Daratumumab

CD38 ist ein Transmembran-Glykoprotein, das an Zelladhäsion, Signalübertragung und enzymatischer Aktivität beteiligt ist. Es wird auf Zellen des multiplen Myeloms in hoher Konzentration exprimiert und auf anderen Zelltypen und Geweben in geringerer, variabler Konzentration. Daratumumab bindet mit hoher Affinität an ein einzigartiges Epitop auf CD38 und richtet das Immunsystem gegen die Zellen, die es tragen.

Wirkmechanismus

• Abtötung durch Immuneffektoren: Über seine Fc-Region aktiviert Daratumumab das Komplement (komplementabhängige Zytotoxizität), natürliche Killerzellen (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität) und Makrophagen (antikörperabhängige zelluläre Phagozytose), sodass CD38-exprimierende Tumorzellen zerstört werden.
• Apoptose: Nach Fc-vermittelter Quervernetzung induzierte es in vitro die Apoptose von Tumorzellen.
• Immunmodulation: Es depletiert CD38-positive myeloische Suppressorzellen, regulatorische T-Zellen und regulatorische B-Zellen. Die Zahl der CD4+- und CD8+-T-Zellen stieg während der Behandlung in Blut und Knochenmark an, und die T-Zell-Klonalität nahm zu, was auf Immuneffekte hindeutet, die zum klinischen Ansprechen beitragen könnten.
• Enzymatische Effekte: Es hemmt die Zyklaseaktivität und stimuliert die Hydrolaseaktivität von CD38; die klinische Bedeutung dieser Effekte ist nicht gut geklärt.
• Rote Blutkörperchen: CD38 kommt auch auf roten Blutkörperchen vor, weshalb Daratumumab die Blutverträglichkeitstests stört.

Pharmakokinetik

• Resorption: intravenöse Gabe. Zwischen 1 und 24 mg/kg stieg die AUC überproportional zur Dosis, und die Clearance sank, was mit einer zielvermittelten Disposition übereinstimmt, die sich sättigt, sobald CD38 besetzt ist. Am Ende der wöchentlichen Gabe von 16 mg/kg betrug die mittlere Serumspitzenkonzentration 915 µg/ml, etwa das 2,9-Fache der Konzentration nach der ersten Infusion, und die mittlere Talkonzentration 573 µg/ml. Die subkutane Darreichungsform erreicht eine ähnliche Exposition (Spitzenkonzentration etwa 592 µg/ml gegenüber 688 µg/ml bei intravenöser Gabe, bei nahezu identischer AUC).
• Verteilung: zunächst hauptsächlich im Plasma; Verteilungsvolumen etwa 4,7 l bei Monotherapie und 4,4 l bei Kombinationstherapie.
• Metabolismus: wird durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut; die renale Ausscheidung und der Abbau des intakten Antikörpers durch Leberenzyme sind wahrscheinlich keine wesentlichen Wege.
• Elimination: Die Clearance sinkt bei höheren und wiederholten Dosen, möglicherweise auch bei abnehmender Tumorlast. Die Halbwertszeit nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug etwa 9 Tage; sobald die zielvermittelte Clearance bei wiederholter Gabe gesättigt ist, beträgt die terminale Halbwertszeit etwa 18 Tage (etwa 20 Tage bei der subkutanen Darreichungsform).
• Spezielle Patientengruppen: Populationsanalysen sprechen gegen eine Dosisanpassung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder aufgrund des Alters.

Intravenös angewendetes Darzalex ist bei Erwachsenen mit multiplem Myelom angezeigt:

• Neu diagnostiziert, nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet: in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison.
• Neu diagnostiziert, für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet: in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason.
• Nach mindestens einer Vortherapie: in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib und Dexamethason.
• Rezidivierte und refraktäre Erkrankung (Monotherapie): bei Patienten, deren Vortherapie einen Proteasom-Inhibitor und einen Immunmodulator umfasste und deren Erkrankung unter der letzten Therapie fortgeschritten ist.

