Daratumumab

CD38 es una glucoproteína transmembrana que participa en la adhesión celular, la señalización y la actividad enzimática. Se expresa en concentraciones altas en las células del mieloma múltiple y en concentraciones menores y variables en otros tipos de células y tejidos. Daratumumab se une con gran afinidad a un epítopo único de CD38 y dirige el sistema inmunitario contra las células que lo portan.

Mecanismo de acción

• Destrucción por efectores inmunitarios: a través de su región Fc, daratumumab activa el complemento (citotoxicidad dependiente del complemento), las células citolíticas naturales (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) y los macrófagos (fagocitosis celular dependiente de anticuerpos), de modo que se destruyen las células tumorales que expresan CD38.
• Apoptosis: tras el entrecruzamiento mediado por Fc, indujo la apoptosis de las células tumorales in vitro.
• Inmunomodulación: elimina las células supresoras de origen mieloide CD38 positivas, los linfocitos T reguladores y los linfocitos B reguladores. Los recuentos de linfocitos T CD4+ y CD8+ aumentaron en sangre y médula ósea durante el tratamiento, y aumentó la clonalidad de los linfocitos T, lo que sugiere efectos inmunitarios que podrían sumarse a la respuesta clínica.
• Efectos enzimáticos: inhibe la actividad ciclasa y estimula la actividad hidrolasa de CD38; la relevancia clínica de estos efectos no se conoce bien.
• Glóbulos rojos: CD38 también está presente en los glóbulos rojos, por lo que daratumumab interfiere en las pruebas de compatibilidad sanguínea.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. Entre 1 y 24 mg/kg, el AUC aumentó más que de forma proporcional a la dosis y el aclaramiento disminuyó, de acuerdo con una disposición mediada por la diana que se satura a medida que se ocupa CD38. Al final de la administración semanal de 16 mg/kg, la concentración sérica máxima media fue de 915 µg/ml, unas 2,9 veces la observada tras la primera perfusión, y la concentración valle media fue de 573 µg/ml. La forma subcutánea alcanza una exposición similar (máxima de unos 592 µg/ml frente a 688 µg/ml por vía intravenosa, con un AUC casi idéntico).
• Distribución: inicialmente sobre todo dentro del plasma; volumen de distribución de unos 4,7 l en monoterapia y 4,4 l en tratamiento de combinación.
• Metabolismo: se degrada por enzimas proteolíticas en péptidos pequeños y aminoácidos; la excreción renal y el metabolismo hepático del anticuerpo intacto probablemente no son vías principales.
• Eliminación: el aclaramiento disminuye con dosis más altas y repetidas, posiblemente también al disminuir la carga tumoral. La semivida tras la primera dosis de 16 mg/kg fue de unos 9 días; una vez saturado el aclaramiento mediado por la diana con la administración repetida, la semivida terminal es de unos 18 días (unos 20 días con la forma subcutánea).
• Poblaciones especiales: los análisis poblacionales no respaldan ningún ajuste de dosis por insuficiencia renal o hepática ni por la edad.

Darzalex intravenoso está indicado en adultos con mieloma múltiple:

• De nuevo diagnóstico, no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos: en combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib, melfalán y prednisona.
• De nuevo diagnóstico, candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos: en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona.
• Tras al menos un tratamiento previo: en combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib y dexametasona.
• Enfermedad en recaída y refractaria (monoterapia): en pacientes cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y cuya enfermedad progresó con el último tratamiento.

Darzalex también está disponible como solución inyectable subcutánea (1.800 mg) con su propia ficha técnica, que en adultos está indicada para:

• Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos: en combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib, melfalán y prednisona.
• Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico: en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona.
• Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos: en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona.
• Mieloma múltiple tras al menos un tratamiento previo: en combinación con lenalidomida y dexametasona, o con bortezomib y dexametasona.
• Mieloma múltiple, con pomalidomida y dexametasona: tras un tratamiento previo que incluyó un inhibidor del proteasoma y lenalidomida en pacientes refractarios a lenalidomida, o tras al menos dos tratamientos previos que incluyeron lenalidomida y un inhibidor del proteasoma, con progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento.
• Mieloma múltiple en recaída y refractario (monoterapia): en pacientes cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y cuya enfermedad progresó con el último tratamiento.
• Mieloma múltiple quiescente (monoterapia): en pacientes con alto riesgo de desarrollar mieloma múltiple.
• Amiloidosis de cadenas ligeras (AL): en combinación con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona, para la amiloidosis AL sistémica de nuevo diagnóstico.

