Darbepoetina alfa

La darbepoetina alfa es un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) recombinante. La eritropoyetina humana, producida principalmente en el riñón en respuesta a los cambios en el oxígeno tisular, es el principal regulador de la producción de glóbulos rojos. En la insuficiencia renal crónica su producción está alterada, y esta carencia es la causa principal de la anemia. En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia la causa es multifactorial: tanto la deficiencia de eritropoyetina como una respuesta reducida de los progenitores de los glóbulos rojos a la eritropoyetina propia del organismo contribuyen a ella.

Mecanismo de acción

• Activación del receptor: la darbepoetina alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona natural. Se une al receptor de la eritropoyetina en las células progenitoras eritroides de la médula ósea, lo que dimeriza el receptor y activa la señalización JAK–STAT. Las proteínas STAT se desplazan entonces al núcleo y activan genes que controlan la división y la diferenciación celulares.
• Carbohidratos adicionales: tiene cinco cadenas de carbohidratos unidas por enlace N, frente a tres en la hormona natural y en la eritropoyetina humana recombinante (r-HuEPO). Los residuos de azúcar añadidos son molecularmente indistinguibles de los de la hormona natural.
• Acción más prolongada: el mayor contenido de carbohidratos le confiere una semivida terminal más larga y una mayor actividad en el organismo que la r-HuEPO, por lo que puede administrarse con menos frecuencia, manteniéndose la especificidad muy estrecha por el receptor de la eritropoyetina.
• Efecto: favorece una masa de glóbulos rojos circulantes fisiológica y aumenta la hemoglobina.

Farmacocinética

Las cifras proceden de pacientes con insuficiencia renal crónica.

• Absorción: la biodisponibilidad tras la inyección subcutánea es del 37 %.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario es aproximadamente igual al volumen plasmático (50 ml/kg).
• Eliminación: tras la inyección intravenosa, la semivida terminal es de 21 horas (DE 7,5) y el aclaramiento de 1,9 ml/h/kg (DE 0,56). Tras dosis subcutáneas mensuales de 0,6 a 2,1 microgramos/kg, la semivida terminal es de 73 horas (DE 24); la semivida más larga refleja la absorción subcutánea lenta. La acumulación es mínima por cualquiera de las dos vías. El aclaramiento renal es mínimo (hasta el 2 % del aclaramiento total) y no afecta a la semivida sérica; se piensa que el hígado es la principal vía de eliminación.
• Dosis según la vía: en 809 pacientes de estudios europeos, la dosis semanal media necesaria para mantener la hemoglobina no difirió entre la vía intravenosa y la subcutánea.
• Poblaciones especiales: en niños de 2 a 16 años con insuficiencia renal crónica, con o sin diálisis, la farmacocinética fue similar a la de los adultos. En un estudio de fase 1, la exposición tras una dosis intravenosa difirió en aproximadamente un 25 % entre niños y adultos, menos que el intervalo de 2 veces observado dentro del grupo pediátrico.

• Insuficiencia renal crónica (IRC): tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes adultos y pediátricos.
• Anemia inducida por quimioterapia: tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con cáncer con neoplasias malignas no mieloides que reciben quimioterapia.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Hipertensión mal controlada.

Las reacciones adversas identificadas son hipertensión, ictus, acontecimientos tromboembólicos, convulsiones, reacciones alérgicas, erupción/eritema y aplasia pura de células rojas. El dolor en el lugar de inyección se notificó como relacionado con el tratamiento en los estudios con inyección subcutánea; fue por lo general leve y breve y se produjo sobre todo después de la primera inyección. La ficha técnica incluye tablas separadas para los pacientes con IRC (1.357 pacientes en estudios controlados) y para los pacientes con cáncer (4.630 pacientes en estudios controlados con placebo).

Muy frecuentes (≥1/10): hipersensibilidad en ambas poblaciones (una agrupación amplia que también fue muy frecuente con placebo); hipertensión en los pacientes con IRC.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en los pacientes con IRC, ictus, erupción/eritema y dolor en el lugar de inyección; en los pacientes con cáncer, hipertensión, acontecimientos tromboembólicos (incluida la embolia pulmonar), erupción/eritema, edema y dolor en el lugar de inyección.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): en los pacientes con IRC, acontecimientos tromboembólicos, convulsiones, trombosis del acceso vascular para diálisis, hematoma en el lugar de inyección y hemorragia en el lugar de inyección; en los pacientes con cáncer, convulsiones, hematoma en el lugar de inyección y hemorragia en el lugar de inyección. Las convulsiones, la trombosis del acceso vascular para diálisis y los acontecimientos en el lugar de inyección se identificaron tras la comercialización.

