Даратумумаб

CD38 — трансмембранный гликопротеин, участвующий в клеточной адгезии, передаче сигналов и ферментативной активности. Он экспрессируется на клетках множественной миеломы на высоком уровне, а на других типах клеток и тканей — на более низком и вариабельном уровне. Даратумумаб с высокой аффинностью связывается с уникальным эпитопом CD38 и направляет иммунную систему против несущих его клеток.

Механизм действия

• Иммунное эффекторное уничтожение: через свой Fc-фрагмент даратумумаб активирует комплемент (комплемент-зависимая цитотоксичность), естественные клетки-киллеры (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность) и макрофаги (антителозависимый клеточный фагоцитоз), в результате чего опухолевые клетки, экспрессирующие CD38, разрушаются.
• Апоптоз: после Fc-опосредованного перекрёстного связывания он индуцировал апоптоз опухолевых клеток in vitro.
• Иммуномодуляция: он уменьшает количество CD38-положительных миелоидных супрессорных клеток, регуляторных Т-клеток и регуляторных В-клеток. Количество CD4+ и CD8+ Т-клеток в крови и костном мозге во время лечения возрастало, и клональность Т-клеток увеличивалась, что указывает на иммунные эффекты, которые могут дополнять клинический ответ.
• Ферментативные эффекты: он ингибирует циклазную и стимулирует гидролазную активность CD38; клиническое значение этих эффектов изучено недостаточно.
• Эритроциты: CD38 присутствует и на эритроцитах, поэтому даратумумаб мешает тестам на совместимость крови.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. В диапазоне от 1 до 24 мг/кг AUC возрастала более чем пропорционально дозе, а клиренс снижался, что согласуется с мишень-опосредованным распределением, которое насыщается по мере занятия CD38. К концу еженедельного введения в дозе 16 мг/кг средняя максимальная концентрация в сыворотке составила 915 мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии, а средняя минимальная концентрация — 573 мкг/мл. Подкожная форма обеспечивает сопоставимую экспозицию (максимальная концентрация около 592 мкг/мл против 688 мкг/мл при внутривенном введении, при почти одинаковой AUC).
• Распределение: первоначально преимущественно в плазме; объём распределения около 4,7 л при монотерапии и 4,4 л при комбинированной терапии.
• Метаболизм: расщепляется протеолитическими ферментами до небольших пептидов и аминокислот; почечная экскреция и метаболизм неизменённого антитела ферментами печени вряд ли являются основными путями.
• Выведение: клиренс снижается при более высоких и повторных дозах, возможно, также по мере уменьшения опухолевой нагрузки. Период полувыведения после первой дозы 16 мг/кг составлял около 9 дней; когда мишень-опосредованный клиренс насыщается при повторном введении, терминальный период полувыведения составляет около 18 дней (около 20 дней для подкожной формы).
• Особые группы пациентов: популяционный анализ не подтверждает необходимости коррекции дозы при почечной или печёночной недостаточности или в зависимости от возраста.

Внутривенный Darzalex показан взрослым с множественной миеломой:

• Впервые диагностированная, у пациентов, не подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток: в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном.
• Впервые диагностированная, у пациентов, подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток: в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном.
• После как минимум одной предшествующей терапии: в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или с бортезомибом и дексаметазоном.
• Рецидивирующее и рефрактерное заболевание (монотерапия): у пациентов, предшествующая терапия которых включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующий препарат и у которых заболевание прогрессировало на фоне последней терапии.

Darzalex также доступен в виде раствора для подкожных инъекций (1 800 мг) с собственной SmPC; у взрослых он показан при:

• Впервые диагностированной множественной миеломе у пациентов, не подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток: в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном.
• Впервые диагностированной множественной миеломе: в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном.
• Впервые диагностированной множественной миеломе у пациентов, подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток: в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном.
• Множественной миеломе после как минимум одной предшествующей терапии: в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или с бортезомибом и дексаметазоном.
• Множественной миеломе, с помалидомидом и дексаметазоном: после одной предшествующей терапии, включавшей ингибитор протеасом и леналидомид, у пациентов, рефрактерных к леналидомиду, или после как минимум двух предшествующих терапий, включавших леналидомид и ингибитор протеасом, с прогрессированием заболевания на фоне последней терапии или после неё.
• Рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломе (монотерапия): у пациентов, предшествующая терапия которых включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующий препарат и у которых заболевание прогрессировало на фоне последней терапии.
• Тлеющей множественной миеломе (монотерапия): у пациентов с высоким риском развития множественной миеломы.
• AL-амилоидозе (амилоидозе легких цепей): в комбинации с циклофосфамидом, бортезомибом и дексаметазоном при впервые диагностированном системном AL-амилоидозе.

