Даратумумаб

CD38 — трансмембранний глікопротеїн, що бере участь у клітинній адгезії, передачі сигналів і ферментативній активності. Він експресується на клітинах множинної мієломи на високому рівні, а на інших типах клітин і тканин — на нижчому та мінливому рівні. Даратумумаб із високою афінністю зв’язується з унікальним епітопом CD38 і спрямовує імунну систему проти клітин, що його несуть.

Механізм дії

• Імунне ефекторне знищення: через свою Fc-ділянку даратумумаб активує комплемент (комплемент-залежна цитотоксичність), природні клітини-кілери (антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність) та макрофаги (антитілозалежний клітинний фагоцитоз), унаслідок чого пухлинні клітини, що експресують CD38, руйнуються.
• Апоптоз: після Fc-опосередкованого перехресного зшивання він індукував апоптоз пухлинних клітин in vitro.
• Імуномодуляція: він зменшує кількість CD38-позитивних мієлоїдних супресорних клітин, регуляторних Т-клітин та регуляторних В-клітин. Кількість CD4+ і CD8+ Т-клітин у крові та кістковому мозку під час лікування зростала, а клональність Т-клітин збільшувалася, що вказує на імунні ефекти, які можуть доповнювати клінічну відповідь.
• Ферментативні ефекти: він пригнічує циклазну та стимулює гідролазну активність CD38; клінічне значення цих ефектів вивчене недостатньо.
• Еритроцити: CD38 присутній і на еритроцитах, тому даратумумаб заважає тестам на сумісність крові.

Фармакокінетика

• Абсорбція: вводиться внутрішньовенно. У діапазоні від 1 до 24 мг/кг AUC зростала більш ніж пропорційно дозі, а кліренс знижувався, що узгоджується з мішень-опосередкованою диспозицією, яка насичується в міру зайняття CD38. Наприкінці щотижневого введення в дозі 16 мг/кг середня максимальна концентрація в сироватці становила 915 мкг/мл, що приблизно в 2,9 раза вище, ніж після першої інфузії, а середня мінімальна концентрація — 573 мкг/мл. Підшкірна форма забезпечує подібну експозицію (максимальна концентрація близько 592 мкг/мл проти 688 мкг/мл при внутрішньовенному введенні, за майже однакової AUC).
• Розподіл: спочатку переважно в плазмі; об’єм розподілу близько 4,7 л при монотерапії та 4,4 л при комбінованій терапії.
• Метаболізм: розщеплюється протеолітичними ферментами до невеликих пептидів і амінокислот; ниркова екскреція та метаболізм незміненого антитіла ферментами печінки, імовірно, не є основними шляхами.
• Виведення: кліренс знижується при вищих і повторних дозах, можливо, також у міру зменшення пухлинного навантаження. Період напіввиведення після першої дози 16 мг/кг становив близько 9 днів; коли мішень-опосередкований кліренс насичується при повторному введенні, термінальний період напіввиведення становить близько 18 днів (близько 20 днів для підшкірної форми).
• Особливі групи пацієнтів: популяційний аналіз не підтверджує необхідності корекції дози при нирковій або печінковій недостатності чи залежно від віку.

Внутрішньовенний Darzalex показаний дорослим із множинною мієломою:

• Уперше діагностована, у пацієнтів, непридатних для автологічної трансплантації стовбурових клітин: у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном або з бортезомібом, мелфаланом і преднізоном.
• Уперше діагностована, у пацієнтів, придатних для автологічної трансплантації стовбурових клітин: у комбінації з бортезомібом, талідомідом і дексаметазоном.
• Після щонайменше однієї попередньої терапії: у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном або з бортезомібом і дексаметазоном.
• Рецидивуюче та рефрактерне захворювання (монотерапія): у пацієнтів, попередня терапія яких включала інгібітор протеасом та імуномодулюючий засіб і в яких захворювання прогресувало на тлі останньої терапії.

