Dactinomicina

A dactinomicina é o principal componente da mistura de actinomicinas produzida por Streptomyces parvullus. As actinomicinas inibem as bactérias e alguns fungos, mas a sua toxicidade exclui o uso contra infeções. O seu efeito citotóxico, demonstrado em animais com tumores implantados de vários tipos, é a base da sua utilização no tratamento do cancro.

Mecanismo de ação

• Ligação ao ADN: a dactinomicina liga-se fortemente, mas de forma reversível, ao ADN.
• Síntese de ARN bloqueada: ao impedir a elongação pela ARN polimerase, interfere com a síntese de ARN e, com ela, com a síntese de proteínas. Acredita-se que isto produza o seu efeito citotóxico.
• Sem uso como antibiótico: embora iniba as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, a sua toxicidade é demasiado elevada para ser utilizada como antibiótico.

Farmacocinética

• Absorção: é administrada por via intravenosa. É mal absorvida pelo trato gastrointestinal e não deve ser tomada por via oral.
• Distribuição: após doses intravenosas únicas ou repetidas, distribui-se rapidamente e liga-se amplamente aos tecidos do organismo. Concentra-se nas células nucleadas e não atravessa de forma significativa a barreira hematoencefálica (o RCM refere menos de 10%). Cerca de 5% está ligada às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: é metabolizada apenas muito ligeiramente, de acordo com um estudo com dactinomicina marcada radioativamente em doentes com melanoma maligno.
• Eliminação: as concentrações plasmáticas diminuem rapidamente nas primeiras 2 horas e depois lentamente, com uma semivida de cerca de 36 horas. Cerca de 30% da dose é excretada na urina e nas fezes numa semana.
• Populações especiais: o RCM não fornece dados farmacocinéticos para a insuficiência renal ou hepática; a função renal, hepática e da medula óssea é verificada com frequência durante o tratamento.

O RCM francês de Cosmegen enumera estas indicações; outros RCM nacionais da dactinomicina podem diferir.

• Tumor de Wilms (nefroblastoma).
• Rabdomiossarcoma.
• Carcinoma testicular.
• Sarcoma de Ewing.
• Tumor trofoblástico gestacional.

A dactinomicina é administrada isoladamente ou no âmbito de uma quimioterapia combinada, consoante o tumor (ver Administração e posologia).

• Durante ou pouco depois de uma infeção como a varicela ou o herpes zóster, devido ao risco de doença generalizada grave e potencialmente fatal.
• Em associação com a vacina contra a febre amarela.

As reações tóxicas à dactinomicina são frequentes e podem ser graves, o que muitas vezes limita a dose que pode ser administrada. Além das náuseas e dos vómitos, os efeitos surgem habitualmente apenas dois a quatro dias após o fim de um ciclo e podem atingir o pico ao fim de uma a duas semanas. Foram notificadas mortes, mas os efeitos são geralmente reversíveis quando o tratamento é interrompido. O RCM enumera as reações por classes de sistemas de órgãos e não indica categorias de frequência.

• Sangue e sistema linfático: anemia, reticulocitopenia, leucopenia, neutropenia, neutropenia febril, agranulocitose, trombocitopenia, aplasia medular, pancitopenia, coagulação intravascular disseminada.
• Infeções: sépsis (incluindo sépsis neutropénica, por vezes fatal), infeção, faringite.
• Segundos cancros: segundos cancros primários, incluindo tumores sólidos e cancros do sangue como a leucemia aguda, após dactinomicina com radioterapia e/ou quimioterapia citotóxica.
• Metabolismo e nutrição: anorexia, hipocalcemia, síndrome de lise tumoral.
• Gastrointestinal: náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, ulceração gastrointestinal, queilite, disfagia, obstipação, esofagite, proctite, estomatite ulcerosa, ascite. Os antieméticos podem aliviar as náuseas e os vómitos nas primeiras horas.
• Fígado: hepatotoxicidade, testes hepáticos anormais, hepatomegalia, hepatite, insuficiência hepática (por vezes fatal), encefalopatia hepática, doença veno-oclusiva hepática (por vezes fatal), derrame pleural como complicação de doenças do fígado.
• Pele: alopecia, erupção cutânea, toxicidade cutânea e dermatite, acne, eritema multiforme, reaparecimento de eritema ou aumento da pigmentação em pele previamente irradiada (fenómeno de recordação da radiação). Foram observadas necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson após a comercialização.
• Sistema respiratório: pneumonia, fibrose pulmonar, pneumotórax.
• Sistema nervoso e olho: neuropatia periférica (notificada na combinação com vincristina, cisplatina e/ou ciclofosfamida); neuropatia ótica.
• Vascular: hemorragia, tromboflebite.
• Sistema imunitário: hipersensibilidade.
• Musculosquelético e geral: mialgia, atraso do crescimento, mal-estar, fadiga, febre.
• Local de injeção: extravasamento, que pode causar lesão grave dos tecidos moles; epidermólise, eritema e edema, por vezes graves, com a perfusão local de membros.