• Гиперчувствительность к даратумумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Данные получены у 2 066 пациентов с множественной миеломой, получавших лечение в дозе 16 мг/кг, из них 1 910 — в комбинированных схемах и 156 — в монотерапии. Наиболее частыми побочными эффектами (не менее чем у 20 % пациентов) были инфузионные реакции, утомляемость, тошнота, диарея, запор, лихорадка, одышка, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферические отёки, астения, периферическая нейропатия, инфекции верхних дыхательных путей, скелетно-мышечная боль и COVID-19.

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей, COVID-19, пневмония, бронхит, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, лейкопения, снижение аппетита, гипокалиемия, бессонница, периферическая нейропатия, головная боль, парестезия, головокружение, артериальная гипертензия, кашель, одышка, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, сыпь, скелетно-мышечная боль, артралгия, мышечные спазмы, периферические отёки, утомляемость, лихорадка, астения, инфузионные реакции.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, гипогаммаглобулинемия, гипергликемия, гипокальциемия, обезвоживание, обморок, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, отёк лёгких, панкреатит, зуд, озноб, снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реактивация вируса гепатита B.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилактическая реакция.

Тяжёлая (3–4-й степени) нейтропения развилась у 39 % пациентов, тромбоцитопения — у 19 %, анемия — у 12 %, пневмония и лимфопения — у 11 % каждая. Инфузионные реакции отмечались у 37 % пациентов при первой инфузии, у 2 % — при второй и у 6 % — суммарно при последующих инфузиях. Серьёзные нежелательные реакции включали сепсис, пневмонию, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, отёк лёгких, лихорадку, обезвоживание, диарею, фибрилляцию предсердий и обморок; смертельные инфекции были обусловлены преимущественно пневмонией и сепсисом. Серьёзные реакции чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста.

• Метаболические взаимодействия не ожидаются: исследования взаимодействия не проводились. Как антитело IgG1κ даратумумаб не выводится ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, и не должен изменять их активность.
• Препараты для лечения миеломы: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с леналидомидом, помалидомидом, талидомидом, бортезомибом или дексаметазоном нет.
• Тесты на совместимость крови (непрямая проба Кумбса): даратумумаб связывается с CD38 на эритроцитах и мешает скринингу антител и перекрёстным пробам. Помеху можно устранить обработкой реагентных эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) или другими валидированными методами. Поскольку группа крови Kell также чувствительна к ДТТ, Kell-отрицательные единицы следует поставлять после исключения или идентификации аллоантител; альтернативой являются фенотипирование или генотипирование.
• Электрофорез белков сыворотки и иммунофиксация: даратумумаб может выявляться этими тестами и вызывать ложноположительные результаты у пациентов с миеломным белком IgG каппа, что влияет на оценку полного ответа по критериям IMWG.

Внутривенную форму Darzalex вводит медицинский работник в условиях, где имеется оборудование для реанимации. До и после инфузий вводят лекарственные препараты, снижающие риск инфузионных реакций. Приведённые ниже дозы и схемы относятся к внутривенной форме; подкожная форма описана в конце этого раздела.

С леналидомидом и дексаметазоном и в монотерапии (4-недельные циклы)

• 16 мг/кг массы тела внутривенной инфузией: еженедельно на неделях 1–8 (8 доз), каждые 2 недели на неделях 9–24 (8 доз), затем каждые 4 недели с недели 25 до прогрессирования заболевания.
• Дексаметазон назначают по 40 мг в неделю (20 мг в неделю для пациентов старше 75 лет).

С бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (6-недельные циклы)

• 16 мг/кг массы тела: еженедельно на неделях 1–6 (6 доз), каждые 3 недели на неделях 7–54 (16 доз), затем каждые 4 недели с недели 55 до прогрессирования заболевания.
• Бортезомиб вводят дважды в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла, затем один раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 в течение ещё восьми 6-недельных циклов.

С бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (при пригодности для трансплантации, 4-недельные циклы)

• Индукция: 16 мг/кг еженедельно на неделях 1–8 (8 доз), затем каждые 2 недели на неделях 9–16 (4 дозы). Лечение приостанавливают для проведения высокодозной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток.
• Консолидация: после трансплантации каждые 2 недели на неделях 1–8 (4 дозы).
• Дексаметазон 40 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 циклов 1 и 2; 40 мг в дни 1–2 и 20 мг в дни 8, 9, 15 и 16 циклов 3 и 4; 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 циклов 5 и 6.

С бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы)

• 16 мг/кг: еженедельно на неделях 1–9 (9 доз), каждые 3 недели на неделях 10–24 (5 доз), затем каждые 4 недели с недели 25 до прогрессирования заболевания.
• Дексаметазон 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 первых 8 циклов бортезомиба или 20 мг в неделю для пациентов старше 75 лет, с недостаточной массой тела (ИМТ ниже 18,5), с плохо контролируемым диабетом или с ранее выявленной непереносимостью стероидов.

Сопутствующие препараты дозируют в соответствии с их собственными SmPC.

Премедикация и препараты после инфузии

• За 1–3 часа до каждой инфузии: кортикостероид (в монотерапии — метилпреднизолон 100 мг внутривенно, с возможным снижением до 60 мг после второй инфузии; при комбинированной терапии — дексаметазон 20 мг или собственная доза дексаметазона по схеме), жаропонижающее средство (парацетамол внутрь 650–1 000 мг) и антигистаминный препарат (дифенгидрамин 25–50 мг или эквивалент).
• После инфузий: в монотерапии — пероральный кортикостероид (метилпреднизолон 20 мг или эквивалент) в каждый из двух последующих дней; при комбинированной терапии на следующий день можно рассмотреть назначение метилпреднизолона внутрь в низкой дозе (20 мг или менее), если в этот день не вводится кортикостероид, входящий в схему.
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких: после инфузий следует рассмотреть назначение бронходилататоров короткого и длительного действия и ингаляционных кортикостероидов; их можно отменить после первых четырёх инфузий, если не возникают значительные реакции.
• Опоясывающий герпес: следует рассмотреть противовирусную профилактику.

Скорость инфузии и реакции

• Первую дозу 16 мг/кг разводят в 1 000 мл и начинают со скорости 50 мл/ч, увеличивая её на 50 мл/ч каждый час до максимума 200 мл/ч; дозу можно разделить на два дня (по 8 мг/кг в 500 мл каждый день). Для дозы на неделе 2 используют 500 мл, если на предыдущей неделе реакции не было, а последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мл/ч, если предыдущая инфузия не вызвала реакции. Скорость повышают только при отсутствии инфузионных реакций.
• При реакции любой степени инфузию немедленно прерывают. После реакций 1–2-й степени её возобновляют со скоростью не более половины той, при которой возникла реакция; после реакций 3-й степени можно рассмотреть возобновление со скоростью не более половины. Лечение прекращают навсегда после третьей реакции 3-й степени или выше либо после любой реакции 4-й степени или анафилактической реакции.
• Симптомы со стороны глаз: прервать инфузию и до возобновления незамедлительно провести офтальмологическое обследование.

Коррекция дозы и пропущенные дозы

• Снижение дозы даратумумаба не рекомендуется; дозы можно отсрочить, чтобы дать время для восстановления показателей крови.
• Пропущенную дозу вводят как можно скорее и корректируют график, чтобы сохранить интервал лечения.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: формальных исследований нет; коррекция дозы не требуется.
• Печёночная недостаточность: формальных исследований нет; коррекция дозы не требуется.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены; данных нет.

Способ применения

Внутривенная инфузия после разведения раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %).