Darzalex також доступний у вигляді розчину для підшкірних ін’єкцій (1 800 мг) з власним SmPC; у дорослих він показаний при:

• Уперше діагностованій множинній мієломі у пацієнтів, непридатних для автологічної трансплантації стовбурових клітин: у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном або з бортезомібом, мелфаланом і преднізоном.
• Уперше діагностованій множинній мієломі: у комбінації з бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном.
• Уперше діагностованій множинній мієломі у пацієнтів, придатних для автологічної трансплантації стовбурових клітин: у комбінації з бортезомібом, талідомідом і дексаметазоном.
• Множинній мієломі після щонайменше однієї попередньої терапії: у комбінації з леналідомідом і дексаметазоном або з бортезомібом і дексаметазоном.
• Множинній мієломі, з помалідомідом і дексаметазоном: після однієї попередньої терапії, що включала інгібітор протеасом і леналідомід, у пацієнтів, рефрактерних до леналідоміду, або після щонайменше двох попередніх терапій, що включали леналідомід та інгібітор протеасом, з прогресуванням захворювання на тлі останньої терапії або після неї.
• Рецидивуючій та рефрактерній множинній мієломі (монотерапія): у пацієнтів, попередня терапія яких включала інгібітор протеасом та імуномодулюючий засіб і в яких захворювання прогресувало на тлі останньої терапії.
• Тліючій множинній мієломі (монотерапія): у пацієнтів із високим ризиком розвитку множинної мієломи.
• Амілоїдозі легких ланцюгів (AL): у комбінації з циклофосфамідом, бортезомібом і дексаметазоном при уперше діагностованому системному AL-амілоїдозі.

• Гіперчутливість до даратумумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані отримано у 2 066 пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування в дозі 16 мг/кг, з них 1 910 — у комбінованих схемах і 156 — у монотерапії. Найчастішими побічними ефектами (щонайменше у 20 % пацієнтів) були інфузійні реакції, втома, нудота, діарея, запор, гарячка, задишка, кашель, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, периферичні набряки, астенія, периферична нейропатія, інфекції верхніх дихальних шляхів, скелетно-м’язовий біль і COVID-19.

Дуже часті (≥1/10): інфекції верхніх дихальних шляхів, COVID-19, пневмонія, бронхіт, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лімфопенія, лейкопенія, зниження апетиту, гіпокаліємія, безсоння, периферична нейропатія, головний біль, парестезія, запаморочення, артеріальна гіпертензія, кашель, задишка, запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі, висип, скелетно-м’язовий біль, артралгія, м’язові спазми, периферичні набряки, втома, гарячка, астенія, інфузійні реакції.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, сепсис, цитомегаловірусна інфекція, гіпогамаглобулінемія, гіперглікемія, гіпокальціємія, зневоднення, непритомність, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, набряк легень, панкреатит, свербіж, озноб, зменшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реактивація вірусу гепатиту B.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактична реакція.

Тяжка (3–4-го ступеня) нейтропенія розвинулася у 39 % пацієнтів, тромбоцитопенія — у 19 %, анемія — у 12 %, пневмонія та лімфопенія — по 11 %. Інфузійні реакції відзначалися у 37 % пацієнтів під час першої інфузії, у 2 % — під час другої та у 6 % — сукупно під час подальших інфузій. Серйозні побічні реакції включали сепсис, пневмонію, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, набряк легень, гарячку, зневоднення, діарею, фібриляцію передсердь і непритомність; смертельні інфекції були зумовлені переважно пневмонією та сепсисом. Серйозні реакції частіше спостерігалися в пацієнтів літнього віку.