Darzalex ist auch als subkutane Injektionslösung (1.800 mg) mit eigener Fachinformation erhältlich, die bei Erwachsenen angezeigt ist für:

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom, nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet: in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison.
• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason.
• Neu diagnostiziertes multiples Myelom, für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet: in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason.
• Multiples Myelom nach mindestens einer Vortherapie: in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib und Dexamethason.
• Multiples Myelom, mit Pomalidomid und Dexamethason: nach einer Vortherapie, die einen Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid umfasste, bei Patienten mit Refraktärität gegenüber Lenalidomid, oder nach mindestens zwei Vortherapien, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor umfassten, mit Krankheitsprogression während oder nach der letzten Therapie.
• Rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom (Monotherapie): bei Patienten, deren Vortherapie einen Proteasom-Inhibitor und einen Immunmodulator umfasste und deren Erkrankung unter der letzten Therapie fortgeschritten ist.
• Schwelendes multiples Myelom (Monotherapie): bei Patienten mit hohem Risiko, ein multiples Myelom zu entwickeln.
• Leichtketten-(AL-)Amyloidose: in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason bei neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose.

• Überempfindlichkeit gegen Daratumumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Daten stammen von 2.066 Patienten mit multiplem Myelom, die mit 16 mg/kg behandelt wurden, davon 1.910 in Kombinationsregimen und 156 mit Monotherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 20 % der Patienten) waren infusionsbedingte Reaktionen, Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Pyrexie, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, Asthenie, periphere Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und COVID-19.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, COVID-19, Pneumonie, Bronchitis, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, Leukopenie, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schwindel, Hypertonie, Husten, Dyspnoe, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Muskelspasmen, periphere Ödeme, Fatigue, Pyrexie, Asthenie, infusionsbedingte Reaktionen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Sepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Hypogammaglobulinämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydratation, Synkope, Vorhofflimmern, Hypotonie, Lungenödem, Pankreatitis, Pruritus, Schüttelfrost, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktische Reaktion.

Eine schwere Neutropenie (Grad 3–4) trat bei 39 % der Patienten auf, eine Thrombozytopenie bei 19 %, eine Anämie bei 12 % und eine Pneumonie und Lymphopenie bei jeweils 11 %. Infusionsbedingte Reaktionen betrafen 37 % der Patienten bei der ersten Infusion, 2 % bei der zweiten und kumulativ 6 % bei späteren Infusionen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten Sepsis, Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Pyrexie, Dehydratation, Diarrhö, Vorhofflimmern und Synkope; tödliche Infektionen waren hauptsächlich auf Pneumonie und Sepsis zurückzuführen. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren bei älteren Patienten häufiger.

• Keine metabolischen Wechselwirkungen zu erwarten: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Als IgG1κ-Antikörper wird Daratumumab nicht durch arzneimittelabbauende Enzyme eliminiert, und es ist nicht zu erwarten, dass es diese verändert.
• Arzneimittel gegen das Myelom: keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung mit Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Bortezomib oder Dexamethason.
• Blutverträglichkeitstests (indirekter Coombs-Test): Daratumumab bindet an CD38 auf roten Blutkörperchen und stört das Antikörper-Screening und die Kreuzprobe. Die Störung kann beseitigt werden, indem Reagenz-Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT) oder mit anderen validierten Methoden behandelt werden. Da die Blutgruppe Kell ebenfalls DTT-empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper ausgeschlossen oder identifiziert wurden; Phänotypisierung oder Genotypisierung sind Alternativen.
• Serumproteinelektrophorese und Immunfixation: Daratumumab kann durch diese Tests nachgewiesen werden und bei Patienten mit IgG-kappa-Myelomprotein falsch positive Ergebnisse verursachen, was die Beurteilung des kompletten Ansprechens nach den IMWG-Kriterien beeinflusst.

