Daratumumab

CD38 est une glycoprotéine transmembranaire impliquée dans l’adhésion cellulaire, la signalisation et l’activité enzymatique. Elle est exprimée à des niveaux élevés sur les cellules du myélome multiple et à des niveaux plus faibles et variables sur d’autres types de cellules et de tissus. Le daratumumab se lie avec une forte affinité à un épitope unique de CD38 et dirige le système immunitaire contre les cellules qui la portent.

Mécanisme d’action

• Destruction par les effecteurs immunitaires : par sa région Fc, le daratumumab active le complément (cytotoxicité dépendante du complément), les cellules tueuses naturelles (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps) et les macrophages (phagocytose cellulaire dépendante des anticorps), de sorte que les cellules tumorales exprimant CD38 sont détruites.
• Apoptose : après réticulation médiée par le Fc, il a induit l’apoptose des cellules tumorales in vitro.
• Immunomodulation : il déplète les cellules suppressives d’origine myéloïde CD38 positives, les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes B régulateurs. Le nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+ a augmenté dans le sang et la moelle osseuse pendant le traitement, et la clonalité des lymphocytes T a augmenté, ce qui suggère des effets immunitaires pouvant s’ajouter à la réponse clinique.
• Effets enzymatiques : il inhibe l’activité cyclase et stimule l’activité hydrolase de CD38 ; la pertinence clinique de ces effets n’est pas bien comprise.
• Globules rouges : CD38 est aussi présent sur les globules rouges, ce qui explique que le daratumumab interfère avec les tests de compatibilité sanguine.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse. Entre 1 et 24 mg/kg, l’ASC a augmenté de manière plus que proportionnelle à la dose et la clairance a diminué, ce qui est cohérent avec une disposition médiée par la cible qui se sature à mesure que CD38 est occupé. À la fin de l’administration hebdomadaire à 16 mg/kg, la concentration sérique maximale moyenne était de 915 µg/ml, soit environ 2,9 fois celle observée après la première perfusion, et la concentration résiduelle moyenne de 573 µg/ml. La forme sous-cutanée atteint une exposition similaire (pic d’environ 592 µg/ml contre 688 µg/ml par voie intraveineuse, avec une ASC presque identique).
• Distribution : initialement surtout dans le plasma ; volume de distribution d’environ 4,7 l en monothérapie et 4,4 l en association.
• Métabolisme : dégradé par des enzymes protéolytiques en petits peptides et en acides aminés ; l’excrétion rénale et le métabolisme de l’anticorps intact par les enzymes hépatiques ne sont probablement pas des voies majeures.
• Élimination : la clairance diminue avec des doses plus élevées et répétées, peut-être aussi à mesure que la charge tumorale diminue. La demi-vie après la première dose de 16 mg/kg était d’environ 9 jours ; une fois la clairance médiée par la cible saturée lors de l’administration répétée, la demi-vie terminale est d’environ 18 jours (environ 20 jours pour la forme sous-cutanée).
• Populations particulières : les analyses de population ne justifient aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatique ni selon l’âge.

Darzalex par voie intraveineuse est indiqué chez l’adulte atteint de myélome multiple :

• Nouvellement diagnostiqué, non éligible à une autogreffe de cellules souches : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone.
• Nouvellement diagnostiqué, éligible à une autogreffe de cellules souches : en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone.
• Après au moins un traitement antérieur : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la dexaméthasone.
• Maladie en rechute et réfractaire (monothérapie) : chez les patients dont le traitement antérieur comprenait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.

Darzalex est aussi disponible sous forme de solution injectable sous-cutanée (1 800 mg) avec son propre RCP, qui est indiquée chez l’adulte dans :

• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué, non éligible à une autogreffe de cellules souches : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone.
• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué : en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone.
• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué, éligible à une autogreffe de cellules souches : en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone.
• Myélome multiple après au moins un traitement antérieur : en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la dexaméthasone.
• Myélome multiple, avec le pomalidomide et la dexaméthasone : après un traitement antérieur ayant comporté un inhibiteur du protéasome et le lénalidomide chez les patients réfractaires au lénalidomide, ou après au moins deux traitements antérieurs ayant comporté le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, avec progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement.
• Myélome multiple en rechute et réfractaire (monothérapie) : chez les patients dont le traitement antérieur comprenait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.
• Myélome multiple indolent (monothérapie) : chez les patients à haut risque de développer un myélome multiple.
• Amylose à chaînes légères (AL) : en association avec le cyclophosphamide, le bortézomib et la dexaméthasone, dans l’amylose AL systémique nouvellement diagnostiquée.

