.

Comuni (≥1/100, <1/10): nei pazienti con IRC, ictus, eruzione cutanea/eritema e dolore in sede di iniezione; nei pazienti oncologici, ipertensione, eventi tromboembolici (inclusa l’embolia polmonare), eruzione cutanea/eritema, edema e dolore in sede di iniezione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): nei pazienti con IRC, eventi tromboembolici, convulsioni, trombosi dell’accesso vascolare per dialisi, ecchimosi in sede di iniezione ed emorragia in sede di iniezione; nei pazienti oncologici, convulsioni, ecchimosi in sede di iniezione ed emorragia in sede di iniezione. Le convulsioni, la trombosi dell’accesso vascolare per dialisi e gli eventi in sede di iniezione sono stati identificati dopo la commercializzazione.

Non nota: aplasia pura della serie rossa (pazienti con IRC); sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, formazione di bolle ed esfoliazione cutanea (in entrambe le popolazioni).

Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (anafilassi, angioedema, broncospasmo allergico, eruzione cutanea, orticaria). Nei bambini con IRC non sono state identificate reazioni diverse da quelle osservate negli adulti.

I risultati clinici finora disponibili non indicano alcuna interazione della darbepoetina alfa con altri medicinali.

• Ciclosporina e tacrolimus: sono fortemente legati ai globuli rossi, quindi è possibile un’interazione. Se somministrati con Aranesp, i loro livelli ematici devono essere monitorati e la dose aggiustata man mano che l’emoglobina aumenta.
• Ferro: le riserve di ferro vengono controllate prima e durante il trattamento e, se indicato, si inizia la supplementazione; la maggior parte dei pazienti con malattia renale cronica ha bisogno di ferro durante l’assunzione di un ESA.
• Interferone e ribavirina: con le epoetine è stata segnalata una diminuzione paradossa dell’emoglobina con anemia grave in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina.

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nelle indicazioni sopra elencate. Aranesp può essere iniettato per via sottocutanea dal paziente o da un caregiver dopo l’addestramento da parte di un medico, un infermiere o un farmacista. È fornito pronto all’uso. La siringa preriempita e il flaconcino possono essere usati per via sottocutanea o endovenosa; la penna preriempita è solo per uso sottocutaneo. I siti di iniezione vengono ruotati e l’iniezione da una siringa o da un flaconcino è lenta per evitare fastidio. Le istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP.

Anemia renale: adulti

L’obiettivo è un’emoglobina non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), all’interno di un intervallo target da 10 a 12 g/dl (da 6,2 a 7,5 mmol/l). Si utilizza la dose più bassa che controlla i sintomi dell’anemia. Si evitano un livello sostenuto superiore a 12 g/dl e un aumento di oltre 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane. Nei pazienti non in emodialisi è preferita la via sottocutanea, per evitare la puntura delle vene periferiche.

• Fase di correzione: 0,45 microgrammi/kg una volta alla settimana come singola iniezione sottocutanea o endovenosa. Nei pazienti non in dialisi, le dosi iniziali sottocutanee alternative sono 0,75 microgrammi/kg una volta ogni due settimane o 1,5 microgrammi/kg una volta al mese.
• Aumento della dose: se l’emoglobina aumenta di meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane, si aumenta la dose di circa il 25%, non più spesso che ogni quattro settimane.
• Riduzione della dose: se l’emoglobina aumenta di più di 2 g/dl in quattro settimane, si riduce la dose di circa il 25%. Se supera i 12 g/dl, si valuta una riduzione; se continua ad aumentare, si riduce di circa il 25%; se continua ad aumentare dopo una riduzione, si sospende la dose finché l’emoglobina non comincia a diminuire, quindi si riprende a circa il 25% al di sotto della dose precedente.
• Monitoraggio: emoglobina ogni settimana o ogni due settimane fino alla stabilizzazione, poi a intervalli più lunghi; dopo qualsiasi modifica della dose o dello schema, di nuovo ogni settimana o ogni due settimane.
• Mantenimento nei pazienti in dialisi: una volta alla settimana o una volta ogni due settimane. Nel passaggio dalla somministrazione settimanale a quella a settimane alterne, si inizia con il doppio della precedente dose settimanale.
• Mantenimento nei pazienti non in dialisi: una volta alla settimana, una volta ogni due settimane o una volta al mese. Una volta raggiunto l’obiettivo con la somministrazione ogni due settimane, può essere usata una dose mensile sottocutanea pari al doppio della precedente dose ogni due settimane. Si aggiusta di circa il 25%, non più spesso che ogni due settimane.
• Cambio della via: si mantiene la stessa dose e si controlla l’emoglobina ogni settimana o ogni due settimane.
• Passaggio dall’epoetina: gli adulti che ricevono r-HuEPO da una a tre volte alla settimana possono passare ad Aranesp una volta alla settimana o a settimane alterne. La dose settimanale iniziale in microgrammi è la dose settimanale totale di r-HuEPO in UI divisa per 200; la dose a settimane alterne è la dose totale di r-HuEPO nelle due settimane divisa per 200. Si titola in modo individuale, si monitora l’emoglobina ogni settimana o ogni due settimane e si mantiene la stessa via.