Die intravenöse Darreichungsform von Darzalex wird von medizinischem Fachpersonal in einer Umgebung verabreicht, in der Reanimationseinrichtungen zur Verfügung stehen. Vor und nach den Infusionen werden Arzneimittel gegeben, um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu verringern. Die nachstehenden Dosen und Schemata gelten für die intravenöse Darreichungsform; die subkutane Darreichungsform wird am Ende dieses Abschnitts beschrieben.

Mit Lenalidomid und Dexamethason sowie als Monotherapie (4-Wochen-Zyklen)

• 16 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion: wöchentlich in den Wochen 1–8 (8 Dosen), alle 2 Wochen in den Wochen 9–24 (8 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression.
• Dexamethason wird mit 40 mg pro Woche gegeben (20 mg pro Woche bei Patienten über 75 Jahren).

Mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (6-Wochen-Zyklen)

• 16 mg/kg Körpergewicht: wöchentlich in den Wochen 1–6 (6 Dosen), alle 3 Wochen in den Wochen 7–54 (16 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 55 bis zur Krankheitsprogression.
• Bortezomib wird im ersten 6-Wochen-Zyklus zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben, danach einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 über acht weitere 6-Wochen-Zyklen.

Mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (für eine Transplantation geeignet, 4-Wochen-Zyklen)

• Induktion: 16 mg/kg wöchentlich in den Wochen 1–8 (8 Dosen), danach alle 2 Wochen in den Wochen 9–16 (4 Dosen). Die Behandlung wird für die Hochdosis-Chemotherapie und die Stammzelltransplantation unterbrochen.
• Konsolidierung: nach der Transplantation alle 2 Wochen in den Wochen 1–8 (4 Dosen).
• Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der Zyklen 1 und 2; 40 mg an den Tagen 1–2 und 20 mg an den Tagen 8, 9, 15 und 16 der Zyklen 3 und 4; 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 der Zyklen 5 und 6.

Mit Bortezomib und Dexamethason (3-Wochen-Zyklen)

• 16 mg/kg: wöchentlich in den Wochen 1–9 (9 Dosen), alle 3 Wochen in den Wochen 10–24 (5 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression.
• Dexamethason 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der ersten 8 Bortezomib-Zyklen oder 20 mg pro Woche bei Patienten über 75 Jahren, mit Untergewicht (BMI unter 18,5), mit schlecht eingestelltem Diabetes oder mit früherer Unverträglichkeit gegenüber Steroiden.

Die Kombinationspartner werden gemäß ihrer jeweiligen Fachinformation dosiert.

Prämedikation und Arzneimittel nach der Infusion

• 1–3 Stunden vor jeder Infusion: ein Kortikosteroid (Monotherapie: Methylprednisolon 100 mg intravenös, nach der zweiten Infusion auf 60 mg reduzierbar; Kombinationstherapie: Dexamethason 20 mg oder die Dexamethason-Dosis des jeweiligen Regimes), ein Antipyretikum (orales Paracetamol 650–1.000 mg) und ein Antihistaminikum (Diphenhydramin 25–50 mg oder Äquivalent).
• Nach den Infusionen: bei Monotherapie ein orales Kortikosteroid (Methylprednisolon 20 mg oder Äquivalent) an jedem der beiden folgenden Tage; bei Kombinationstherapie kann am nächsten Tag niedrig dosiertes orales Methylprednisolon (20 mg oder weniger) erwogen werden, sofern an diesem Tag kein Kortikosteroid des Regimes gegeben wird.
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung: Kurz- und langwirksame Bronchodilatatoren sowie inhalative Kortikosteroide nach den Infusionen sollten erwogen werden; sie können nach den ersten vier Infusionen abgesetzt werden, wenn keine schwerwiegenden Reaktionen auftreten.
• Herpes zoster: Eine antivirale Prophylaxe sollte erwogen werden.