Подкожная форма (раствор для инъекций 1 800 мг)

У подкожной формы собственная SmPC. Доза фиксированная — 1 800 мг (один флакон 15 мл) подкожной инъекцией в течение примерно 3–5 минут независимо от массы тела. Её ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

• С леналидомидом и дексаметазоном, с помалидомидом и дексаметазоном и в монотерапии (4-недельные циклы): еженедельно на неделях 1–8 (8 доз), каждые 2 недели на неделях 9–24 (8 доз), затем каждые 4 недели с недели 25 до прогрессирования заболевания.
• С бортезомибом, мелфаланом и преднизоном (6-недельные циклы): еженедельно на неделях 1–6 (6 доз), каждые 3 недели на неделях 7–54 (16 доз), затем каждые 4 недели с недели 55 до прогрессирования заболевания.
• С бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (при пригодности для трансплантации, 4-недельные циклы): еженедельно на неделях 1–8 (8 доз) и каждые 2 недели на неделях 9–16 (4 дозы) до трансплантации, затем каждые 2 недели на неделях 1–8 (4 дозы) после неё.
• С бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном: в 3-недельных циклах для пациентов, не подходящих для трансплантации, — еженедельно на неделях 1–6 (6 доз), каждые 3 недели на неделях 7–24 (6 доз), затем каждые 4 недели с недели 25. В 4-недельных циклах для пациентов, подходящих для трансплантации, — еженедельно на неделях 1–8, каждые 2 недели на неделях 9–16, каждые 2 недели на неделях 17–24 (возобновление после восстановления после трансплантации), затем каждые 4 недели с недели 25 до прогрессирования заболевания.
• С бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы): еженедельно на неделях 1–9 (9 доз), каждые 3 недели на неделях 10–24 (5 доз), затем каждые 4 недели с недели 25 до прогрессирования заболевания.
• Тлеющая множественная миелома (монотерапия) и AL-амилоидоз (с бортезомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном): та же 4-недельная схема, что и для леналидомида с дексаметазоном. При тлеющей миеломе лечение продолжают до прогрессирования заболевания или максимум 3 года; в исследовании при AL-амилоидозе препарат вводили до прогрессирования или максимум 24 цикла (около 2 лет).
• Кто вводит: первые четыре дозы вводит медицинский работник, первую — в условиях, где имеется оборудование для реанимации. После обучения технике приготовления и инъекции пациент или лицо, осуществляющее уход, может вводить последующие дозы, если медицинский работник сочтёт это уместным, с медицинским наблюдением по мере необходимости.
• Инъекция: 15 мл в подкожную клетчатку живота, примерно в 7,5 см справа или слева от пупка; другие места не изучались. Места инъекций чередуют, а инъекцию никогда не делают в покрасневшую кожу, кожу с кровоподтёками, болезненную, уплотнённую или с рубцами. Если у пациента возникает боль, инъекцию приостанавливают или замедляют, а остаток дозы можно ввести во второе место с противоположной стороны живота. Другие подкожные препараты в то же место не вводят.
• Премедикация: как и при инфузии, за 1–3 часа до каждой инъекции вводят кортикостероид, парацетамол и антигистаминный препарат, а после неё — пероральный кортикостероид; при тлеющей миеломе в 1-й день цикла 1 рекомендуется монтелукаст внутрь 10 мг. Кортикостероиды после инъекции (не считая входящих в базовую схему) можно отменить, если после первых трёх инъекций не было значительных реакций. В клинических исследованиях для устранения реакций, связанных с инъекцией, не потребовалось менять скорость или дозу.
• Переход на другую форму, пропущенные дозы и масса тела: пациентов, получающих внутривенную форму, можно перевести на подкожную со следующей запланированной дозы, поэтому этикетку флакона проверяют, чтобы убедиться, что вводятся правильная лекарственная форма и доза. Пропущенную дозу вводят как можно скорее и корректируют график. С фиксированной дозой изучено мало пациентов с массой тела более 120 кг, и её эффективность у них не установлена; коррекция дозы по массе тела не рекомендуется.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, включая анафилаксию, могут быть тяжёлыми или угрожающими жизни, сообщалось и о случаях со смертельным исходом. В клинических исследованиях они возникали примерно у половины пациентов, преимущественно при первой инфузии и в основном 1–2-й степени; у 4 % пациентов реакция развилась более чем при одной инфузии. Типичные симптомы — заложенность носа, кашель, раздражение горла, озноб, рвота и тошнота. Тяжёлые реакции включали бронхоспазм, гипоксию, одышку, артериальную гипертензию, отёк гортани и лёгких, а также реакции со стороны глаз (хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома). За пациентами наблюдают в течение каждой инфузии, а после реакции — до разрешения симптомов.