• Hypersensibilité au daratumumab ou à l’un des excipients.

Les données proviennent de 2 066 patients atteints de myélome multiple traités à 16 mg/kg, dont 1 910 en association et 156 en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents (au moins 20 % des patients) étaient les réactions liées à la perfusion, la fatigue, les nausées, la diarrhée, la constipation, la fièvre, la dyspnée, la toux, la neutropénie, la thrombocytopénie, l’anémie, les œdèmes périphériques, l’asthénie, la neuropathie périphérique, l’infection des voies respiratoires supérieures, les douleurs musculo-squelettiques et la COVID-19.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, COVID-19, pneumonie, bronchite, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, leucopénie, appétit diminué, hypokaliémie, insomnie, neuropathie périphérique, céphalées, paresthésie, sensations vertigineuses, hypertension, toux, dyspnée, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, éruption cutanée, douleur musculo-squelettique, arthralgie, spasmes musculaires, œdème périphérique, fatigue, fièvre, asthénie, réactions liées à la perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, septicémie, infection à cytomégalovirus, hypogammaglobulinémie, hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation, syncope, fibrillation auriculaire, hypotension, œdème pulmonaire, pancréatite, prurit, frissons, perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactivation du virus de l’hépatite B.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réaction anaphylactique.

Une neutropénie sévère (grade 3–4) est survenue chez 39 % des patients, une thrombocytopénie chez 19 %, une anémie chez 12 %, et une pneumonie et une lymphopénie chez 11 % chacune. Les réactions liées à la perfusion ont touché 37 % des patients lors de la première perfusion, 2 % lors de la deuxième et 6 % de manière cumulée lors des perfusions suivantes. Les effets indésirables graves comprenaient septicémie, pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, œdème pulmonaire, fièvre, déshydratation, diarrhée, fibrillation auriculaire et syncope ; les infections d’issue fatale étaient principalement dues à la pneumonie et à la septicémie. Les effets graves étaient plus fréquents chez les patients âgés.

• Aucune interaction métabolique attendue : aucune étude d’interaction n’a été réalisée. En tant qu’anticorps IgG1κ, le daratumumab n’est pas éliminé par les enzymes métabolisant les médicaments et ne devrait pas les modifier.
• Médicaments du myélome : aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente avec le lénalidomide, le pomalidomide, la thalidomide, le bortézomib ou la dexaméthasone.
• Tests de compatibilité sanguine (test de Coombs indirect) : le daratumumab se lie à CD38 sur les globules rouges et interfère avec la recherche d’anticorps et les épreuves de compatibilité croisée. L’interférence peut être levée en traitant les hématies réactifs avec le dithiothréitol (DTT) ou par d’autres méthodes validées. Le groupe sanguin Kell étant lui aussi sensible au DTT, des unités Kell négatives doivent être fournies une fois les allo-anticorps exclus ou identifiés ; le phénotypage ou le génotypage sont des alternatives.
• Électrophorèse des protéines sériques et immunofixation : le daratumumab peut être détecté par ces tests et provoquer des résultats faussement positifs chez les patients ayant une protéine myélomateuse IgG kappa, ce qui affecte l’évaluation de la réponse complète selon les critères de l’IMWG.

La forme intraveineuse de Darzalex est administrée par un professionnel de santé dans un environnement où du matériel de réanimation est disponible. Des médicaments sont administrés avant et après les perfusions pour réduire le risque de réactions liées à la perfusion. Les doses et schémas ci-dessous concernent la forme intraveineuse ; la forme sous-cutanée est décrite à la fin de cette section.

Avec le lénalidomide et la dexaméthasone, et en monothérapie (cycles de 4 semaines)

• 16 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse : chaque semaine aux semaines 1–8 (8 doses), toutes les 2 semaines aux semaines 9–24 (8 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 25 jusqu’à progression de la maladie.
• La dexaméthasone est administrée à 40 mg par semaine (20 mg par semaine chez les patients de plus de 75 ans).

Avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (cycles de 6 semaines)

• 16 mg/kg de poids corporel : chaque semaine aux semaines 1–6 (6 doses), toutes les 3 semaines aux semaines 7–54 (16 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 55 jusqu’à progression de la maladie.
• Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant huit autres cycles de 6 semaines.

Avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (patients éligibles à la greffe, cycles de 4 semaines)

• Induction : 16 mg/kg chaque semaine aux semaines 1–8 (8 doses), puis toutes les 2 semaines aux semaines 9–16 (4 doses). Le traitement est interrompu pour la chimiothérapie à haute dose et la greffe de cellules souches.
• Consolidation : après la greffe, toutes les 2 semaines aux semaines 1–8 (4 doses).
• Dexaméthasone 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2 ; 40 mg aux jours 1–2 et 20 mg aux jours 8, 9, 15 et 16 des cycles 3 et 4 ; 20 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles 5 et 6.

Avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles de 3 semaines)

• 16 mg/kg : chaque semaine aux semaines 1–9 (9 doses), toutes les 3 semaines aux semaines 10–24 (5 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 25 jusqu’à progression de la maladie.
• Dexaméthasone 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 des 8 premiers cycles de bortézomib, ou 20 mg par semaine chez les patients de plus de 75 ans, en sous-poids (IMC inférieur à 18,5), ayant un diabète mal contrôlé ou une intolérance antérieure aux corticoïdes.

Les médicaments associés sont dosés selon leurs propres RCP.

Prémédication et médicaments après la perfusion

• 1–3 heures avant chaque perfusion : un corticoïde (monothérapie : méthylprednisolone 100 mg par voie intraveineuse, réductible à 60 mg après la deuxième perfusion ; association : dexaméthasone 20 mg, ou la dose de dexaméthasone propre au schéma), un antipyrétique (paracétamol par voie orale 650–1 000 mg) et un antihistaminique (diphénhydramine 25–50 mg ou équivalent).
• Après les perfusions : en monothérapie, un corticoïde oral (méthylprednisolone 20 mg ou équivalent) chacun des deux jours suivants ; en association, de la méthylprednisolone orale à faible dose (20 mg ou moins) le lendemain peut être envisagée, sauf si un corticoïde du schéma est administré ce jour-là.
• Bronchopneumopathie chronique obstructive : des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d’action et des corticoïdes inhalés après les perfusions doivent être envisagés ; ils peuvent être arrêtés après les quatre premières perfusions en l’absence de réaction majeure.
• Zona : une prophylaxie antivirale doit être envisagée.

Débits de perfusion et réactions

• La première dose de 16 mg/kg est diluée dans 1 000 ml et débutée à 50 ml/heure, en augmentant de 50 ml/heure toutes les heures jusqu’à un maximum de 200 ml/heure ; elle peut être répartie sur deux jours (8 mg/kg dans 500 ml chaque jour). La dose de la semaine 2 utilise 500 ml s’il n’y a pas eu de réaction la semaine précédente, et les perfusions suivantes peuvent débuter à 100 ml/heure si la perfusion précédente n’a pas provoqué de réaction. Le débit n’est augmenté qu’en l’absence de réactions liées à la perfusion.
• En cas de réaction de tout grade, la perfusion est interrompue immédiatement. Après des réactions de grade 1–2, elle est reprise à un débit ne dépassant pas la moitié de celui auquel la réaction est survenue ; après des réactions de grade 3, une reprise à un débit ne dépassant pas la moitié peut être envisagée. Le traitement est arrêté définitivement après une troisième réaction de grade 3 ou supérieur, ou après toute réaction de grade 4 ou anaphylactique.
• Symptômes oculaires : interrompre la perfusion et obtenir une évaluation ophtalmologique immédiate avant de la reprendre.

Ajustements de dose et doses oubliées

• Aucune réduction de la dose de daratumumab n’est recommandée ; les doses peuvent être retardées pour permettre la récupération de la numération sanguine.
• Une dose oubliée est administrée dès que possible et le calendrier est ajusté pour conserver l’intervalle de traitement.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas d’étude formelle ; aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Insuffisance hépatique : pas d’étude formelle ; aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse après dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Forme sous-cutanée (solution injectable à 1 800 mg)

La forme sous-cutanée a son propre RCP. La dose est fixe, de 1 800 mg (un flacon de 15 ml), en injection sous-cutanée sur environ 3 à 5 minutes, quel que soit le poids corporel. Elle ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.