Infusionsraten und Reaktionen

• Die erste Dosis von 16 mg/kg wird in 1.000 ml verdünnt und mit 50 ml/Stunde begonnen, wobei die Rate jede Stunde um 50 ml/Stunde bis auf maximal 200 ml/Stunde gesteigert wird; sie kann auf zwei Tage aufgeteilt werden (an jedem Tag 8 mg/kg in 500 ml). Für die Dosis in Woche 2 werden 500 ml verwendet, wenn in der Woche zuvor keine Reaktion auftrat, und spätere Infusionen können mit 100 ml/Stunde begonnen werden, wenn die vorherige Infusion keine Reaktion verursacht hat. Die Rate wird nur gesteigert, wenn keine Infusionsreaktionen auftreten.
• Bei einer Reaktion jeden Grades wird die Infusion sofort unterbrochen. Nach Reaktionen vom Grad 1–2 wird sie mit höchstens der Hälfte der Rate fortgesetzt, bei der die Reaktion auftrat; nach Reaktionen vom Grad 3 kann ein Neustart mit höchstens der halben Rate erwogen werden. Die Behandlung wird nach einer dritten Reaktion vom Grad 3 oder höher oder nach jeder Reaktion vom Grad 4 oder anaphylaktischen Reaktion dauerhaft abgebrochen.
• Augensymptome: Die Infusion unterbrechen und vor dem Wiederbeginn sofort eine augenärztliche Beurteilung einholen.

Dosisanpassungen und versäumte Dosen

• Eine Dosisreduktion von Daratumumab wird nicht empfohlen; Dosen können verschoben werden, damit sich das Blutbild erholen kann.
• Eine versäumte Dosis wird so bald wie möglich gegeben, und das Schema wird angepasst, um das Behandlungsintervall einzuhalten.

Spezielle Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine formalen Studien; keine Dosisanpassung erforderlich.
• Leberfunktionsstörung: keine formalen Studien; keine Dosisanpassung erforderlich.
• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intravenöse Infusion nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %).

Subkutane Darreichungsform (1.800 mg Injektionslösung)

Die subkutane Darreichungsform hat eine eigene Fachinformation. Die Dosis beträgt unabhängig vom Körpergewicht fest 1.800 mg (eine 15-ml-Durchstechflasche) als subkutane Injektion über etwa 3 bis 5 Minuten. Sie darf niemals intravenös gegeben werden.