• Метаболічні взаємодії не очікуються: досліджень взаємодії не проводили. Як антитіло IgG1κ даратумумаб не виводиться ферментами, що метаболізують лікарські засоби, і не повинен змінювати їхню активність.
• Препарати для лікування мієломи: клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з леналідомідом, помалідомідом, талідомідом, бортезомібом або дексаметазоном немає.
• Тести на сумісність крові (непряма проба Кумбса): даратумумаб зв’язується з CD38 на еритроцитах і заважає скринінгу антитіл та перехресним пробам. Перешкоду можна усунути обробкою реагентних еритроцитів дитіотреїтолом (ДТТ) або іншими валідованими методами. Оскільки група крові Kell також чутлива до ДТТ, Kell-негативні одиниці слід постачати після виключення або ідентифікації алоантитіл; альтернативою є фенотипування або генотипування.
• Електрофорез білків сироватки та імунофіксація: даратумумаб може виявлятися цими тестами та спричиняти хибнопозитивні результати в пацієнтів із мієломним білком IgG каппа, що впливає на оцінку повної відповіді за критеріями IMWG.

Внутрішньовенну форму Darzalex вводить медичний працівник в умовах, де є обладнання для реанімації. До та після інфузій вводять лікарські засоби, що знижують ризик інфузійних реакцій. Наведені нижче дози та схеми стосуються внутрішньовенної форми; підшкірну форму описано наприкінці цього розділу.

З леналідомідом і дексаметазоном та в монотерапії (4-тижневі цикли)

• 16 мг/кг маси тіла внутрішньовенною інфузією: щотижня на тижнях 1–8 (8 доз), кожні 2 тижні на тижнях 9–24 (8 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 25 до прогресування захворювання.
• Дексаметазон призначають по 40 мг на тиждень (20 мг на тиждень для пацієнтів віком понад 75 років).

З бортезомібом, мелфаланом і преднізоном (6-тижневі цикли)

• 16 мг/кг маси тіла: щотижня на тижнях 1–6 (6 доз), кожні 3 тижні на тижнях 7–54 (16 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 55 до прогресування захворювання.
• Бортезоміб вводять двічі на тиждень на тижнях 1, 2, 4 і 5 першого 6-тижневого циклу, потім раз на тиждень на тижнях 1, 2, 4 і 5 протягом ще восьми 6-тижневих циклів.

З бортезомібом, талідомідом і дексаметазоном (за придатності до трансплантації, 4-тижневі цикли)

• Індукція: 16 мг/кг щотижня на тижнях 1–8 (8 доз), потім кожні 2 тижні на тижнях 9–16 (4 дози). Лікування призупиняють для проведення високодозової хіміотерапії та трансплантації стовбурових клітин.
• Консолідація: після трансплантації кожні 2 тижні на тижнях 1–8 (4 дози).
• Дексаметазон 40 мг у дні 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 і 23 циклів 1 і 2; 40 мг у дні 1–2 і 20 мг у дні 8, 9, 15 і 16 циклів 3 і 4; 20 мг у дні 1, 2, 8, 9, 15 і 16 циклів 5 і 6.

З бортезомібом і дексаметазоном (3-тижневі цикли)

• 16 мг/кг: щотижня на тижнях 1–9 (9 доз), кожні 3 тижні на тижнях 10–24 (5 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 25 до прогресування захворювання.
• Дексаметазон 20 мг у дні 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 перших 8 циклів бортезомібу або 20 мг на тиждень для пацієнтів віком понад 75 років, з недостатньою масою тіла (ІМТ нижче 18,5), із погано контрольованим діабетом або з раніше виявленою непереносимістю стероїдів.

Супутні препарати дозують відповідно до їхніх власних SmPC.

Премедикація та препарати після інфузії

• За 1–3 години до кожної інфузії: кортикостероїд (у монотерапії — метилпреднізолон 100 мг внутрішньовенно, з можливим зниженням до 60 мг після другої інфузії; при комбінованій терапії — дексаметазон 20 мг або власна доза дексаметазону за схемою), жарознижувальний засіб (парацетамол усередину 650–1 000 мг) і антигістамінний препарат (дифенгідрамін 25–50 мг або еквівалент).
• Після інфузій: у монотерапії — пероральний кортикостероїд (метилпреднізолон 20 мг або еквівалент) у кожен із двох наступних днів; при комбінованій терапії наступного дня можна розглянути призначення метилпреднізолону всередину в низькій дозі (20 мг або менше), якщо в цей день не вводиться кортикостероїд, що входить до схеми.
• Хронічне обструктивне захворювання легень: після інфузій слід розглянути призначення бронходилататорів короткої та тривалої дії й інгаляційних кортикостероїдів; їх можна скасувати після перших чотирьох інфузій, якщо не виникають значні реакції.
• Оперізувальний герпес: слід розглянути противірусну профілактику.