• Avec le lénalidomide et la dexaméthasone, avec le pomalidomide et la dexaméthasone, et en monothérapie (cycles de 4 semaines) : chaque semaine aux semaines 1–8 (8 doses), toutes les 2 semaines aux semaines 9–24 (8 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 25 jusqu’à progression de la maladie.
• Avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (cycles de 6 semaines) : chaque semaine aux semaines 1–6 (6 doses), toutes les 3 semaines aux semaines 7–54 (16 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 55 jusqu’à progression de la maladie.
• Avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (patients éligibles à la greffe, cycles de 4 semaines) : chaque semaine aux semaines 1–8 (8 doses) et toutes les 2 semaines aux semaines 9–16 (4 doses) avant la greffe, puis toutes les 2 semaines aux semaines 1–8 (4 doses) après celle-ci.
• Avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone : en cycles de 3 semaines pour les patients non éligibles à la greffe, chaque semaine aux semaines 1–6 (6 doses), toutes les 3 semaines aux semaines 7–24 (6 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 25. En cycles de 4 semaines pour les patients éligibles à la greffe, chaque semaine aux semaines 1–8, toutes les 2 semaines aux semaines 9–16, toutes les 2 semaines aux semaines 17–24 (la reprise après la récupération de la greffe), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 25 jusqu’à progression de la maladie.
• Avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles de 3 semaines) : chaque semaine aux semaines 1–9 (9 doses), toutes les 3 semaines aux semaines 10–24 (5 doses), puis toutes les 4 semaines à partir de la semaine 25 jusqu’à progression de la maladie.
• Myélome multiple indolent (monothérapie) et amylose AL (avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone) : le même schéma de 4 semaines que pour le lénalidomide et la dexaméthasone. Dans le myélome indolent, le traitement se poursuit jusqu’à progression de la maladie ou pendant 3 ans au maximum ; dans l’étude sur l’amylose AL, il a été administré jusqu’à progression ou pendant 24 cycles au maximum (environ 2 ans).
• Qui l’administre : les quatre premières doses sont administrées par un professionnel de santé, la première dans un environnement où du matériel de réanimation est disponible. Après une formation à la préparation et à la technique d’injection, un patient ou un aidant peut administrer les doses suivantes si le professionnel de santé le juge approprié, avec un suivi médical si nécessaire.
• Injection : 15 ml dans le tissu sous-cutané de l’abdomen, à environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril ; aucun autre site n’a été étudié. Les sites sont alternés, et l’injection n’est jamais réalisée dans une peau rouge, présentant des ecchymoses, sensible, indurée ou cicatricielle. Si le patient ressent une douleur, l’injection est interrompue ou ralentie, et le reste de la dose peut être administré en un second site du côté opposé de l’abdomen. Les autres médicaments sous-cutanés ne sont pas injectés au même site.
• Prémédication : comme pour la perfusion, un corticoïde, du paracétamol et un antihistaminique sont administrés 1–3 heures avant chaque injection, puis un corticoïde oral ; le montélukast oral 10 mg est recommandé au jour 1 du cycle 1 dans le myélome indolent. Les corticoïdes post-injection (hors ceux du traitement de fond) peuvent être arrêtés en l’absence de réactions majeures après les trois premières injections. Dans les études cliniques, aucun changement de débit ni de dose n’a été nécessaire pour prendre en charge les réactions liées à l’injection.
• Changement de forme, doses oubliées et poids corporel : les patients recevant la forme intraveineuse peuvent passer à la forme sous-cutanée à partir de la dose programmée suivante ; l’étiquette du flacon est donc vérifiée afin de s’assurer que la bonne formulation et la bonne dose sont administrées. Une dose oubliée est administrée dès que possible et le calendrier est ajusté. Peu de patients de plus de 120 kg ont été étudiés avec la dose fixe et son efficacité chez eux n’a pas été établie ; aucun ajustement de la dose selon le poids corporel n’est recommandé.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion, y compris l’anaphylaxie, peuvent être graves ou mettre la vie en danger, et des issues fatales ont été rapportées. Elles sont survenues chez environ la moitié des patients dans les études cliniques, surtout lors de la première perfusion et le plus souvent de grade 1–2 ; 4 % des patients ont eu une réaction lors de plus d’une perfusion. Les symptômes typiques sont la congestion nasale, la toux, l’irritation de la gorge, les frissons, les vomissements et les nausées. Les réactions sévères ont inclus bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé et pulmonaire, et réactions oculaires (épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé). Les patients sont surveillés pendant toute perfusion et, après une réaction, jusqu’à la résolution des symptômes.

