Дарбепоетин альфа

Дарбепоетин альфа — рекомбінантний еритропоезстимулювальний агент (ЕСА). Людський еритропоетин, який утворюється переважно в нирках у відповідь на зміни вмісту кисню в тканинах, є головним регулятором утворення еритроцитів. При хронічній нирковій недостатності його вироблення порушене, і цей дефіцит є основною причиною анемії. У пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які отримують хіміотерапію, причина багатофакторна: свій внесок роблять як дефіцит еритропоетину, так і знижена відповідь клітин-попередників еритроцитів на власний еритропоетин організму.

Механізм дії

• Активація рецептора: дарбепоетин альфа стимулює еритропоез тим самим механізмом, що й природний гормон. Він зв’язується з рецептором еритропоетину на еритроїдних клітинах-попередниках у кістковому мозку, що спричиняє димеризацію рецептора та активує сигнальний шлях JAK–STAT. Потім білки STAT переміщуються до ядра та вмикають гени, які контролюють поділ і диференціювання клітин.
• Додаткові вуглеводи: він має п’ять N-зв’язаних вуглеводних ланцюгів проти трьох у природного гормону та в рекомбінантного людського еритропоетину (r-HuEPO). Додані залишки цукрів молекулярно не відрізняються від залишків природного гормону.
• Триваліша дія: більший вміст вуглеводів забезпечує довший термінальний період напіввиведення та більшу активність в організмі, ніж у r-HuEPO, тому його можна вводити рідше, при цьому зберігається дуже вузька специфічність до рецептора еритропоетину.
• Ефект: він підтримує фізіологічну циркулюючу масу еритроцитів і підвищує рівень гемоглобіну.

Фармакокінетика

Дані отримано у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю.

• Всмоктування: біодоступність після підшкірної ін’єкції становить 37%.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані приблизно дорівнює об’єму плазми (50 мл/кг).
• Виведення: після внутрішньовенної ін’єкції термінальний період напіввиведення становить 21 годину (СВ 7,5), а кліренс — 1,9 мл/год/кг (СВ 0,56). Після щомісячних підшкірних доз від 0,6 до 2,1 мкг/кг термінальний період напіввиведення становить 73 години (СВ 24); триваліший період напіввиведення відображає повільне підшкірне всмоктування. Кумуляція мінімальна при будь-якому шляху введення. Нирковий кліренс мінімальний (до 2% загального кліренсу) і не впливає на період напіввиведення із сироватки; вважається, що основний шлях виведення — печінка.
• Доза залежно від шляху введення: у 809 пацієнтів в європейських дослідженнях середня щотижнева доза, потрібна для підтримання рівня гемоглобіну, не відрізнялася між внутрішньовенним і підшкірним шляхами введення.
• Особливі групи пацієнтів: у дітей віком від 2 до 16 років із хронічною нирковою недостатністю, на діалізі або без нього, фармакокінетика була подібною до такої у дорослих. У дослідженні фази 1 експозиція після внутрішньовенної дози відрізнялася між дітьми та дорослими приблизно на 25%, що менше за 2-кратний діапазон, який спостерігався всередині педіатричної групи.

• Хронічна ниркова недостатність (ХНН): лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дорослих і педіатричних пацієнтів.
• Анемія, спричинена хіміотерапією: лікування симптоматичної анемії у дорослих онкологічних пацієнтів із немієлоїдними злоякісними новоутвореннями, які отримують хіміотерапію.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Погано контрольована артеріальна гіпертензія.

Виявлені побічні реакції — артеріальна гіпертензія, інсульт, тромбоемболічні події, судоми, алергічні реакції, висип/еритема та парціальна червоноклітинна аплазія. Біль у місці ін’єкції відзначався як пов’язаний із лікуванням у дослідженнях із підшкірним введенням; він, як правило, був слабким і короткочасним і виникав переважно після першої ін’єкції. У SmPC наведено окремі таблиці для пацієнтів із ХНН (1 357 пацієнтів у контрольованих дослідженнях) і для онкологічних пацієнтів (4 630 пацієнтів у плацебо-контрольованих дослідженнях).