• Hipersensibilidad a daratumumab o a alguno de los excipientes.

Los datos proceden de 2.066 pacientes con mieloma múltiple tratados con 16 mg/kg, 1.910 de ellos en pautas de combinación y 156 con monoterapia. Los efectos adversos más frecuentes (al menos el 20 % de los pacientes) fueron reacciones relacionadas con la perfusión, fatiga, náuseas, diarrea, estreñimiento, pirexia, disnea, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periférico, astenia, neuropatía periférica, infección de las vías respiratorias altas, dolor musculoesquelético y COVID-19.

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, COVID-19, neumonía, bronquitis, neutropenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, leucopenia, disminución del apetito, hipopotasemia, insomnio, neuropatía periférica, cefalea, parestesia, mareo, hipertensión, tos, disnea, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, artralgia, espasmos musculares, edema periférico, fatiga, pirexia, astenia, reacciones relacionadas con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, sepsis, infección por citomegalovirus, hipogammaglobulinemia, hiperglucemia, hipocalcemia, deshidratación, síncope, fibrilación auricular, hipotensión, edema pulmonar, pancreatitis, prurito, escalofríos, disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reactivación del virus de la hepatitis B.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacción anafiláctica.

La neutropenia grave (grado 3–4) se produjo en el 39 % de los pacientes, la trombocitopenia en el 19 %, la anemia en el 12 % y la neumonía y la linfopenia en el 11 % cada una. Las reacciones relacionadas con la perfusión afectaron al 37 % de los pacientes en la primera perfusión, al 2 % en la segunda y al 6 % de forma acumulada en las perfusiones posteriores. Las reacciones adversas graves incluyeron sepsis, neumonía, bronquitis, infección de las vías respiratorias altas, edema pulmonar, pirexia, deshidratación, diarrea, fibrilación auricular y síncope; las infecciones mortales se debieron principalmente a neumonía y sepsis. Las reacciones graves fueron más frecuentes en los pacientes de edad avanzada.

• No se esperan interacciones metabólicas: no se han realizado estudios de interacciones. Como anticuerpo IgG1κ, daratumumab no se elimina por enzimas que metabolizan fármacos y no se espera que las altere.
• Medicamentos para el mieloma: ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con lenalidomida, pomalidomida, talidomida, bortezomib o dexametasona.
• Pruebas de compatibilidad sanguínea (prueba de Coombs indirecta): daratumumab se une a CD38 en los glóbulos rojos e interfiere en el cribado de anticuerpos y en las pruebas cruzadas. La interferencia puede eliminarse tratando los hematíes reactivos con ditiotreitol (DTT) o con otros métodos validados. Como el grupo sanguíneo Kell también es sensible al DTT, deben suministrarse unidades Kell negativas una vez descartados o identificados los aloanticuerpos; el fenotipado o el genotipado son alternativas.
• Electroforesis de proteínas séricas e inmunofijación: daratumumab puede detectarse con estas pruebas y causar resultados falsos positivos en pacientes con proteína de mieloma IgG kappa, lo que afecta a la evaluación de la respuesta completa según los criterios del IMWG.

La forma intravenosa de Darzalex la administra un profesional sanitario en un entorno en el que se disponga de medios de reanimación. Antes y después de las perfusiones se administran medicamentos para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión. Las dosis y pautas siguientes corresponden a la forma intravenosa; la forma subcutánea se describe al final de esta sección.

Con lenalidomida y dexametasona, y en monoterapia (ciclos de 4 semanas)

• 16 mg/kg de peso corporal en perfusión intravenosa: semanalmente en las semanas 1–8 (8 dosis), cada 2 semanas en las semanas 9–24 (8 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad.
• La dexametasona se administra a 40 mg por semana (20 mg por semana en pacientes mayores de 75 años).

Con bortezomib, melfalán y prednisona (ciclos de 6 semanas)

• 16 mg/kg de peso corporal: semanalmente en las semanas 1–6 (6 dosis), cada 3 semanas en las semanas 7–54 (16 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 55 hasta la progresión de la enfermedad.
• Bortezomib se administra dos veces por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 del primer ciclo de 6 semanas y después una vez por semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante ocho ciclos más de 6 semanas.