Neutropénie, thrombocytopénie et infections

Le daratumumab peut accroître la neutropénie et la thrombocytopénie dues au traitement de fond ; la numération sanguine est donc surveillée et des transfusions ou des facteurs de croissance peuvent être utilisés. Des infections graves, mettant la vie en danger ou fatales peuvent survenir ; les patients sont surveillés à la recherche d’infections avant et pendant le traitement, et une prophylaxie antimicrobienne doit être envisagée selon les recommandations. Une réactivation du virus de l’hépatite B, parfois fatale, a été rapportée : tous les patients sont dépistés pour l’hépatite B avant le traitement, ceux dont la sérologie est positive sont surveillés pendant le traitement et au moins 6 mois après, et le daratumumab est suspendu en cas de réactivation.

Transfusions sanguines

Le daratumumab peut rendre le test de Coombs indirect positif jusqu’à 6 mois après la dernière perfusion et peut masquer des anticorps dirigés contre des antigènes mineurs ; le groupage ABO et RhD n’est pas affecté. Les patients doivent être typés et dépistés avant le début du traitement (un phénotypage peut être envisagé ; le génotypage n’est pas affecté). Les centres de transfusion sanguine doivent être informés de l’interférence avant une transfusion programmée ; en urgence, des globules rouges ABO/RhD compatibles sans épreuve de compatibilité croisée peuvent être administrés selon la pratique locale.

Évaluation de la réponse du myélome

Le daratumumab est détecté par l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunofixation, ce qui peut affecter l’évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients ayant une protéine myélomateuse IgG kappa. En cas de très bonne réponse partielle persistante, un test d’immunofixation validé spécifique du daratumumab peut aider.

Mobilisation des cellules souches

Chez les patients éligibles à la greffe ayant reçu le daratumumab avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone, le nombre de cellules souches CD34+ recueillies était numériquement plus faible (médiane de 6,3 contre 8,9 × 10⁶ cellules/kg) et davantage de patients ont eu besoin de plérixafor (21,7 % contre 7,9 %), mais les taux de prise de greffe étaient similaires (99,8 % et 99,6 %).

Traçabilité

Comme pour tous les médicaments biologiques, le nom du produit et le numéro de lot doivent être consignés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent.
• Grossesse : les données chez l’être humain sont très limitées et les études animales sont insuffisantes. Le daratumumab n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si le daratumumab passe dans le lait maternel ; une décision est prise entre l’arrêt de l’allaitement et l’arrêt du traitement.
• Fertilité : aucune donnée n’est disponible.

Sorbitol

Chaque flacon de 5 ml contient 273,3 mg et chaque flacon de 20 ml 1 093 mg de sorbitol (E420) ; chaque flacon de 15 ml de la solution injectable en contient 735,1 mg. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas en recevoir, sauf nécessité absolue, et les antécédents de symptômes d’intolérance au fructose sont recueillis avant le traitement.

Effet sur la conduite

Le daratumumab n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais une fatigue a été rapportée et doit être prise en compte.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Les flacons sont maintenus dans une chaîne du froid ininterrompue jusqu’à la pharmacie qui prépare la perfusion.

La solution diluée doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, elle peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière, puis au maximum 15 heures, y compris la durée de la perfusion, à température ambiante (15–25 °C) et à la lumière ambiante. Une solution réfrigérée doit atteindre la température ambiante avant l’administration.

La solution injectable est également conservée au réfrigérateur à 2–8 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière, et n’est pas congelée. Les flacons non perforés peuvent être conservés à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant une seule période pouvant aller jusqu’à 24 heures ; un flacon sorti du réfrigérateur ne doit pas y être remis. Une fois prélevée dans une seringue, la solution est stable sur les plans chimique et physique pendant 24 heures à 2–8 °C, puis au maximum 12 heures à 15–25 °C à la lumière ambiante. Du point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Flacons non ouverts : 3 ans (solution à diluer et solution injectable). Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Les perfusions de Darzalex doivent être administrées par un professionnel de santé dans un environnement disposant de matériel de réanimation, et les quatre premières doses sous-cutanées également par un professionnel de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans une chaîne du froid (2–8 °C). La solution à diluer pour perfusion est conditionnée en flacons individuels de 5 ml ou 20 ml et en un coffret d’initiation de 11 flacons (six flacons de 5 ml et cinq de 20 ml).