Anemia renale: bambini

L’uso al di sotto di 1 anno di età non è stato studiato in studi clinici randomizzati.

• Fase di correzione (da 1 anno in su): 0,45 microgrammi/kg una volta alla settimana come singola iniezione sottocutanea o endovenosa; nei pazienti non in dialisi, un’alternativa è 0,75 microgrammi/kg per via sottocutanea una volta ogni due settimane. Gli aumenti e le riduzioni della dose seguono le regole per gli adulti indicate sopra. La correzione con somministrazione mensile non è stata studiata.
• Mantenimento: una volta alla settimana o una volta ogni due settimane. I bambini di età inferiore a 6 anni possono richiedere dosi di mantenimento più elevate. Nel passaggio dei pazienti in dialisi dalla somministrazione settimanale a quella a settimane alterne, si inizia con il doppio della precedente dose settimanale. Nei pazienti di 11 anni e oltre non in dialisi, una volta raggiunto l’obiettivo con la somministrazione ogni due settimane, può essere usata una dose mensile sottocutanea pari al doppio della precedente dose ogni due settimane.
• Passaggio dall’epoetina: la dose settimanale iniziale in microgrammi è la dose settimanale totale di r-HuEPO in UI divisa per 240; la dose a settimane alterne è il totale di due settimane diviso per 240.
• I pazienti che iniziano la dialisi durante il trattamento richiedono uno stretto monitoraggio dell’emoglobina.

Anemia indotta da chemioterapia negli adulti

Aranesp viene somministrato solo per via sottocutanea, a pazienti con anemia (ad esempio un’emoglobina di 10 g/dl (6,2 mmol/l) o inferiore), per portare l’emoglobina a non più di 12 g/dl (7,5 mmol/l) all’interno di un intervallo target da 10 a 12 g/dl.

• Dose iniziale: 500 microgrammi (6,75 microgrammi/kg) una volta ogni tre settimane, oppure 2,25 microgrammi/kg una volta alla settimana.
• Risposta: se la risposta (affaticamento, emoglobina) è inadeguata dopo nove settimane, la prosecuzione della terapia potrebbe non essere efficace. Il trattamento viene interrotto circa quattro settimane dopo la fine della chemioterapia.
• Una volta raggiunto l’obiettivo: si riduce la dose dal 25 al 50% per mantenere la dose approvata più bassa che controlla i sintomi; si deve considerare la titolazione tra 500, 300 e 150 microgrammi.
• Emoglobina elevata: se supera i 12 g/dl, si riduce la dose dal 25 al 50% circa. Si interrompe temporaneamente se supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l) e si riprende a circa il 25% al di sotto della dose precedente quando è tornata a 12 g/dl o meno. Se aumenta di oltre 2 g/dl in quattro settimane, si riduce la dose dal 25 al 50%.

Popolazioni speciali

• Malattia epatica: nessun dato, perché la malattia epatica attiva era un criterio di esclusione in tutti gli studi; usare con cautela.
• Bambini: autorizzato solo per l’anemia renale (vedere sopra); l’indicazione oncologica è per gli adulti.
• Dose dimenticata: l’RCP non fornisce alcuna regola; il paziente o il caregiver deve chiedere al team curante.

Pressione arteriosa

La pressione arteriosa viene monitorata in tutti i pazienti, soprattutto all’inizio del trattamento. Nei pazienti con IRC è stata osservata ipertensione grave, comprese crisi ipertensiva, encefalopatia ipertensiva e convulsioni. Se la pressione arteriosa è difficile da controllare, l’emoglobina può essere abbassata riducendo o sospendendo la dose. L’ipertensione non adeguatamente controllata è una controindicazione.

Ferro e mancata risposta

Lo stato del ferro viene controllato prima e durante il trattamento e può essere necessario il ferro; nell’IRC è raccomandato quando la ferritina sierica è inferiore a 100 microgrammi/l o la saturazione della transferrina è inferiore al 20%. La mancata risposta richiede la ricerca delle cause: carenza di ferro, di acido folico o di vitamina B12 (da correggere), infezione, infiammazione, trauma, perdita di sangue occulta, emolisi, grave tossicità da alluminio, una malattia del sangue sottostante o fibrosi del midollo osseo. Un conteggio dei reticolociti è utile. In caso di reticolocitopenia si valuta un esame del midollo osseo e, se compatibile con un’aplasia pura della serie rossa, si ricercano gli anticorpi anti-eritropoietina.