• Mit Lenalidomid und Dexamethason, mit Pomalidomid und Dexamethason sowie als Monotherapie (4-Wochen-Zyklen): wöchentlich in den Wochen 1–8 (8 Dosen), alle 2 Wochen in den Wochen 9–24 (8 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression.
• Mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (6-Wochen-Zyklen): wöchentlich in den Wochen 1–6 (6 Dosen), alle 3 Wochen in den Wochen 7–54 (16 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 55 bis zur Krankheitsprogression.
• Mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (für eine Transplantation geeignet, 4-Wochen-Zyklen): wöchentlich in den Wochen 1–8 (8 Dosen) und alle 2 Wochen in den Wochen 9–16 (4 Dosen) vor der Transplantation, danach alle 2 Wochen in den Wochen 1–8 (4 Dosen) nach der Transplantation.
• Mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason: in 3-Wochen-Zyklen bei Patienten, die für eine Transplantation nicht geeignet sind, wöchentlich in den Wochen 1–6 (6 Dosen), alle 3 Wochen in den Wochen 7–24 (6 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 25. In 4-Wochen-Zyklen bei für eine Transplantation geeigneten Patienten wöchentlich in den Wochen 1–8, alle 2 Wochen in den Wochen 9–16, alle 2 Wochen in den Wochen 17–24 (der Wiederbeginn nach der Erholung von der Transplantation), danach alle 4 Wochen ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression.
• Mit Bortezomib und Dexamethason (3-Wochen-Zyklen): wöchentlich in den Wochen 1–9 (9 Dosen), alle 3 Wochen in den Wochen 10–24 (5 Dosen), danach alle 4 Wochen ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression.
• Schwelendes multiples Myelom (Monotherapie) und AL-Amyloidose (mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason): dasselbe 4-Wochen-Schema wie bei Lenalidomid und Dexamethason. Beim schwelenden Myelom wird die Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder für höchstens 3 Jahre fortgesetzt; in der Studie zur AL-Amyloidose wurde sie bis zur Progression oder für höchstens 24 Zyklen (etwa 2 Jahre) gegeben.
• Wer sie verabreicht: Die ersten vier Dosen werden von medizinischem Fachpersonal gegeben, die erste in einer Umgebung, in der Reanimationseinrichtungen zur Verfügung stehen. Nach einer Schulung in Zubereitung und Injektionstechnik kann ein Patient oder eine Betreuungsperson die späteren Dosen verabreichen, wenn das medizinische Fachpersonal dies für angemessen hält, mit ärztlicher Nachbeobachtung nach Bedarf.
• Injektion: 15 ml in das subkutane Gewebe des Abdomens, etwa 7,5 cm rechts oder links vom Nabel; keine andere Stelle wurde untersucht. Die Stellen werden gewechselt, und die Injektion wird niemals in gerötete, mit Blutergüssen versehene, druckempfindliche, harte oder vernarbte Haut gegeben. Hat der Patient Schmerzen, wird die Injektion unterbrochen oder verlangsamt, und der Rest der Dosis kann an einer zweiten Stelle auf der gegenüberliegenden Seite des Abdomens gegeben werden. Andere subkutane Arzneimittel werden nicht an derselben Stelle injiziert.
• Prämedikation: Wie bei der Infusion werden 1–3 Stunden vor jeder Injektion ein Kortikosteroid, Paracetamol und ein Antihistaminikum gegeben und danach ein orales Kortikosteroid; orales Montelukast 10 mg wird beim schwelenden Myelom an Tag 1 von Zyklus 1 empfohlen. Kortikosteroide nach der Injektion (ohne die des Hintergrundregimes) können abgesetzt werden, wenn nach den ersten drei Injektionen keine schwerwiegenden Reaktionen auftreten. In klinischen Studien war zur Beherrschung injektionsbedingter Reaktionen keine Änderung von Rate oder Dosis nötig.
• Umstellung, versäumte Dosen und Körpergewicht: Patienten unter der intravenösen Darreichungsform können ab der nächsten planmäßigen Dosis auf die subkutane Darreichungsform umgestellt werden; daher wird das Etikett der Durchstechflasche geprüft, um sicherzustellen, dass die richtige Formulierung und Dosis gegeben wird. Eine versäumte Dosis wird so bald wie möglich gegeben und das Schema angepasst. Nur wenige Patienten über 120 kg wurden mit der festen Dosis untersucht, und die Wirksamkeit bei ihnen ist nicht erwiesen; eine Dosisanpassung nach dem Körpergewicht wird nicht empfohlen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein, und es wurden Todesfälle berichtet. Sie traten in klinischen Studien bei etwa der Hälfte der Patienten auf, meist bei der ersten Infusion und meist vom Grad 1–2; 4 % der Patienten hatten eine Reaktion bei mehr als einer Infusion. Typische Symptome sind verstopfte Nase, Husten, Rachenreizung, Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Zu den schweren Reaktionen gehörten Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Kehlkopf- und Lungenödem sowie Augenreaktionen (Aderhauterguss, akute Myopie, akutes Winkelverschlussglaukom). Die Patienten werden während jeder Infusion durchgehend überwacht und nach einer Reaktion, bis die Symptome abgeklungen sind.

Neutropenie, Thrombozytopenie und Infektionen

Daratumumab kann die durch die Begleittherapie verursachte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken, daher wird das Blutbild überwacht, und es können Transfusionen oder Wachstumsfaktoren eingesetzt werden. Es können schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen auftreten; die Patienten werden vor und während der Behandlung auf Infektionen beobachtet, und eine antimikrobielle Prophylaxe sollte gemäß den Leitlinien erwogen werden. Über eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet: Alle Patienten werden vor der Behandlung auf Hepatitis B untersucht, Patienten mit positiver Serologie werden während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate danach überwacht, und Daratumumab wird bei einer Reaktivierung ausgesetzt.