Нейтропения, тромбоцитопения и инфекции

Даратумумаб может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные базовой терапией, поэтому контролируют показатели крови, и могут применяться трансфузии или факторы роста. Могут возникать серьёзные, угрожающие жизни или смертельные инфекции; за пациентами наблюдают для выявления инфекции до и во время лечения, а противомикробную профилактику следует рассмотреть в соответствии с руководствами. Сообщалось о реактивации вируса гепатита B, в некоторых случаях со смертельным исходом: всех пациентов обследуют на гепатит B до лечения, за пациентами с положительной серологией наблюдают во время лечения и не менее 6 месяцев после него, а при реактивации даратумумаб приостанавливают.

Переливание крови

Даратумумаб может сделать непрямую пробу Кумбса положительной в течение до 6 месяцев после последней инфузии и может маскировать антитела к минорным антигенам; определение групп ABO и RhD не затрагивается. Перед началом лечения пациентам следует определить группу крови и провести скрининг (можно рассмотреть фенотипирование; генотипирование не затрагивается). О помехе следует сообщить службам переливания крови до планируемой трансфузии; в экстренной ситуации эритроциты, совместимые по ABO/RhD, можно вводить без проб на совместимость в соответствии с местной практикой.

Оценка ответа при миеломе

Даратумумаб выявляется при электрофорезе белков сыворотки и иммунофиксации, что у некоторых пациентов с миеломным белком IgG каппа может повлиять на оценку полного ответа и прогрессирования заболевания. При сохраняющемся очень хорошем частичном ответе может помочь валидированный иммунофиксационный анализ, специфичный для даратумумаба.

Мобилизация стволовых клеток

У пациентов, подходящих для трансплантации, получавших даратумумаб с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном, выход стволовых клеток CD34+ был численно ниже (медиана 6,3 против 8,9 × 10⁶ клеток/кг), и большему числу пациентов потребовался плериксафор (21,7 % против 7,9 %), но показатели приживления были сходными (99,8 % и 99,6 %).

Прослеживаемость

Как и для всех биологических препаратов, следует регистрировать название препарата и номер серии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Беременность: данные у человека очень ограничены, а исследований на животных недостаточно. Даратумумаб не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли даратумумаб в грудное молоко; принимается решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения.
• Фертильность: данных нет.

Сорбитол

Каждый флакон 5 мл содержит 273,3 мг, а каждый флакон 20 мл — 1 093 мг сорбитола (E420); каждый флакон 15 мл раствора для инъекций содержит 735,1 мг. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы его не следует вводить, если это не абсолютно необходимо, а перед лечением собирают анамнез симптомов непереносимости фруктозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Даратумумаб не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако сообщалось об утомляемости, которую следует учитывать.

Нераспечатанные флаконы хранят в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Флаконы поддерживаются в непрерывной холодовой цепи вплоть до аптеки, где готовят инфузию.

Разведённый раствор следует использовать немедленно. В противном случае его можно хранить не более 24 часов в холодильнике (2–8 °C) с защитой от света, затем не более 15 часов, включая время инфузии, при комнатной температуре (15–25 °C) и комнатном освещении. Охлаждённому раствору перед введением следует дать нагреться до комнатной температуры.

Раствор для инъекций также хранят в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной упаковке, с защитой от света, и не замораживают. Непрокалывавшиеся флаконы можно хранить при комнатной температуре (до 30 °C) в течение одного периода продолжительностью до 24 часов; флакон, извлечённый из холодильника, нельзя возвращать обратно. После набора в шприц раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при 2–8 °C, затем не более 12 часов при 15–25 °C при рассеянном освещении. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения в процессе использования являются ответственностью пользователя.

Нераспечатанные флаконы: 3 года (концентрат и раствор для инъекций). Не использовать после истечения срока годности, указанного на картонной упаковке.

Только по рецепту (Rx). Инфузии Darzalex должен проводить медицинский работник в условиях, где имеется оборудование для реанимации, и первые четыре подкожные дозы также должен вводить медицинский работник, поэтому препарат поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, с соблюдением холодовой цепи (2–8 °C). Концентрат для инфузий упакован во флаконы по 5 мл или 20 мл по отдельности, а также в стартовую упаковку из 11 флаконов (шесть флаконов по 5 мл и пять по 20 мл).