Швидкість інфузії та реакції

• Першу дозу 16 мг/кг розводять у 1 000 мл і починають зі швидкості 50 мл/год, збільшуючи її на 50 мл/год щогодини до максимуму 200 мл/год; дозу можна розділити на два дні (по 8 мг/кг у 500 мл щодня). Для дози на тижні 2 використовують 500 мл, якщо попереднього тижня реакції не було, а подальші інфузії можна починати зі швидкості 100 мл/год, якщо попередня інфузія не спричинила реакції. Швидкість підвищують лише за відсутності інфузійних реакцій.
• При реакції будь-якого ступеня інфузію негайно переривають. Після реакцій 1–2-го ступеня її відновлюють зі швидкістю не більше половини тієї, за якої виникла реакція; після реакцій 3-го ступеня можна розглянути відновлення зі швидкістю не більше половини. Лікування припиняють назавжди після третьої реакції 3-го ступеня або вище чи після будь-якої реакції 4-го ступеня або анафілактичної реакції.
• Симптоми з боку очей: перервати інфузію та до відновлення негайно провести офтальмологічне обстеження.

Корекція дози та пропущені дози

• Зменшення дози даратумумабу не рекомендується; дози можна відтермінувати, щоб дати час для відновлення показників крові.
• Пропущену дозу вводять якнайшвидше та коригують графік, щоб зберегти інтервал лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: формальних досліджень немає; корекція дози не потрібна.
• Печінкова недостатність: формальних досліджень немає; корекція дози не потрібна.
• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у пацієнтів віком до 18 років не встановлені; даних немає.

Спосіб застосування

Внутрішньовенна інфузія після розведення розчином натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %).

Підшкірна форма (розчин для ін’єкцій 1 800 мг)

Підшкірна форма має власний SmPC. Доза фіксована — 1 800 мг (один флакон 15 мл) підшкірною ін’єкцією протягом приблизно 3–5 хвилин незалежно від маси тіла. Її ні в якому разі не можна вводити внутрішньовенно.