Frecuencia no conocida: aplasia pura de células rojas (pacientes con IRC); síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, formación de ampollas y exfoliación de la piel (en ambas poblaciones).

Tras la comercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia, angioedema, broncoespasmo alérgico, erupción cutánea, urticaria). En los niños con IRC no se identificaron reacciones distintas de las observadas en los adultos.

Los resultados clínicos obtenidos hasta ahora no indican ninguna interacción de la darbepoetina alfa con otros medicamentos.

• Ciclosporina y tacrolimus: se unen en gran medida a los glóbulos rojos, por lo que es posible una interacción. Si se administran con Aranesp, deben vigilarse sus concentraciones en sangre y ajustarse la dosis a medida que aumenta la hemoglobina.
• Hierro: se comprueban las reservas de hierro antes y durante el tratamiento y se inicia la suplementación si está indicada; la mayoría de los pacientes con enfermedad renal crónica necesitan hierro mientras reciben un AEE.
• Interferón y ribavirina: se ha notificado con epoetinas una disminución paradójica de la hemoglobina con anemia grave en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina.

El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en las indicaciones anteriores. Aranesp puede ser inyectado por vía subcutánea por el paciente o por un cuidador tras recibir formación de un médico, un enfermero o un farmacéutico. Se suministra listo para usar. La jeringa precargada y el vial pueden usarse por vía subcutánea o intravenosa; la pluma precargada es solo para uso subcutáneo. Se alternan los lugares de inyección, y la inyección con jeringa o vial se hace lentamente para evitar molestias. Las instrucciones de uso, manipulación y eliminación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Anemia renal: adultos

El objetivo es una hemoglobina de no más de 12 g/dl (7,5 mmol/l), dentro de un intervalo objetivo de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l). Se utiliza la dosis más baja que controle los síntomas de la anemia. Se evita un nivel mantenido por encima de 12 g/dl y un aumento de más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en cuatro semanas. En los pacientes que no están en hemodiálisis se prefiere la vía subcutánea, para evitar la punción de las venas periféricas.

• Fase de corrección: 0,45 microgramos/kg una vez por semana como inyección subcutánea o intravenosa única. En los pacientes que no están en diálisis, las dosis iniciales subcutáneas alternativas son 0,75 microgramos/kg una vez cada dos semanas o 1,5 microgramos/kg una vez al mes.
• Aumento de la dosis: si la hemoglobina aumenta menos de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en cuatro semanas, se aumenta la dosis aproximadamente un 25 %, no con más frecuencia que cada cuatro semanas.
• Reducción de la dosis: si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl en cuatro semanas, se reduce la dosis aproximadamente un 25 %. Si supera los 12 g/dl, se considera una reducción; si sigue aumentando, se reduce aproximadamente un 25 %; si sigue aumentando tras una reducción, se suspende la dosis hasta que la hemoglobina empiece a descender y luego se reinicia aproximadamente un 25 % por debajo de la dosis anterior.
• Vigilancia: hemoglobina cada una o dos semanas hasta que sea estable, y después a intervalos más largos; tras cualquier cambio de dosis o de pauta, de nuevo cada una o dos semanas.
• Mantenimiento en pacientes en diálisis: una vez por semana o una vez cada dos semanas. Al pasar de la pauta semanal a la de una vez cada dos semanas, se empieza con el doble de la dosis semanal anterior.
• Mantenimiento en pacientes que no están en diálisis: una vez por semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes. Una vez alcanzado el objetivo con la pauta de cada dos semanas, puede usarse una dosis mensual subcutánea del doble de la dosis anterior de cada dos semanas. Se ajusta aproximadamente un 25 %, no con más frecuencia que cada dos semanas.
• Cambio de vía: se mantiene la misma dosis y se comprueba la hemoglobina cada una o dos semanas.
• Cambio desde epoetina: los adultos que reciben r-HuEPO de una a tres veces por semana pueden pasar a Aranesp una vez por semana o cada dos semanas. La dosis semanal inicial en microgramos es la dosis semanal total de r-HuEPO en UI dividida entre 200; la dosis cada dos semanas es la dosis total de r-HuEPO de dos semanas dividida entre 200. Se ajusta de forma individual, se vigila la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantiene la misma vía.

Anemia renal: niños

El uso en menores de 1 año no se ha estudiado en ensayos clínicos aleatorizados.