Bluttransfusionen

Daratumumab kann den indirekten Coombs-Test bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion positiv ausfallen lassen und kann Antikörper gegen Minor-Antigene maskieren; die ABO- und RhD-Typisierung sind nicht betroffen. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung typisiert und gescreent werden (eine Phänotypisierung kann erwogen werden; die Genotypisierung ist nicht betroffen). Blutspendedienste sollten vor einer geplanten Transfusion über die Störung informiert werden; im Notfall können nicht kreuzgetestete, ABO/RhD-kompatible Erythrozyten gemäß der lokalen Praxis gegeben werden.

Beurteilung des Myelomansprechens

Daratumumab wird durch Serumproteinelektrophorese und Immunfixation nachgewiesen, was bei einigen Patienten mit IgG-kappa-Myelomprotein die Beurteilung des kompletten Ansprechens und der Krankheitsprogression beeinflussen kann. Bei anhaltendem sehr gutem partiellem Ansprechen kann ein validierter Daratumumab-spezifischer Immunfixationsassay helfen.

Stammzellmobilisierung

Bei für eine Transplantation geeigneten Patienten, die Daratumumab mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason erhielten, war die Ausbeute an CD34+-Stammzellen numerisch geringer (Median 6,3 gegenüber 8,9 × 10⁶ Zellen/kg), und mehr Patienten benötigten Plerixafor (21,7 % gegenüber 7,9 %), aber die Engraftment-Raten waren ähnlich (99,8 % und 99,6 %).

Rückverfolgbarkeit

Wie bei allen biologischen Arzneimitteln sollten der Produktname und die Chargenbezeichnung dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und noch 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Humandaten sind sehr begrenzt, und Tierstudien sind unzureichend. Daratumumab wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab in die Muttermilch übergeht; es wird zwischen dem Abstillen und dem Abbruch der Behandlung entschieden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten vor.

Sorbitol

Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält 273,3 mg und jede 20-ml-Durchstechflasche 1.093 mg Sorbitol (E420); jede 15-ml-Durchstechflasche der Injektionslösung enthält 735,1 mg. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz dürfen es nicht erhalten, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich, und vor der Behandlung wird eine Anamnese hinsichtlich Symptomen einer Fructoseintoleranz erhoben.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Daratumumab hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber es wurde über Fatigue berichtet, die berücksichtigt werden sollte.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung lagern, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Die Durchstechflaschen werden in einer lückenlosen Kühlkette zur Apotheke geliefert, die die Infusion zubereitet.

Die verdünnte Lösung sollte sofort verwendet werden. Wenn dies nicht geschieht, kann sie höchstens 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden, anschließend höchstens 15 Stunden, einschließlich der Infusionsdauer, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und Raumlicht. Eine gekühlte Lösung sollte vor der Anwendung Raumtemperatur erreichen.

Die Injektionslösung wird ebenfalls im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung, vor Licht geschützt, aufbewahrt und nicht eingefroren. Nicht durchstochene Durchstechflaschen dürfen einmalig für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufbewahrt werden; eine aus dem Kühlschrank genommene Durchstechflasche darf nicht zurückgelegt werden. Nach dem Aufziehen in eine Spritze ist die Lösung 24 Stunden bei 2–8 °C chemisch und physikalisch stabil, anschließend höchstens 12 Stunden bei 15–25 °C bei Umgebungslicht. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre (Konzentrat und Injektionslösung). Nach Ablauf des auf dem Umkarton angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Darzalex-Infusionen müssen von medizinischem Fachpersonal in einer Umgebung mit Reanimationseinrichtungen verabreicht werden, und auch die ersten vier subkutanen Dosen von medizinischem Fachpersonal; daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, in einer gekühlten Lieferkette (2–8 °C). Das Infusionskonzentrat ist in Einzelflaschen zu 5 ml oder 20 ml und als Einleitungspackung mit 11 Durchstechflaschen (sechs 5-ml- und fünf 20-ml-Durchstechflaschen) verpackt.