Дуже часті (≥1/10): гіперчутливість в обох популяціях (широка група реакцій, яка також була дуже частою при застосуванні плацебо); артеріальна гіпертензія у пацієнтів із ХНН.

Часті (≥1/100 до <1/10): у пацієнтів із ХНН — інсульт, висип/еритема та біль у місці ін’єкції; в онкологічних пацієнтів — артеріальна гіпертензія, тромбоемболічні події (включно з тромбоемболією легеневої артерії), висип/еритема, набряки та біль у місці ін’єкції.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): у пацієнтів із ХНН — тромбоемболічні події, судоми, тромбоз судинного доступу для діалізу, синець у місці ін’єкції та кровотеча у місці ін’єкції; в онкологічних пацієнтів — судоми, синець у місці ін’єкції та кровотеча у місці ін’єкції. Судоми, тромбоз судинного доступу для діалізу та явища у місці ін’єкції було виявлено після виходу препарату на ринок.

Частота невідома: парціальна червоноклітинна аплазія (пацієнти з ХНН); синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, утворення пухирів і ексфоліація шкіри (в обох популяціях).

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, алергічний бронхоспазм, шкірний висип, кропив’янка). У дітей із ХНН не виявлено реакцій, окрім тих, що спостерігалися у дорослих.

Наявні клінічні результати не вказують на взаємодію дарбепоетину альфа з іншими лікарськими засобами.

• Циклоспорин і такролімус: вони значною мірою зв’язуються з еритроцитами, тому взаємодія можлива. Якщо їх застосовують разом з Aranesp, слід контролювати їхні концентрації в крові та коригувати дозу в міру підвищення гемоглобіну.
• Залізо: запаси заліза перевіряють до початку та під час лікування, а за наявності показань призначають препарати заліза; більшості пацієнтів із хронічною хворобою нирок під час застосування ЕСА потрібне залізо.
• Інтерферон і рибавірин: на тлі застосування епоетинів у пацієнтів із гепатитом C, які отримували інтерферон і рибавірин, повідомлялося про парадоксальне зниження гемоглобіну з тяжкою анемією.

Лікування мають починати лікарі, які мають досвід роботи за наведеними вище показаннями. Aranesp може вводити підшкірно сам пацієнт або особа, яка здійснює догляд, після навчання у лікаря, медсестри або фармацевта. Препарат постачається готовим до застосування. Попередньо наповнений шприц і флакон можна використовувати для підшкірного або внутрішньовенного введення; попередньо наповнена шприц-ручка призначена лише для підшкірного введення. Місця ін’єкцій змінюють, а введення зі шприца або флакона проводять повільно, щоб уникнути дискомфорту. Інструкції із застосування, поводження та утилізації наведено в розділі 6.6 SmPC.

Ниркова анемія: дорослі

Мета — рівень гемоглобіну не вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у межах цільового діапазону від 10 до 12 г/дл (від 6,2 до 7,5 ммоль/л). Застосовують найменшу дозу, яка контролює симптоми анемії. Слід уникати стійкого рівня вище 12 г/дл і підвищення більш ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за чотири тижні. У пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, перевагу віддають підшкірному шляху, щоб уникнути проколів периферичних вен.

• Фаза корекції: 0,45 мкг/кг один раз на тиждень у вигляді одноразової підшкірної або внутрішньовенної ін’єкції. У пацієнтів, які не отримують діаліз, альтернативні підшкірні початкові дози становлять 0,75 мкг/кг один раз на два тижні або 1,5 мкг/кг один раз на місяць.
• Підвищення дози: якщо гемоглобін підвищується менш ніж на 1 г/дл (0,6 ммоль/л) за чотири тижні, дозу збільшують приблизно на 25%, але не частіше ніж раз на чотири тижні.
• Зниження дози: якщо гемоглобін підвищується більш ніж на 2 г/дл за чотири тижні, дозу зменшують приблизно на 25%. Якщо він перевищує 12 г/дл, розглядають зниження дози; якщо він продовжує зростати, дозу зменшують приблизно на 25%; якщо він зростає і після зниження, дозу пропускають, доки гемоглобін не почне знижуватися, потім відновлюють приблизно на 25% нижче за попередню дозу.
• Контроль: гемоглобін кожні один або два тижні до стабілізації, потім через триваліші інтервали; після будь-якої зміни дози або схеми — знову кожні один або два тижні.
• Підтримувальна терапія у пацієнтів на діалізі: один раз на тиждень або один раз на два тижні. При переході з щотижневого введення на введення раз на два тижні починають із подвоєної попередньої щотижневої дози.
• Підтримувальна терапія у пацієнтів, які не отримують діаліз: один раз на тиждень, один раз на два тижні або один раз на місяць. Після досягнення цілі при введенні раз на два тижні можна застосовувати підшкірну щомісячну дозу, удвічі більшу за попередню дозу для введення раз на два тижні. Коригування проводять приблизно на 25%, але не частіше ніж раз на два тижні.
• Зміна шляху введення: зберігають ту саму дозу та перевіряють гемоглобін кожні один або два тижні.
• Перехід з епоетину: дорослі, які отримують r-HuEPO від одного до трьох разів на тиждень, можуть перейти на Aranesp один раз на тиждень або раз на два тижні. Початкова щотижнева доза в мкг дорівнює загальній щотижневій дозі r-HuEPO в МО, поділеній на 200; доза для введення раз на два тижні дорівнює загальній дозі r-HuEPO за два тижні, поділеній на 200. Титрування проводять індивідуально, гемоглобін контролюють кожні один або два тижні, а шлях введення зберігають незмінним.

Ниркова анемія: діти

Застосування у дітей віком до 1 року в рандомізованих клінічних дослідженнях не вивчалося.

• Фаза корекції (від 1 року і старше): 0,45 мкг/кг один раз на тиждень у вигляді одноразової підшкірної або внутрішньовенної ін’єкції; у пацієнтів, які не отримують діаліз, альтернативою є 0,75 мкг/кг підшкірно один раз на два тижні. Збільшення та зменшення дози здійснюють за наведеними вище правилами для дорослих. Корекцію з щомісячним введенням не вивчали.
• Підтримувальна терапія: один раз на тиждень або один раз на два тижні. Дітям віком до 6 років можуть знадобитися вищі підтримувальні дози. При переведенні пацієнтів на діалізі з щотижневого введення на введення раз на два тижні починають із подвоєної попередньої щотижневої дози. У пацієнтів віком від 11 років, які не отримують діаліз, після досягнення цілі при введенні раз на два тижні можна застосовувати підшкірну щомісячну дозу, удвічі більшу за попередню дозу для введення раз на два тижні.
• Перехід з епоетину: початкова щотижнева доза в мкг дорівнює загальній щотижневій дозі r-HuEPO в МО, поділеній на 240; доза для введення раз на два тижні дорівнює загальній дозі за два тижні, поділеній на 240.
• Пацієнтам, які починають діаліз під час лікування, потрібен ретельний контроль гемоглобіну.

Анемія, спричинена хіміотерапією, у дорослих

Aranesp вводять лише підшкірно пацієнтам з анемією (наприклад, при рівні гемоглобіну 10 г/дл (6,2 ммоль/л) або нижче), щоб підвищити гемоглобін до рівня не вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у межах цільового діапазону від 10 до 12 г/дл.