• Vacina contra a febre amarela (contraindicada): risco de doença vacinal generalizada fatal.
• Vacinas vivas atenuadas (não recomendadas): risco de doença vacinal generalizada, possivelmente fatal, maior nos doentes já imunodeprimidos pela sua doença. Deve ser utilizada uma vacina inativada quando exista (por exemplo, contra a poliomielite).
• Fenitoína e fosfenitoína (não recomendadas): o citotóxico pode reduzir a absorção da fenitoína, com risco de convulsões; a fenitoína também pode aumentar o metabolismo hepático do citotóxico, aumentando a sua toxicidade ou reduzindo a sua eficácia.
• Antagonistas da vitamina K (precaução): o risco trombótico e hemorrágico é maior na doença tumoral, e é possível uma interação com a quimioterapia. O INR é verificado com mais frequência.
• Ciclosporina, everolímus, sirolímus, tacrolímus (a ter em conta): imunossupressão excessiva com risco de síndrome linfoproliferativa.
• Radioterapia: aumenta a toxicidade gastrointestinal e na medula óssea e pode reativar reações cutâneas nas áreas irradiadas (ver Advertências e precauções especiais).

A dactinomicina destina-se apenas a uso intravenoso e não deve ser tomada por via oral. A preparação e a administração são diretamente supervisionadas por um médico familiarizado com a prática oncológica atual. É utilizada apenas em ciclos curtos: as reações tóxicas são frequentes, a sua gravidade varia e depende apenas em parte da dose. As doses são expressas em microgramas (µg) e calculadas cuidadosamente antes de cada administração. As doses abaixo aplicam-se a adultos e a crianças com mais de 6 meses; as crianças com menos de 6 meses necessitam de adaptações da dose.

Limites de dose

• Num ciclo de 2 semanas, a dose para um adulto ou uma criança não deve exceder 15 µg/kg por dia nem 400–600 µg/m² de superfície corporal, administrados como injeção intravenosa diária durante 5 dias.
• Em doentes obesos e com edema, calcula-se a dose a partir da superfície corporal, procurando relacioná-la com a massa corporal magra.
• Pode ser necessário reduzir as doses habituais quando a quimioterapia ou a radioterapia é administrada ao mesmo tempo ou foi administrada antes, e aconselham-se doses mais baixas em doentes obesos.

Doses por indicação (adultos)

Os regimes variam consoante a combinação utilizada.

• Tumor de Wilms: regimes de 45 µg/kg por via intravenosa, em várias combinações e programas com outros agentes de quimioterapia.
• Rabdomiossarcoma: 15 µg/kg por via intravenosa por dia durante 5 dias, em regimes combinados.
• Sarcoma de Ewing: regimes de 1,25 mg/m² por via intravenosa, em regimes combinados.
• Carcinoma testicular: 1000 µg/m² por via intravenosa no dia 1, com ciclofosfamida, bleomicina, vinblastina e cisplatina.
• Tumor trofoblástico gestacional: ou 12 µg/kg por via intravenosa por dia durante 5 dias em monoterapia, ou 500 µg por via intravenosa nos dias 1 e 2 com etopósido, metotrexato, ácido folínico, vincristina, ciclofosfamida e cisplatina.

Crianças

• 15 µg (0,015 mg) por kg de peso corporal por via intravenosa por dia durante 5 dias.
• As alternativas são um total de 2500 µg/m² por via intravenosa ao longo de uma semana, ou 1500 µg/m² por via intravenosa num único dia, sem exceder 2 mg. A administração é repetida de acordo com o contexto clínico e o regime de tratamento.

Ciclos repetidos

Pode ser administrado um segundo ciclo a um adulto ou a uma criança após um intervalo de pelo menos três semanas, desde que todos os sinais de toxicidade tenham desaparecido.

Preparação e administração

• O pó é dissolvido em 1,1 ml de água estéril para preparações injetáveis sem conservante, com as precauções assépticas habituais. A solução límpida, de cor dourada, contém cerca de 500 µg (0,5 mg) por ml. É inspecionada antes da utilização e não é utilizada se estiverem presentes partículas ou descoloração.
• Os diluentes que contêm conservantes (álcool benzílico ou parabenos) formam um precipitado e não devem ser utilizados.
• A solução pode ser adicionada a perfusões de glucose a 5% ou de cloreto de sódio, diretamente ou no tubo de uma perfusão em curso. Se for injetada diretamente numa veia sem perfusão, utiliza-se a técnica da agulha dupla: a dose é retirada com uma agulha estéril e injetada com uma segunda.
• Alguns filtros com membrana de éster de celulose retêm parcialmente a dactinomicina.
• Qualquer quantidade não utilizada é eliminada.
• As soluções citotóxicas são preparadas por pessoal especializado e treinado, numa área dedicada e com equipamento de proteção; as excreções e os vómitos são manuseados com cuidado, e as mulheres grávidas devem evitar manusear medicamentos citotóxicos.