Aplasia pura della serie rossa

Sono stati segnalati anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina che causano aplasia pura della serie rossa con gli ESA, compreso Aranesp, soprattutto in pazienti con IRC trattati per via sottocutanea. Gli anticorpi danno reazione crociata con tutte le proteine eritropoietiche, quindi i pazienti con anticorpi sospetti o confermati non devono passare ad Aranesp. Una diminuzione paradossa dell’emoglobina con anemia grave e bassa conta di reticolociti deve portare alla sospensione dell’epoetina e alla ricerca degli anticorpi.

Reazioni cutanee gravi

Con le epoetine sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere pericolose per la vita o fatali, con casi più gravi per quelle a lunga durata d’azione. I pazienti vengono informati dei segni al momento della prescrizione e monitorati attentamente. Se compaiono tali segni, Aranesp viene sospeso immediatamente. Dopo una sindrome di Stevens-Johnson o una necrolisi epidermica tossica dovute ad Aranesp, non deve mai essere ripreso.

Obiettivi di emoglobina e rischio cardiovascolare

Nell’IRC l’emoglobina non deve essere mantenuta al di sopra del limite superiore dell’obiettivo. Puntare a un’emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l) ha aumentato il rischio di morte, di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari gravi, compreso l’ictus, e di trombosi dell’accesso vascolare. Dosi cumulative elevate di epoetina possono comportare un rischio simile, quindi le dosi vengono aumentate con cautela. Gli studi controllati non hanno mostrato alcun beneficio significativo nell’aumentare l’emoglobina oltre quanto necessario per controllare i sintomi ed evitare la trasfusione. Il rischio di eventi vascolari trombotici viene valutato rispetto al beneficio, in particolare in presenza di fattori di rischio come l’obesità o una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o ictus. Il potassio sierico viene monitorato regolarmente nei pazienti con IRC.

Pazienti oncologici: crescita del tumore e sopravvivenza

I recettori dell’eritropoietina possono essere presenti sulle cellule tumorali, quindi le epoetine potrebbero stimolare la crescita del tumore; in diversi studi controllati non hanno migliorato la sopravvivenza globale né ridotto la progressione del tumore nell’anemia correlata al cancro. Gli ESA hanno abbreviato il tempo alla progressione del tumore nel cancro avanzato della testa e del collo trattato con radioterapia quando l’obiettivo era superiore a 14 g/dl, hanno abbreviato la sopravvivenza nel cancro della mammella metastatico in chemioterapia con un obiettivo di 12–14 g/dl e hanno aumentato il rischio di morte con un obiettivo di 12 g/dl nel cancro attivo senza chemioterapia o radioterapia. Gli ESA non sono indicati in queste situazioni. In alcune situazioni dovrebbe essere preferita una trasfusione di sangue. La decisione di usare un ESA si basa su una valutazione del rapporto beneficio-rischio effettuata con il paziente, considerando il tipo e lo stadio del tumore, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, il contesto di trattamento e la preferenza del paziente. Nei tumori solidi o nelle neoplasie linfoproliferative maligne, le regole di dosaggio devono essere seguite con attenzione se l’emoglobina supera i 12 g/dl, per limitare il rischio tromboembolico, con conte piastriniche e controlli dell’emoglobina regolari.

Altre precauzioni

• Tracciabilità: il nome commerciale dell’ESA somministrato viene registrato nella cartella del paziente.
• Malattia epatica, anemia falciforme ed epilessia: usare con cautela; sono state segnalate convulsioni.
• Uso improprio: l’uso da parte di persone sane può aumentare eccessivamente l’ematocrito, con complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.
• Epatite C: le epoetine non sono approvate per l’anemia associata all’epatite C.
• Lattice: il cappuccio dell’ago della siringa preriempita e della penna contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.
• Sodio: meno di 1 mmol (23 mg) per dose, cioè essenzialmente privo di sodio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale, quindi si raccomanda cautela nella prescrizione.
• Allattamento: non è noto se la darbepoetina alfa passi nel latte umano e non si può escludere un rischio per il lattante. Si decide se interrompere l’allattamento o interrompere il trattamento, valutando il beneficio di ciascuno.
• Fertilità: negli studi sugli animali non è stata riscontrata alcuna modifica della fertilità.

Effetti sulla guida

Aranesp non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere la siringa, la penna o il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. È un prodotto a catena del freddo: rimane refrigerato dalla spedizione fino al momento dell’uso.

Per l’uso ambulatoriale, Aranesp può essere tolto dal frigorifero una sola volta, per un unico periodo fino a sette giorni a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Una volta raggiunta la temperatura ambiente, deve essere usato entro 7 giorni o eliminato.

3 anni, non aperto e conservato in frigorifero. Dopo la rimozione dal frigorifero per l’uso ambulatoriale, usare entro 7 giorni a temperatura ambiente o eliminare.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento viene iniziato da medici esperti nelle sue indicazioni. Poiché i pazienti o i caregiver possono iniettarlo per via sottocutanea dopo l’addestramento da parte di un medico, un infermiere o un farmacista, viene fornito al paziente o alla clinica o all’ospedale curante su prescrizione, con consegna a catena del freddo a 2–8 °C.