• З леналідомідом і дексаметазоном, з помалідомідом і дексаметазоном та в монотерапії (4-тижневі цикли): щотижня на тижнях 1–8 (8 доз), кожні 2 тижні на тижнях 9–24 (8 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 25 до прогресування захворювання.
• З бортезомібом, мелфаланом і преднізоном (6-тижневі цикли): щотижня на тижнях 1–6 (6 доз), кожні 3 тижні на тижнях 7–54 (16 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 55 до прогресування захворювання.
• З бортезомібом, талідомідом і дексаметазоном (за придатності до трансплантації, 4-тижневі цикли): щотижня на тижнях 1–8 (8 доз) і кожні 2 тижні на тижнях 9–16 (4 дози) до трансплантації, потім кожні 2 тижні на тижнях 1–8 (4 дози) після неї.
• З бортезомібом, леналідомідом і дексаметазоном: у 3-тижневих циклах для пацієнтів, непридатних для трансплантації, — щотижня на тижнях 1–6 (6 доз), кожні 3 тижні на тижнях 7–24 (6 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 25. У 4-тижневих циклах для пацієнтів, придатних для трансплантації, — щотижня на тижнях 1–8, кожні 2 тижні на тижнях 9–16, кожні 2 тижні на тижнях 17–24 (відновлення після одужання від трансплантації), потім кожні 4 тижні з тижня 25 до прогресування захворювання.
• З бортезомібом і дексаметазоном (3-тижневі цикли): щотижня на тижнях 1–9 (9 доз), кожні 3 тижні на тижнях 10–24 (5 доз), потім кожні 4 тижні з тижня 25 до прогресування захворювання.
• Тліюча множинна мієлома (монотерапія) та AL-амілоїдоз (з бортезомібом, циклофосфамідом і дексаметазоном): та сама 4-тижнева схема, що й для леналідоміду з дексаметазоном. При тліючій мієломі лікування триває до прогресування захворювання або максимум 3 роки; у дослідженні при AL-амілоїдозі препарат вводили до прогресування або максимум 24 цикли (близько 2 років).
• Хто вводить: перші чотири дози вводить медичний працівник, першу — в умовах, де є обладнання для реанімації. Після навчання техніки приготування й ін’єкції пацієнт або особа, яка здійснює догляд, може вводити подальші дози, якщо медичний працівник вважатиме це доречним, із медичним наглядом за потреби.
• Ін’єкція: 15 мл у підшкірну клітковину живота, приблизно за 7,5 см праворуч або ліворуч від пупка; інші місця не вивчалися. Місця ін’єкцій чергують, а ін’єкцію ніколи не роблять у почервонілу шкіру, шкіру з синцями, болючу, ущільнену або з рубцями. Якщо в пацієнта виникає біль, ін’єкцію призупиняють або уповільнюють, а решту дози можна ввести в друге місце з протилежного боку живота. Інші підшкірні препарати в те саме місце не вводять.
• Премедикація: як і при інфузії, за 1–3 години до кожної ін’єкції вводять кортикостероїд, парацетамол і антигістамінний препарат, а після неї — пероральний кортикостероїд; при тліючій мієломі в 1-й день циклу 1 рекомендується монтелукаст усередину 10 мг. Кортикостероїди після ін’єкції (не враховуючи тих, що входять до базової схеми) можна скасувати, якщо після перших трьох ін’єкцій не було значних реакцій. У клінічних дослідженнях для усунення реакцій, пов’язаних з ін’єкцією, не знадобилося змінювати швидкість чи дозу.
• Перехід на іншу форму, пропущені дози та маса тіла: пацієнтів, які отримують внутрішньовенну форму, можна перевести на підшкірну з наступної запланованої дози, тому етикетку флакона перевіряють, щоб переконатися, що вводяться правильна лікарська форма й доза. Пропущену дозу вводять якнайшвидше та коригують графік. З фіксованою дозою вивчено мало пацієнтів із масою тіла понад 120 кг, і її ефективність у них не встановлена; корекція дози за масою тіла не рекомендується.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції, включно з анафілаксією, можуть бути тяжкими або загрозливими для життя, повідомлялося й про випадки зі смертельним наслідком. У клінічних дослідженнях вони виникали приблизно у половини пацієнтів, переважно під час першої інфузії та здебільшого 1–2-го ступеня; у 4 % пацієнтів реакція розвинулася більш ніж при одній інфузії. Типові симптоми — закладеність носа, кашель, подразнення горла, озноб, блювання та нудота. Тяжкі реакції включали бронхоспазм, гіпоксію, задишку, артеріальну гіпертензію, набряк гортані та легень, а також реакції з боку очей (хоріоїдальний випіт, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома). За пацієнтами спостерігають протягом кожної інфузії, а після реакції — до зникнення симптомів.

Нейтропенія, тромбоцитопенія та інфекції

Даратумумаб може посилювати нейтропенію й тромбоцитопенію, спричинені базовою терапією, тому контролюють показники крові, і можуть застосовуватися трансфузії або фактори росту. Можуть виникати серйозні, загрозливі для життя або смертельні інфекції; за пацієнтами спостерігають для виявлення інфекції до та під час лікування, а протимікробну профілактику слід розглянути відповідно до настанов. Повідомлялося про реактивацію вірусу гепатиту B, у деяких випадках зі смертельним наслідком: усіх пацієнтів обстежують на гепатит B до лікування, за пацієнтами з позитивною серологією спостерігають під час лікування та щонайменше 6 місяців після нього, а при реактивації даратумумаб призупиняють.