Populações especiais

• Crianças com menos de 6 meses: risco mais elevado de efeitos tóxicos; o benefício e o risco são ponderados caso a caso.
• Idosos: uma meta-análise mostrou um risco mais elevado de hipoplasia da medula óssea do que nos doentes mais jovens.
• Insuficiência renal ou hepática: o RCM não fornece um ajuste de dose específico; a função renal, hepática e da medula óssea é verificada com frequência.
• Dose esquecida: o RCM não fornece nenhuma regra; as doses seguem o calendário do oncologista.

Supervisão e monitorização

A dactinomicina só pode ser administrada sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia anticancerígena, com verificações diárias dos efeitos tóxicos, especialmente nos regimes combinados. Se surgirem estomatite, diarreia ou hipoplasia grave da medula óssea, os medicamentos são suspensos até o doente estar totalmente recuperado. As contagens de plaquetas e de leucócitos são feitas com frequência; se descerem acentuadamente, o tratamento é interrompido para que a medula recupere, o que muitas vezes demora três semanas. A função renal, hepática e medular também é verificada com frequência.

Extravasamento

A dactinomicina é extremamente corrosiva para os tecidos moles e tem de ser administrada por via intravenosa. Se extravasar da veia durante a injeção, ocorre lesão grave dos tecidos moles. A perfusão tem de ser parada imediatamente. Se houver suspeita de extravasamento, pode ajudar a aplicação de gelo no local durante 15 minutos quatro vezes por dia durante 3 dias.

Doença veno-oclusiva hepática

Foram notificados casos, principalmente hepáticos e alguns fatais. Os fatores de risco são a idade inferior a 4 anos e a radioterapia concomitante. Após o tratamento, os doentes são vigiados quanto a AST e ALT elevadas, bilirrubina total elevada, aumento do fígado, aumento de peso ou ascite.

Radioterapia

• A associação da dactinomicina à radioterapia aumenta a toxicidade gastrointestinal e na medula óssea.
• Pode surgir eritema numa área previamente irradiada após dactinomicina isolada (fenómeno de recordação da radiação), mesmo que a irradiação tenha ocorrido meses antes. O risco parece ser mais elevado quando a dactinomicina é administrada nos dois meses seguintes à radioterapia.
• Isto é um problema particular após a irradiação do fígado, do pulmão ou da mucosa gastrointestinal. A irradiação da nasofaringe pode levar a uma inflamação grave da mucosa orofaríngea.
• Observaram-se aumento do fígado e/ou AST elevada quando a dactinomicina foi administrada nos 2 meses seguintes à irradiação por um tumor de Wilms do lado direito, pelo que, nesta indicação, é necessária uma monitorização clínica e laboratorial do fígado quando é administrada nos 2 meses seguintes à irradiação.
• Podem ocorrer reações graves com doses elevadas de dactinomicina mais radioterapia num doente particularmente sensível à associação.

Segundos cancros primários

A dactinomicina com radioterapia e/ou quimioterapia citotóxica aumenta o risco de um segundo cancro primário, incluindo leucemia, pelo que se justifica um seguimento a longo prazo.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, que podem pôr a vida em risco ou ser fatais. Se ocorrerem, a dactinomicina tem de ser interrompida definitivamente.

Manuseamento

A dactinomicina é altamente tóxica (corrosiva, cancerígena, mutagénica, teratogénica). Devem evitar-se a inalação de pó ou vapor e o contacto com a pele ou as mucosas, especialmente com o olho. Após contacto com o olho, lavar imediatamente e abundantemente durante pelo menos 15 minutos com água, soro fisiológico ou solução salina equilibrada para lavagem ocular, e consultar um oftalmologista o mais rapidamente possível. Após contacto com a pele, lavar com muita água durante pelo menos 15 minutos, retirando a roupa e o calçado contaminados, e procurar aconselhamento médico imediatamente.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose; os homens com parceiras com potencial para engravidar, durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não recomendada em nenhuma fase, porque os dados clínicos e em animais são demasiado limitados para avaliar a malformação ou a toxicidade fetal. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, o recém-nascido é monitorizado de perto.
• Amamentação: não recomendada; não existem dados sobre a passagem para o leite e o lactente poderia sofrer efeitos graves.
• Fertilidade: a dactinomicina pode causar esterilidade. Os doentes devem ser informados do risco e das opções para preservar os gâmetas antes de iniciar.

Efeito na condução

Alguns efeitos indesejáveis da dactinomicina podem prejudicar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas em alguns doentes.

Conservar o frasco para injetáveis a uma temperatura não superior a 25 °C, bem fechado e protegido da humidade, na embalagem de origem para proteger da luz. Não é necessária refrigeração. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos para o frasco para injetáveis fechado conservado como acima indicado. Qualquer solução reconstituída não utilizada é eliminada.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A dactinomicina é administrada por via intravenosa sob a supervisão direta de um médico com experiência em quimioterapia anticancerígena, com monitorização diária dos efeitos tóxicos, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.