Дактиноміцин

Дактиноміцин — основний компонент суміші актиноміцинів, що виробляється Streptomyces parvullus. Актиноміцини пригнічують бактерії та деякі гриби, але їхня токсичність виключає застосування при інфекціях. Їхня цитотоксична дія, показана на тваринах з імплантованими пухлинами різних типів, лежить в основі їх застосування в лікуванні раку.

Механізм дії

• Зв’язування з ДНК: дактиноміцин міцно, але оборотно зв’язується з ДНК.
• Блокада синтезу РНК: перешкоджаючи елонгації РНК-полімеразою, він порушує синтез РНК, а отже, і синтез білка. Вважають, що саме це зумовлює його цитотоксичну дію.
• Не застосовується як антибіотик: хоча він пригнічує грампозитивні та грамнегативні бактерії, його токсичність надто велика, щоб використовувати його як антибіотик.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується погано, тому його не можна приймати всередину.
• Розподіл: після одноразового або повторних внутрішньовенних введень швидко розподіляється й широко зв’язується з тканинами організму. Накопичується в клітинах із ядром і значною мірою не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр (SmPC вказує менше 10 %). Близько 5 % зв’язано з білками плазми.
• Метаболізм: метаболізується лише в дуже малому ступені, за даними дослідження з радіоактивно міченим дактиноміцином у пацієнтів зі злоякісною меланомою.
• Виведення: концентрації в плазмі швидко знижуються протягом перших 2 годин, а потім повільно, з періодом напіввиведення близько 36 годин. Близько 30 % дози виводиться із сечею та калом протягом одного тижня.
• Особливі групи пацієнтів: SmPC не містить фармакокінетичних даних при порушенні функції нирок або печінки; функцію нирок, печінки та кісткового мозку під час лікування перевіряють часто.

Французький SmPC препарату Cosmegen перелічує такі показання; інші національні SmPC дактиноміцину можуть відрізнятися.

• Пухлина Вільмса (нефробластома).
• Рабдоміосаркома.
• Рак яєчка.
• Саркома Юїнга.
• Гестаційна трофобластична пухлина.

Дактиноміцин вводять окремо або у складі комбінованої хіміотерапії, залежно від пухлини (див. «Застосування та дозування»).

• Під час інфекції, такої як вітряна віспа (варицела) або оперізувальний герпес (herpes zoster), і невдовзі після неї — через ризик тяжкого, потенційно смертельного генералізованого захворювання.
• У поєднанні з вакциною проти жовтої гарячки.

Токсичні реакції на дактиноміцин часті й можуть бути тяжкими, що нерідко обмежує дозу, яку можна ввести. Окрім нудоти та блювання, ефекти зазвичай з’являються лише через два–чотири дні після закінчення курсу й можуть досягати піку через один–два тижні. Повідомлялося про летальні випадки, але ефекти зазвичай оборотні після припинення лікування. SmPC перелічує реакції за класами систем органів і не вказує категорій частоти.

• Кров і лімфатична система: анемія, ретикулоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, аплазія кісткового мозку, панцитопенія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання.
• Інфекції: сепсис (включно з нейтропенічним сепсисом, іноді з летальним наслідком), інфекція, фарингіт.
• Другі пухлини: другі первинні злоякісні пухлини, включно із солідними пухлинами та злоякісними захворюваннями крові, такими як гострий лейкоз, після застосування дактиноміцину з променевою терапією та/або цитотоксичною хіміотерапією.
• Обмін речовин і харчування: анорексія, гіпокальціємія, синдром лізису пухлини.
• Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, біль у животі, діарея, виразки шлунково-кишкового тракту, хейліт, дисфагія, запор, езофагіт, проктит, виразковий стоматит, асцит. Протиблювотні засоби можуть полегшити нудоту й блювання в перші години.
• Печінка: гепатотоксичність, відхилення печінкових проб, гепатомегалія, гепатит, печінкова недостатність (іноді з летальним наслідком), печінкова енцефалопатія, печінкова венооклюзійна хвороба (іноді з летальним наслідком), плевральний випіт як ускладнення захворювань печінки.
• Шкіра: алопеція, висип, токсичне ураження шкіри та дерматит, акне, поліморфна еритема, посилення еритеми або підвищена пігментація на раніше опроміненій шкірі (феномен «radiation recall»). Після виходу препарату на ринок спостерігали токсичний епідермальний некроліз і синдром Стівенса — Джонсона.
• Дихальна система: пневмонія, фіброз легень, пневмоторакс.
• Нервова система та орган зору: периферична нейропатія (повідомлялося при поєднанні з вінкристином, цисплатином та/або циклофосфамідом); оптична нейропатія.
• Судини: кровотеча, тромбофлебіт.
• Імунна система: гіперчутливість.
• Скелетно-м’язова система та загальні розлади: міалгія, затримка росту, нездужання, втомлюваність, лихоманка.
• Місце введення: екстравазація, яка може спричинити тяжке ураження м’яких тканин; епідермоліз, еритема та набряк, іноді тяжкі, при локальній перфузії кінцівок.