• Fase de corrección (a partir de 1 año): 0,45 microgramos/kg una vez por semana como inyección subcutánea o intravenosa única; en los pacientes que no están en diálisis, una alternativa es 0,75 microgramos/kg por vía subcutánea una vez cada dos semanas. Los aumentos y las reducciones de la dosis siguen las reglas de los adultos indicadas más arriba. La corrección con dosificación mensual no se ha estudiado.
• Mantenimiento: una vez por semana o una vez cada dos semanas. Los niños menores de 6 años pueden necesitar dosis de mantenimiento más altas. Al pasar a los pacientes en diálisis de la pauta semanal a la de una vez cada dos semanas, se empieza con el doble de la dosis semanal anterior. En los pacientes de 11 años o más que no están en diálisis, una vez alcanzado el objetivo con la pauta de cada dos semanas, puede usarse una dosis mensual subcutánea del doble de la dosis anterior de cada dos semanas.
• Cambio desde epoetina: la dosis semanal inicial en microgramos es la dosis semanal total de r-HuEPO en UI dividida entre 240; la dosis cada dos semanas es el total de dos semanas dividido entre 240.
• Los pacientes que empiezan la diálisis durante el tratamiento necesitan una vigilancia estrecha de la hemoglobina.

Anemia inducida por quimioterapia en adultos

Aranesp se administra únicamente por vía subcutánea, a pacientes con anemia (por ejemplo, con una hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) o inferior), para elevar la hemoglobina hasta no más de 12 g/dl (7,5 mmol/l) dentro de un intervalo objetivo de 10 a 12 g/dl.

• Dosis inicial: 500 microgramos (6,75 microgramos/kg) una vez cada tres semanas, o 2,25 microgramos/kg una vez por semana.
• Respuesta: si la respuesta (fatiga, hemoglobina) es inadecuada tras nueve semanas, es posible que el tratamiento posterior no sea eficaz. El tratamiento se interrumpe unas cuatro semanas después del final de la quimioterapia.
• Una vez alcanzado el objetivo: se reduce la dosis de un 25 a un 50 % para mantener la dosis autorizada más baja que controle los síntomas; debe considerarse la titulación entre 500, 300 y 150 microgramos.
• Hemoglobina alta: si supera los 12 g/dl, se reduce la dosis aproximadamente de un 25 a un 50 %. Se interrumpe temporalmente si supera los 13 g/dl (8,1 mmol/l), y se reinicia aproximadamente un 25 % por debajo de la dosis anterior cuando vuelva a 12 g/dl o menos. Si aumenta más de 2 g/dl en cuatro semanas, se reduce la dosis de un 25 a un 50 %.

Poblaciones especiales

• Hepatopatía: no hay datos, porque la hepatopatía activa fue un criterio de exclusión en todos los estudios; usar con precaución.
• Niños: autorizado solo para la anemia renal (véase más arriba); la indicación oncológica es para adultos.
• Dosis omitida: la ficha técnica no da ninguna regla; el paciente o el cuidador debe consultar al equipo tratante.

Presión arterial

La presión arterial se vigila en todos los pacientes, sobre todo al inicio del tratamiento. En los pacientes con IRC se ha observado hipertensión grave, incluidas crisis hipertensivas, encefalopatía hipertensiva y convulsiones. Si la presión arterial es difícil de controlar, la hemoglobina puede reducirse disminuyendo o suspendiendo la dosis. La hipertensión mal controlada es una contraindicación.

Hierro y falta de respuesta

El estado del hierro se comprueba antes y durante el tratamiento, y puede ser necesario administrar hierro; en la IRC se recomienda cuando la ferritina sérica es inferior a 100 microgramos/l o la saturación de transferrina es inferior al 20 %. La falta de respuesta obliga a buscar las causas: deficiencia de hierro, de ácido fólico o de vitamina B12 (que debe corregirse), infección, inflamación, traumatismo, pérdida de sangre oculta, hemólisis, toxicidad grave por aluminio, una enfermedad hematológica subyacente o fibrosis de la médula ósea. Un recuento de reticulocitos es útil. Con reticulocitopenia se considera un examen de la médula ósea, y si es compatible con aplasia pura de células rojas, se buscan anticuerpos contra la eritropoyetina.