• Початкова доза: 500 мкг (6,75 мкг/кг) один раз на три тижні або 2,25 мкг/кг один раз на тиждень.
• Відповідь: якщо відповідь (втомлюваність, гемоглобін) через дев’ять тижнів недостатня, подальша терапія може бути неефективною. Лікування припиняють приблизно через чотири тижні після закінчення хіміотерапії.
• Після досягнення цілі: дозу знижують на 25–50%, щоб зберегти найменшу дозволену дозу, яка контролює симптоми; слід розглянути титрування між 500, 300 і 150 мкг.
• Високий гемоглобін: якщо він перевищує 12 г/дл, дозу зменшують приблизно на 25–50%. Лікування тимчасово припиняють, якщо він перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л), і відновлюють приблизно на 25% нижче за попередню дозу, коли рівень повернеться до 12 г/дл або нижче. Якщо він підвищується більш ніж на 2 г/дл за чотири тижні, дозу зменшують на 25–50%.

Особливі групи пацієнтів

• Захворювання печінки: даних немає, оскільки активне захворювання печінки було критерієм виключення в усіх дослідженнях; застосовувати з обережністю.
• Діти: дозволений лише при нирковій анемії (див. вище); онкологічне показання стосується дорослих.
• Пропущена доза: у SmPC правила не наведено; пацієнту або особі, яка здійснює догляд, слід звернутися до лікувальної команди.

Артеріальний тиск

Артеріальний тиск контролюють у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування. У пацієнтів із ХНН спостерігалася тяжка гіпертензія, включно з гіпертонічним кризом, гіпертонічною енцефалопатією та судомними нападами. Якщо артеріальний тиск важко контролювати, гемоглобін можна знизити, зменшивши дозу або пропустивши її. Погано контрольована артеріальна гіпертензія є протипоказанням.

Залізо та відсутність відповіді

Статус заліза перевіряють до початку та під час лікування, при цьому може знадобитися залізо; при ХНН його рекомендують, коли сироватковий феритин нижчий за 100 мкг/л або насичення трансферину нижче 20%. За відсутності відповіді необхідний пошук причин: дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну B12 (підлягає корекції), інфекція, запалення, травма, прихована крововтрата, гемоліз, тяжка алюмінієва інтоксикація, основне захворювання крові або фіброз кісткового мозку. Корисний підрахунок ретикулоцитів. При ретикулоцитопенії розглядають дослідження кісткового мозку, і якщо картина відповідає парціальній червоноклітинній аплазії, проводять тестування на антитіла до еритропоетину.

Парціальна червоноклітинна аплазія

Про нейтралізуючі антитіла до еритропоетину, що спричиняють парціальну червоноклітинну аплазію, повідомлялося при застосуванні ЕСА, включно з Aranesp, переважно у пацієнтів із ХНН, які отримували лікування підшкірно. Антитіла перехресно реагують з усіма еритропоетичними білками, тому пацієнтів із підозрюваними або підтвердженими антитілами не слід переводити на Aranesp. Парадоксальне зниження гемоглобіну з тяжкою анемією та низькою кількістю ретикулоцитів має бути підставою для припинення застосування епоетину та тестування на антитіла.

Тяжкі шкірні реакції

Про тяжкі шкірні побічні реакції, включно із синдромом Стівенса-Джонсона та токсичним епідермальним некролізом, які можуть бути небезпечними для життя або летальними, повідомлялося при застосуванні епоетинів, причому тяжчі випадки відзначалися при застосуванні препаратів тривалої дії. Пацієнтів інформують про ознаки при призначенні та ретельно спостерігають. У разі появи таких ознак Aranesp негайно відміняють. Після синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, спричинених Aranesp, його ніколи не можна відновлювати.

Цільові значення гемоглобіну та серцево-судинний ризик

При ХНН гемоглобін не можна підтримувати вище за верхню межу цільового діапазону. Цільове значення гемоглобіну вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л) підвищувало ризик смерті, серйозних серцево-судинних або цереброваскулярних подій, включно з інсультом, і тромбозу судинного доступу. Високі кумулятивні дози епоетину можуть нести подібний ризик, тому дози підвищують обережно. Контрольовані дослідження не показали значної користі від підвищення гемоглобіну понад рівень, потрібний для контролю симптомів і запобігання трансфузіям. Ризик тромботичних судинних подій зіставляють з користю, особливо за наявності факторів ризику, таких як ожиріння або тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії чи інсульт в анамнезі. У пацієнтів із ХНН регулярно контролюють рівень калію в сироватці.

Онкологічні пацієнти: ріст пухлини та виживаність

Рецептори еритропоетину можуть бути присутні на пухлинних клітинах, тому епоетини можуть стимулювати ріст пухлини; у кількох контрольованих дослідженнях вони не покращували загальну виживаність і не сповільнювали прогресування пухлини при анемії, пов’язаній із раком. ЕСА скорочували час до прогресування пухлини при поширеному раку голови та шиї, який лікували променевою терапією, коли цільове значення перевищувало 14 г/дл, скорочували виживаність при метастатичному раку молочної залози на тлі хіміотерапії за цільового значення 12–14 г/дл і підвищували ризик смерті за цільового значення 12 г/дл при активному раку без хіміотерапії чи променевої терапії. ЕСА не показані в цих ситуаціях. У деяких ситуаціях слід віддавати перевагу переливанню крові. Рішення щодо застосування ЕСА ґрунтується на оцінці співвідношення користі та ризику, яку проводять разом із пацієнтом, з урахуванням типу та стадії пухлини, ступеня анемії, очікуваної тривалості життя, умов лікування та уподобань пацієнта. При солідних пухлинах або лімфопроліферативних злоякісних захворюваннях слід суворо дотримуватися правил дозування, якщо гемоглобін перевищує 12 г/дл, щоб обмежити тромбоемболічний ризик, з регулярним підрахунком тромбоцитів і контролем гемоглобіну.

Інші запобіжні заходи

• Простежуваність: торгову назву введеного ЕСА записують у картку пацієнта.
• Захворювання печінки, серпоподібноклітинна анемія та епілепсія: застосовувати з обережністю; повідомлялося про судоми.
• Зловживання: застосування здоровими людьми може надмірно підвищити гематокрит із небезпечними для життя серцево-судинними ускладненнями.
• Гепатит C: епоетини не дозволені при анемії, пов’язаній із гепатитом C.
• Латекс: ковпачок голки попередньо наповненого шприца та шприц-ручки містить сухий натуральний каучук (похідне латексу), який може спричиняти алергічні реакції.
• Натрій: менше 1 ммоль (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних суворо контрольованих досліджень у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах не виявили прямої шкідливої дії на вагітність, ембріональний або фетальний розвиток, пологи чи постнатальний розвиток, тому при призначенні рекомендується дотримуватися обережності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає дарбепоетин альфа в грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Приймається рішення про припинення годування груддю або лікування з урахуванням користі кожного з них.
• Фертильність: у дослідженнях на тваринах змін фертильності не виявлено.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Aranesp не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Шприц, шприц-ручку або флакон зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Це продукт холодового ланцюга: він залишається охолодженим із моменту відправлення до моменту використання.

Для амбулаторного застосування Aranesp можна один раз вийняти з холодильника на один період до семи днів за кімнатної температури (до 25 °C). Після досягнення кімнатної температури його необхідно використати протягом 7 днів або утилізувати.

3 роки в нерозкритому вигляді за умови зберігання в холодильнику. Після виймання з холодильника для амбулаторного застосування використати протягом 7 днів за кімнатної температури або утилізувати.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим медичним призначенням (Додаток II B); лікування починають лікарі, які мають досвід роботи за його показаннями. Оскільки пацієнти або особи, які здійснюють догляд, можуть вводити його підшкірно після навчання у лікаря, медсестри чи фармацевта, він постачається за рецептом пацієнту або лікувальній клініці чи лікарні з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C.