Переливання крові

Даратумумаб може зробити непряму пробу Кумбса позитивною протягом до 6 місяців після останньої інфузії та може маскувати антитіла до мінорних антигенів; визначення груп ABO та RhD не зачіпається. Перед початком лікування пацієнтам слід визначити групу крові та провести скринінг (можна розглянути фенотипування; генотипування не зачіпається). Про перешкоду слід повідомити службам переливання крові до запланованої трансфузії; в екстреній ситуації еритроцити, сумісні за ABO/RhD, можна вводити без перехресних проб відповідно до місцевої практики.

Оцінка відповіді при мієломі

Даратумумаб виявляється при електрофорезі білків сироватки та імунофіксації, що в деяких пацієнтів із мієломним білком IgG каппа може вплинути на оцінку повної відповіді та прогресування захворювання. За тривалої дуже доброї часткової відповіді може допомогти валідований імунофіксаційний аналіз, специфічний для даратумумабу.

Мобілізація стовбурових клітин

У пацієнтів, придатних для трансплантації, які отримували даратумумаб з бортезомібом, талідомідом і дексаметазоном, вихід стовбурових клітин CD34+ був чисельно нижчим (медіана 6,3 проти 8,9 × 10⁶ клітин/кг), і більшій кількості пацієнтів знадобився плериксафор (21,7 % проти 7,9 %), але показники приживлення були подібними (99,8 % і 99,6 %).

Простежуваність

Як і для всіх біологічних препаратів, слід реєструвати назву препарату та номер серії.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам із репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 3 місяців після нього.
• Вагітність: дані щодо людини дуже обмежені, а досліджень на тваринах недостатньо. Даратумумаб не рекомендується під час вагітності та жінкам із репродуктивним потенціалом, які не застосовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає даратумумаб у грудне молоко; ухвалюється рішення або про припинення годування груддю, або про припинення лікування.
• Фертильність: даних немає.

Сорбіт

Кожен флакон 5 мл містить 273,3 мг, а кожен флакон 20 мл — 1 093 мг сорбіту (E420); кожен флакон 15 мл розчину для ін’єкцій містить 735,1 мг. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози його не слід вводити, якщо це не є абсолютно необхідним, а перед лікуванням збирають анамнез щодо симптомів непереносимості фруктози.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Даратумумаб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, проте повідомлялося про втому, яку слід враховувати.

Невідкриті флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Флакони підтримуються в безперервному холодовому ланцюгу аж до аптеки, де готують інфузію.

Розведений розчин слід використати негайно. В іншому разі його можна зберігати не більше 24 годин у холодильнику (2–8 °C) із захистом від світла, потім не більше 15 годин, включно з часом інфузії, за кімнатної температури (15–25 °C) та кімнатного освітлення. Охолодженому розчину перед введенням слід дати нагрітися до кімнатної температури.

Розчин для ін’єкцій також зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній упаковці, із захистом від світла, і не заморожують. Непроколені флакони можна зберігати за кімнатної температури (до 30 °C) протягом одного періоду тривалістю до 24 годин; флакон, вийнятий із холодильника, не можна повертати назад. Після набирання в шприц розчин хімічно та фізично стабільний протягом 24 годин за температури 2–8 °C, потім не більше 12 годин за температури 15–25 °C за розсіяного освітлення. З мікробіологічної точки зору його слід використати негайно; в іншому разі час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Невідкриті флакони: 3 роки (концентрат і розчин для ін’єкцій). Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Інфузії Darzalex має проводити медичний працівник в умовах, де є обладнання для реанімації, і перші чотири підшкірні дози також має вводити медичний працівник, тому препарат постачається до лікарні чи клініки, яка його вводить, із дотриманням холодового ланцюга (2–8 °C). Концентрат для інфузій упакований у флакони по 5 мл або 20 мл окремо, а також у стартову упаковку з 11 флаконів (шість флаконів по 5 мл і п’ять по 20 мл).