Aplasia pura de células rojas

Se han notificado anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina que causan aplasia pura de células rojas con los AEE, incluido Aranesp, sobre todo en pacientes con IRC tratados por vía subcutánea. Los anticuerpos presentan reacción cruzada con todas las proteínas eritropoyéticas, por lo que los pacientes con anticuerpos sospechados o confirmados no deben cambiar a Aranesp. Una disminución paradójica de la hemoglobina con anemia grave y recuentos bajos de reticulocitos debe llevar a suspender la epoetina y a buscar anticuerpos.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado con epoetinas reacciones adversas cutáneas graves, incluidos el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, que pueden poner en peligro la vida o ser mortales, con casos más graves para las de acción prolongada. Se informa a los pacientes de los signos en el momento de la prescripción y se les vigila estrechamente. Si aparecen tales signos, se retira Aranesp de inmediato. Tras un síndrome de Stevens-Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica debidos a Aranesp, no debe reiniciarse nunca.

Objetivos de hemoglobina y riesgo cardiovascular

En la IRC no debe mantenerse la hemoglobina por encima del límite superior del objetivo. Un objetivo de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l) aumentó el riesgo de muerte, de acontecimientos cardiovasculares o cerebrovasculares graves, incluido el ictus, y de trombosis del acceso vascular. Las dosis acumuladas altas de epoetina pueden conllevar un riesgo similar, por lo que las dosis se aumentan con precaución. Los ensayos controlados no han mostrado un beneficio significativo al elevar la hemoglobina más allá de lo necesario para controlar los síntomas y evitar la transfusión. El riesgo de acontecimientos vasculares trombóticos se sopesa frente al beneficio, en particular con factores de riesgo como la obesidad o antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o ictus. El potasio sérico se vigila periódicamente en los pacientes con IRC.

Pacientes con cáncer: crecimiento tumoral y supervivencia

Los receptores de eritropoyetina pueden estar presentes en las células tumorales, por lo que las epoetinas podrían estimular el crecimiento tumoral; en varios estudios controlados no mejoraron la supervivencia global ni redujeron la progresión tumoral en la anemia relacionada con el cáncer. Los AEE acortaron el tiempo hasta la progresión tumoral en el cáncer de cabeza y cuello avanzado tratado con radioterapia cuando el objetivo era superior a 14 g/dl, acortaron la supervivencia en el cáncer de mama metastásico con quimioterapia con un objetivo de 12–14 g/dl, y aumentaron el riesgo de muerte con un objetivo de 12 g/dl en el cáncer activo sin quimioterapia ni radioterapia. Los AEE no están indicados en esas situaciones. En algunas situaciones debe preferirse una transfusión de sangre. La decisión de usar un AEE se basa en una evaluación de beneficio-riesgo realizada con el paciente, teniendo en cuenta el tipo y el estadio del tumor, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno de tratamiento y la preferencia del paciente. En los tumores sólidos o en las neoplasias malignas linfoproliferativas, deben seguirse estrictamente las reglas de dosificación si la hemoglobina supera los 12 g/dl, para limitar el riesgo tromboembólico, con recuentos de plaquetas y controles de hemoglobina periódicos.

Otras precauciones

• Trazabilidad: el nombre comercial del AEE administrado se anota en la historia del paciente.
• Hepatopatía, anemia de células falciformes y epilepsia: usar con precaución; se han notificado convulsiones.
• Uso indebido: el uso por personas sanas puede elevar excesivamente el hematocrito, con complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales.
• Hepatitis C: las epoetinas no están autorizadas para la anemia asociada a la hepatitis C.
• Látex: el capuchón de la aguja de la jeringa precargada y de la pluma contiene caucho natural seco (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas.
• Sodio: menos de 1 mmol (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente exento de sodio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posnatal, por lo que se aconseja precaución al prescribir.
• Lactancia: se desconoce si la darbepoetina alfa pasa a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Se decide si interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento, sopesando el beneficio de cada uno.
• Fertilidad: en los estudios en animales no se encontró ningún cambio en la fertilidad.

Efectos sobre la conducción

La influencia de Aranesp sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Conservar en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener la jeringa, la pluma o el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Es un producto de la cadena de frío: permanece refrigerado desde la expedición hasta su uso.

Para uso ambulatorio, Aranesp puede sacarse de la nevera una vez, durante un único período de hasta siete días a temperatura ambiente (hasta 25 °C). Una vez que haya alcanzado la temperatura ambiente, debe utilizarse en un plazo de 7 días o desecharse.

3 años, sin abrir y conservado en la nevera. Tras sacarlo de la nevera para uso ambulatorio, utilizarlo en un plazo de 7 días a temperatura ambiente o desecharlo.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inician médicos con experiencia en sus indicaciones. Dado que los pacientes o los cuidadores pueden inyectarlo por vía subcutánea tras recibir formación de un médico, un enfermero o un farmacéutico, se suministra con receta al paciente o a la clínica o el hospital que lo trata, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.