• Вакцина проти жовтої гарячки (протипоказана): ризик смертельного генералізованого вакцинного захворювання.
• Живі атенуйовані вакцини (не рекомендуються): ризик генералізованого, можливо смертельного вакцинного захворювання, вищий у пацієнтів, які вже мають імунодефіцит через основне захворювання. Там, де існує інактивована вакцина, слід використовувати її (наприклад, проти поліомієліту).
• Фенітоїн і фосфенітоїн (не рекомендуються): цитотоксичний препарат може знижувати всмоктування фенітоїну, з ризиком судом; фенітоїн також може підвищувати печінковий метаболізм цитотоксичного препарату, збільшуючи його токсичність або знижуючи ефективність.
• Антагоністи вітаміну K (запобіжні заходи): тромботичний і геморагічний ризик вищий при пухлинних захворюваннях, а взаємодія з хіміотерапією можлива. МНВ перевіряють частіше.
• Циклоспорин, еверолімус, сиролімус, такролімус (необхідно враховувати): надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферативного синдрому.
• Променева терапія: посилює токсичність щодо шлунково-кишкового тракту та кісткового мозку й може повторно спричиняти шкірні реакції в опромінених ділянках (див. «Особливі застереження»).

Дактиноміцин призначений лише для внутрішньовенного застосування, його не можна приймати всередину. Приготування й введення безпосередньо контролює лікар, знайомий із сучасною онкологічною практикою. Його застосовують лише короткими курсами: токсичні реакції часті, їх тяжкість різна й лише частково залежить від дози. Дози виражають у мікрограмах (мкг) і ретельно розраховують перед кожним введенням. Наведені нижче дози стосуються дорослих і дітей віком понад 6 місяців; дітям віком до 6 місяців потрібна корекція доз.

Граничні дози

• У 2-тижневому циклі доза для дорослого або дитини не повинна перевищувати 15 мкг/кг на добу або 400–600 мкг/м² площі поверхні тіла, що вводяться у вигляді щоденної внутрішньовенної ін’єкції протягом 5 днів.
• У пацієнтів з ожирінням і набряками дозу розраховують за площею поверхні тіла, намагаючись прив’язати її до нежирової маси тіла.
• Звичайні дози, можливо, доведеться знизити, якщо хіміотерапію або променеву терапію проводять одночасно або проводили раніше; пацієнтам з ожирінням радять нижчі дози.

Дози за показаннями (дорослі)

Схеми відрізняються залежно від використаної комбінації.

• Пухлина Вільмса: схеми по 45 мкг/кг внутрішньовенно, у різних комбінаціях і програмах з іншими хіміотерапевтичними засобами.
• Рабдоміосаркома: 15 мкг/кг внутрішньовенно щодня протягом 5 днів, у комбінованих схемах.
• Саркома Юїнга: схеми по 1,25 мг/м² внутрішньовенно, у комбінованих схемах.
• Рак яєчка: 1 000 мкг/м² внутрішньовенно в 1-й день, з циклофосфамідом, блеоміцином, вінбластином і цисплатином.
• Гестаційна трофобластична пухлина: або 12 мкг/кг внутрішньовенно щодня протягом 5 днів у вигляді монотерапії, або 500 мкг внутрішньовенно в 1-й і 2-й дні з етопозидом, метотрексатом, фоліновою кислотою, вінкристином, циклофосфамідом і цисплатином.

Діти

• 15 мкг (0,015 мг) на кг маси тіла внутрішньовенно щодня протягом 5 днів.
• Альтернативи: сумарно 2 500 мкг/м² внутрішньовенно протягом одного тижня або 1 500 мкг/м² внутрішньовенно за один день, не більше 2 мг. Введення повторюють залежно від клінічної ситуації та схеми лікування.

Повторні курси

Другий курс можна призначити дорослому або дитині після інтервалу щонайменше три тижні за умови, що всі ознаки токсичності зникли.

Приготування та введення

• Порошок розчиняють в 1,1 мл стерильної води для ін’єкцій без консерванту, дотримуючись звичайних правил асептики. Прозорий золотистий розчин містить близько 500 мкг (0,5 мг) на мл. Перед застосуванням його оглядають і не використовують, якщо є частинки або зміна кольору.
• Розчинники, що містять консерванти (бензиловий спирт або парабени), утворюють осад, і їх не можна використовувати.
• Розчин можна додавати до інфузій 5 % глюкози або натрію хлориду, безпосередньо або в трубку працюючої інфузійної системи. Якщо його вводять прямо у вену без інфузії, застосовують техніку двох голок: дозу набирають однією стерильною голкою, а вводять другою.
• Деякі фільтри з мембраною з ефіру целюлози частково затримують дактиноміцин.
• Будь-яку невикористану кількість утилізують.
• Цитотоксичні розчини готує навчений спеціалізований персонал у спеціально виділеній зоні із засобами захисту; з виділеннями та блювотними масами поводяться обережно, а вагітним жінкам слід уникати роботи з цитотоксичними препаратами.