Con bortezomib, talidomida y dexametasona (candidatos a trasplante, ciclos de 4 semanas)

• Inducción: 16 mg/kg semanalmente en las semanas 1–8 (8 dosis) y después cada 2 semanas en las semanas 9–16 (4 dosis). El tratamiento se interrumpe para la quimioterapia a dosis altas y el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Consolidación: tras el trasplante, cada 2 semanas en las semanas 1–8 (4 dosis).
• Dexametasona 40 mg los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de los ciclos 1 y 2; 40 mg los días 1–2 y 20 mg los días 8, 9, 15 y 16 de los ciclos 3 y 4; 20 mg los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 de los ciclos 5 y 6.

Con bortezomib y dexametasona (ciclos de 3 semanas)

• 16 mg/kg: semanalmente en las semanas 1–9 (9 dosis), cada 3 semanas en las semanas 10–24 (5 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad.
• Dexametasona 20 mg los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de los primeros 8 ciclos de bortezomib, o 20 mg por semana en pacientes mayores de 75 años, con bajo peso (IMC inferior a 18,5), con diabetes mal controlada o con intolerancia previa a los esteroides.

Los medicamentos asociados se dosifican según sus propias fichas técnicas.

Premedicación y medicamentos posteriores a la perfusión

• 1–3 horas antes de cada perfusión: un corticosteroide (monoterapia: metilprednisolona 100 mg por vía intravenosa, que puede reducirse a 60 mg tras la segunda perfusión; tratamiento de combinación: dexametasona 20 mg, o la dosis de dexametasona propia de la pauta), un antipirético (paracetamol oral 650–1.000 mg) y un antihistamínico (difenhidramina 25–50 mg o equivalente).
• Después de las perfusiones: en monoterapia, un corticosteroide oral (metilprednisolona 20 mg o equivalente) cada uno de los dos días siguientes; en tratamiento de combinación, puede considerarse metilprednisolona oral a dosis bajas (20 mg o menos) al día siguiente, salvo que ese día se administre un corticosteroide de la pauta.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: deben considerarse broncodilatadores de acción corta y larga y corticosteroides inhalados después de las perfusiones; pueden suspenderse tras las primeras cuatro perfusiones si no se producen reacciones importantes.
• Herpes zóster: debe considerarse la profilaxis antiviral.

Velocidades de perfusión y reacciones

• La primera dosis de 16 mg/kg se diluye en 1.000 ml y se inicia a 50 ml/hora, aumentando 50 ml/hora cada hora hasta un máximo de 200 ml/hora; puede dividirse en dos días (8 mg/kg en 500 ml cada día). La dosis de la semana 2 utiliza 500 ml si no hubo reacción la semana anterior, y las perfusiones posteriores pueden iniciarse a 100 ml/hora si la perfusión anterior no causó reacción. La velocidad solo se aumenta en ausencia de reacciones a la perfusión.
• Ante una reacción de cualquier grado, la perfusión se interrumpe de inmediato. Tras las reacciones de grado 1–2 se reanuda a no más de la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción; tras las reacciones de grado 3 puede considerarse reiniciarla a no más de la mitad de la velocidad. El tratamiento se suspende de forma permanente tras una tercera reacción de grado 3 o superior, o tras cualquier reacción de grado 4 o anafiláctica.
• Síntomas oculares: interrumpir la perfusión y obtener una evaluación oftalmológica inmediata antes de reanudarla.

Ajustes de dosis y dosis omitidas

• No se recomienda reducir la dosis de daratumumab; las dosis pueden retrasarse para permitir la recuperación del hemograma.
• Una dosis omitida se administra lo antes posible y se ajusta la pauta para mantener el intervalo de tratamiento.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin estudios formales; no se necesita ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin estudios formales; no se necesita ajuste de dosis.
• Pacientes de edad avanzada: no se necesita ajuste de dosis.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años; no se dispone de datos.

Forma de administración

Perfusión intravenosa tras la dilución con solución inyectable de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %).

Forma subcutánea (solución inyectable de 1.800 mg)

La forma subcutánea tiene su propia ficha técnica. La dosis fija es de 1.800 mg (un vial de 15 ml) mediante inyección subcutánea durante unos 3 a 5 minutos, con independencia del peso corporal. No debe administrarse nunca por vía intravenosa.

• Con lenalidomida y dexametasona, con pomalidomida y dexametasona, y en monoterapia (ciclos de 4 semanas): semanalmente en las semanas 1–8 (8 dosis), cada 2 semanas en las semanas 9–24 (8 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad.
• Con bortezomib, melfalán y prednisona (ciclos de 6 semanas): semanalmente en las semanas 1–6 (6 dosis), cada 3 semanas en las semanas 7–54 (16 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 55 hasta la progresión de la enfermedad.
• Con bortezomib, talidomida y dexametasona (candidatos a trasplante, ciclos de 4 semanas): semanalmente en las semanas 1–8 (8 dosis) y cada 2 semanas en las semanas 9–16 (4 dosis) antes del trasplante, y después cada 2 semanas en las semanas 1–8 (4 dosis) tras este.
• Con bortezomib, lenalidomida y dexametasona: en ciclos de 3 semanas para los pacientes no candidatos a trasplante, semanalmente en las semanas 1–6 (6 dosis), cada 3 semanas en las semanas 7–24 (6 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 25. En ciclos de 4 semanas para los pacientes candidatos a trasplante, semanalmente en las semanas 1–8, cada 2 semanas en las semanas 9–16, cada 2 semanas en las semanas 17–24 (el reinicio tras la recuperación del trasplante) y después cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad.
• Con bortezomib y dexametasona (ciclos de 3 semanas): semanalmente en las semanas 1–9 (9 dosis), cada 3 semanas en las semanas 10–24 (5 dosis) y después cada 4 semanas a partir de la semana 25 hasta la progresión de la enfermedad.
• Mieloma múltiple quiescente (monoterapia) y amiloidosis AL (con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona): la misma pauta de 4 semanas que con lenalidomida y dexametasona. En el mieloma quiescente, el tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 3 años; en el estudio de amiloidosis AL se administró hasta la progresión o durante un máximo de 24 ciclos (unos 2 años).
• Quién la administra: las primeras cuatro dosis las administra un profesional sanitario, la primera en un entorno en el que se disponga de medios de reanimación. Tras recibir formación sobre la preparación y la técnica de inyección, un paciente o su cuidador puede administrar las dosis posteriores si el profesional sanitario lo considera adecuado, con seguimiento médico según sea necesario.
• Inyección: 15 ml en el tejido subcutáneo del abdomen, a unos 7,5 cm a la derecha o a la izquierda del ombligo; no se ha estudiado ningún otro lugar. Los lugares de inyección se alternan, y la inyección nunca se administra en piel enrojecida, con hematomas, sensible, endurecida o con cicatrices. Si el paciente tiene dolor, la inyección se detiene o se ralentiza, y el resto de la dosis puede administrarse en un segundo lugar en el lado opuesto del abdomen. No se inyectan otros medicamentos subcutáneos en el mismo lugar.
• Premedicación: como en la perfusión, se administran un corticosteroide, paracetamol y un antihistamínico 1–3 horas antes de cada inyección y un corticosteroide oral después; se recomienda montelukast oral 10 mg el día 1 del ciclo 1 en el mieloma quiescente. Los corticosteroides posteriores a la inyección (sin contar los de la pauta de base) pueden suspenderse si no hay reacciones importantes tras las tres primeras inyecciones. En los estudios clínicos no fue necesario cambiar la velocidad ni la dosis para controlar las reacciones relacionadas con la inyección.
• Cambio de forma, dosis omitidas y peso corporal: los pacientes que reciben la forma intravenosa pueden pasar a la subcutánea desde la siguiente dosis programada, por lo que se comprueba la etiqueta del vial para asegurarse de que se administran la formulación y la dosis correctas. Una dosis omitida se administra lo antes posible y se ajusta la pauta. Se han estudiado pocos pacientes de más de 120 kg con la dosis fija y no se ha establecido su eficacia en ellos; no se recomienda ajustar la dosis según el peso corporal.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia, pueden ser graves o potencialmente mortales, y se han notificado desenlaces mortales. Se produjeron en aproximadamente la mitad de los pacientes en los estudios clínicos, sobre todo en la primera perfusión y en su mayoría de grado 1–2; el 4 % de los pacientes tuvo una reacción en más de una perfusión. Los síntomas típicos son congestión nasal, tos, irritación de garganta, escalofríos, vómitos y náuseas. Las reacciones graves han incluido broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión, edema laríngeo y pulmonar, y reacciones oculares (derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado). Los pacientes son vigilados durante todas las perfusiones y, tras una reacción, hasta que los síntomas se resuelven.

Neutropenia, trombocitopenia e infecciones

Daratumumab puede aumentar la neutropenia y la trombocitopenia causadas por el tratamiento de base, por lo que se vigila el hemograma y pueden usarse transfusiones o factores de crecimiento. Pueden producirse infecciones graves, potencialmente mortales o mortales; se vigila la aparición de infecciones en los pacientes antes y durante el tratamiento, y debe considerarse la profilaxis antimicrobiana según las guías. Se ha notificado reactivación del virus de la hepatitis B, en algunos casos mortal: se realiza el cribado de hepatitis B a todos los pacientes antes del tratamiento, se vigila a los que tienen serología positiva durante el tratamiento y al menos durante los 6 meses posteriores, y se suspende daratumumab si se produce la reactivación.

Transfusiones de sangre

Daratumumab puede hacer que la prueba de Coombs indirecta sea positiva hasta 6 meses después de la última perfusión y puede enmascarar anticuerpos frente a antígenos menores; la tipificación ABO y RhD no se ve afectada. Los pacientes deben ser tipificados y cribados antes de iniciar el tratamiento (puede considerarse el fenotipado; el genotipado no se ve afectado). Debe informarse de la interferencia a los centros de transfusión de sangre antes de una transfusión programada; en una urgencia, pueden administrarse hematíes ABO/RhD compatibles sin prueba cruzada según la práctica local.

Evaluación de la respuesta del mieloma

Daratumumab se detecta con la electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación, lo que puede afectar a la evaluación de la respuesta completa y de la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con proteína de mieloma IgG kappa. En la muy buena respuesta parcial persistente, puede ayudar un ensayo de inmunofijación específico de daratumumab validado.

Movilización de células madre

En los pacientes candidatos a trasplante tratados con daratumumab con bortezomib, talidomida y dexametasona, el rendimiento de células madre CD34+ fue numéricamente menor (mediana de 6,3 frente a 8,9 × 10⁶ células/kg) y más pacientes necesitaron plerixafor (21,7 % frente a 7,9 %), pero las tasas de injerto fueron similares (99,8 % y 99,6 %).

Trazabilidad

Como con todos los medicamentos biológicos, deben registrarse el nombre del producto y el número de lote.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores.
• Embarazo: los datos en humanos son muy limitados y los estudios en animales son insuficientes. No se recomienda daratumumab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: se desconoce si daratumumab pasa a la leche materna; se decide entre interrumpir la lactancia e interrumpir el tratamiento.
• Fertilidad: no se dispone de datos.

Sorbitol

Cada vial de 5 ml contiene 273,3 mg y cada vial de 20 ml 1.093 mg de sorbitol (E420); cada vial de 15 ml de la solución inyectable contiene 735,1 mg. A los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no se les debe administrar a menos que sea estrictamente necesario, y antes del tratamiento se recoge su historial de síntomas de intolerancia a la fructosa.

Efecto sobre la conducción

La influencia de daratumumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante, pero se ha notificado fatiga y debe tenerse en cuenta.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C, en el envase original para protegerlos de la luz. No congelar. Los viales se mantienen en una cadena de frío ininterrumpida hasta la farmacia que prepara la perfusión.

La solución diluida debe usarse inmediatamente. Si no es así, puede conservarse un máximo de 24 horas en nevera (2–8 °C), protegida de la luz, seguidas de un máximo de 15 horas, incluido el tiempo de perfusión, a temperatura ambiente (15–25 °C) y con luz ambiental. Una solución refrigerada debe alcanzar la temperatura ambiente antes de su administración.

La solución inyectable también se conserva en nevera a 2–8 °C en el envase original, protegida de la luz, y no se congela. Los viales sin perforar pueden conservarse a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un único periodo de hasta 24 horas; un vial que se haya sacado de la nevera no debe volver a guardarse en ella. Una vez cargada en una jeringa, la solución es química y físicamente estable durante 24 horas a 2–8 °C, seguidas de un máximo de 12 horas a 15–25 °C con luz ambiental. Desde el punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Viales sin abrir: 3 años (concentrado y solución inyectable). No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el cartón.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx). Las perfusiones de Darzalex deben ser administradas por un profesional sanitario en un entorno con medios de reanimación, y las primeras cuatro dosis subcutáneas también por un profesional sanitario, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en una cadena de frío refrigerada (2–8 °C). El concentrado para perfusión se presenta en viales individuales de 5 ml o 20 ml y en un envase de inicio de 11 viales (seis viales de 5 ml y cinco de 20 ml).