Особливі групи пацієнтів

• Діти віком до 6 місяців: вищий ризик токсичних ефектів; користь і ризик оцінюють у кожному випадку окремо.
• Особи літнього віку: метааналіз показав вищий ризик гіпоплазії кісткового мозку, ніж у молодших пацієнтів.
• Порушення функції нирок або печінки: SmPC не містить специфічної корекції дози; функцію нирок, печінки та кісткового мозку перевіряють часто.
• Пропущена доза: SmPC не містить правила; дози відповідають графіку, призначеному онкологом.

Нагляд і контроль

Дактиноміцин можна вводити лише під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, зі щоденним контролем токсичних ефектів, особливо при комбінованих схемах. Якщо розвиваються стоматит, діарея або тяжка гіпоплазія кісткового мозку, препарати скасовують до повного одужання пацієнта. Кількість тромбоцитів і лейкоцитів визначають часто; якщо вона помітно знижується, лікування переривають, щоб кістковий мозок відновився, на що нерідко потрібно три тижні. Функцію нирок, печінки та кісткового мозку також перевіряють часто.

Екстравазація

Дактиноміцин чинить надзвичайно їдку дію на м’які тканини, і його необхідно вводити внутрішньовенно. Якщо під час ін’єкції він потрапляє за межі вени, виникає тяжке ураження м’яких тканин. Інфузію необхідно негайно припинити. У разі підозри на екстравазацію може допомогти лід, який прикладають до місця на 15 хвилин чотири рази на день протягом 3 днів.

Печінкова венооклюзійна хвороба

Повідомлялося про випадки, переважно печінкові, деякі з яких були смертельними. Фактори ризику: вік до 4 років і супутня променева терапія. Після лікування за пацієнтами спостерігають щодо підвищення АСТ та АЛТ, підвищення загального білірубіну, збільшення печінки, збільшення маси тіла або асциту.

Променева терапія

• Поєднання дактиноміцину з променевою терапією посилює токсичність щодо шлунково-кишкового тракту та кісткового мозку.
• Еритема може з’явитися в раніше опроміненій ділянці після застосування самого дактиноміцину (феномен «radiation recall»), навіть якщо опромінення проводили кілька місяців тому. Ризик, схоже, найвищий, коли дактиноміцин вводять протягом двох місяців після променевої терапії.
• Це особлива проблема після опромінення печінки, легені або слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Опромінення носоглотки може призвести до тяжкого запалення слизової оболонки ротоглотки.
• Збільшення печінки та/або підвищення АСТ спостерігали, коли дактиноміцин вводили протягом 2 місяців після опромінення з приводу правосторонньої пухлини Вільмса, тому за цього показання потрібен клінічний і лабораторний контроль печінки, якщо його вводять протягом 2 місяців після опромінення.
• Тяжкі реакції можуть виникати при високих дозах дактиноміцину в поєднанні з променевою терапією в пацієнта, особливо чутливого до такого поєднання.

Другі первинні злоякісні пухлини

Дактиноміцин у поєднанні з променевою терапією та/або цитотоксичною хіміотерапією підвищує ризик другої первинної злоякісної пухлини, включно з лейкозом, тому виправдане тривале спостереження.

Тяжкі шкірні реакції

Повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса — Джонсона, які можуть загрожувати життю або бути смертельними. Якщо вони виникають, дактиноміцин необхідно скасувати назавжди.

Поводження з препаратом

Дактиноміцин високотоксичний (їдкий, канцерогенний, мутагенний, тератогенний). Слід уникати вдихання пилу або парів і контакту зі шкірою чи слизовими оболонками, особливо з оком. Після потрапляння в око негайно й рясно промивати щонайменше 15 хвилин водою, фізіологічним розчином або збалансованим сольовим розчином для промивання очей і якнайшвидше звернутися до офтальмолога. Після контакту зі шкірою промивати великою кількістю води щонайменше 15 хвилин, знімаючи забруднений одяг і взуття, і негайно звернутися по медичну допомогу.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 7 місяців після останньої дози; чоловікам, партнерки яких можуть завагітніти, — під час лікування та щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: не рекомендується на жодному терміні, оскільки клінічних даних і даних на тваринах надто мало, щоб оцінити вади розвитку чи токсичність для плода. Якщо вагітність настає під час лікування, за новонародженим уважно спостерігають.
• Годування груддю: не рекомендується; даних про проникнення в молоко немає, а в немовляти можуть виникнути серйозні ефекти.
• Фертильність: дактиноміцин може спричиняти безпліддя. Перед початком лікування пацієнтів слід інформувати про ризик і про можливості збереження гамет.

Вплив на керування транспортними засобами

Деякі побічні ефекти дактиноміцину в деяких пацієнтів можуть знижувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Флакон зберігати за температури не вище 25 °C, щільно закритим і захищеним від вологи, в оригінальній упаковці для захисту від світла. Охолодження не потрібне. Зберігати в місці, недоступному для дітей.

3 роки для невідкритого флакона, що зберігається, як зазначено вище. Невикористаний відновлений розчин утилізують.

Лише за рецептом (Rx). Дактиноміцин вводять внутрішньовенно під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, зі щоденним контролем токсичних ефектів, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять.