Dactinomicina

La dactinomicina è il componente principale della miscela di actinomicine prodotta da Streptomyces parvullus. Le actinomicine inibiscono i batteri e alcuni funghi, ma la loro tossicità ne esclude l’uso contro le infezioni. Il loro effetto citotossico, dimostrato in animali portatori di tumori impiantati di vari tipi, è alla base del loro impiego nel trattamento del cancro.

Meccanismo d’azione

• Legame al DNA: la dactinomicina si lega fortemente, ma in modo reversibile, al DNA.
• Blocco della sintesi dell’RNA: impedendo l’allungamento da parte della RNA polimerasi, interferisce con la sintesi dell’RNA e quindi con la sintesi proteica. Si ritiene che questo produca il suo effetto citotossico.
• Nessun uso come antibiotico: sebbene inibisca i batteri Gram-positivi e Gram-negativi, la sua tossicità è troppo elevata perché possa essere usata come antibiotico.

Farmacocinetica

• Assorbimento: viene somministrata per via endovenosa. Viene assorbita poco dal tratto gastrointestinale e non deve essere assunta per bocca.
• Distribuzione: dopo dosi endovenose singole o ripetute si distribuisce rapidamente e si lega ampiamente ai tessuti dell’organismo. Si concentra nelle cellule nucleate e non attraversa in misura significativa la barriera ematoencefalica (l’RCP indica meno del 10%). Circa il 5% è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: viene metabolizzata solo in minima parte, secondo uno studio con dactinomicina radiomarcata in pazienti con melanoma maligno.
• Eliminazione: le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente nelle prime 2 ore e poi lentamente, con un’emivita di circa 36 ore. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine e nelle feci entro una settimana.
• Popolazioni speciali: l’RCP non fornisce dati farmacocinetici per l’insufficienza renale o epatica; la funzione renale, epatica e midollare viene controllata spesso durante il trattamento.

L’RCP francese di Cosmegen elenca queste indicazioni; altri RCP nazionali della dactinomicina possono differire.

• Tumore di Wilms (nefroblastoma).
• Rabdomiosarcoma.
• Carcinoma testicolare.
• Sarcoma di Ewing.
• Tumore trofoblastico gestazionale.

La dactinomicina viene somministrata da sola o nell’ambito di una chemioterapia di associazione, a seconda del tumore (vedere Somministrazione e posologia).

• Durante o poco dopo un’infezione come la varicella o il fuoco di Sant’Antonio (herpes zoster), a causa del rischio di malattia generalizzata grave e potenzialmente fatale.
• In associazione con il vaccino contro la febbre gialla.

Le reazioni tossiche alla dactinomicina sono frequenti e possono essere gravi, il che spesso limita la dose somministrabile. A parte la nausea e il vomito, gli effetti compaiono di solito solo due-quattro giorni dopo la fine di un ciclo e possono raggiungere il picco dopo una-due settimane. Sono stati segnalati decessi, ma gli effetti sono di solito reversibili dopo la sospensione del trattamento. L’RCP elenca le reazioni per classificazione per sistemi e organi e non fornisce categorie di frequenza.

• Sangue e sistema linfatico: anemia, reticolocitopenia, leucopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, agranulocitosi, trombocitopenia, aplasia midollare, pancitopenia, coagulazione intravascolare disseminata.
• Infezioni: sepsi (compresa la sepsi neutropenica, talvolta fatale), infezione, faringite.
• Secondi tumori: secondi tumori primari, compresi tumori solidi e tumori del sangue come la leucemia acuta, dopo dactinomicina con radioterapia e/o chemioterapia citotossica.
• Metabolismo e nutrizione: anoressia, ipocalcemia, sindrome da lisi tumorale.
• Gastrointestinale: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, ulcerazione gastrointestinale, cheilite, disfagia, stipsi, esofagite, proctite, stomatite ulcerosa, ascite. Gli antiemetici possono alleviare la nausea e il vomito nelle prime ore.
• Fegato: epatotossicità, test epatici anomali, epatomegalia, epatite, insufficienza epatica (talvolta fatale), encefalopatia epatica, malattia veno-occlusiva epatica (talvolta fatale), versamento pleurico come complicanza dei disturbi epatici.
• Cute: alopecia, eruzione cutanea, tossicità cutanea e dermatite, acne, eritema multiforme, riacutizzazione dell’eritema o aumento della pigmentazione nella cute precedentemente irradiata (fenomeno di richiamo da radiazioni). Dopo la commercializzazione sono stati osservati necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson.
• Apparato respiratorio: polmonite, fibrosi polmonare, pneumotorace.
• Sistema nervoso e occhio: neuropatia periferica (segnalata in associazione con vincristina, cisplatino e/o ciclofosfamide); neuropatia ottica.
• Vascolare: emorragia, tromboflebite.
• Sistema immunitario: ipersensibilità.
• Muscoloscheletrico e generale: mialgia, ritardo della crescita, malessere, affaticamento, febbre.
• Sede di iniezione: stravaso, che può causare grave danno ai tessuti molli; epidermolisi, eritema ed edema, talvolta gravi, con la perfusione locale degli arti.

• Vaccino contro la febbre gialla (controindicato): rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale.
• Vaccini vivi attenuati (non raccomandati): rischio di malattia vaccinale generalizzata, possibilmente fatale, maggiore nei pazienti già immunocompromessi a causa della loro malattia. Dove esiste, va usato un vaccino inattivato (per esempio contro la poliomielite).
• Fenitoina e fosfenitoina (non raccomandate): il citotossico può ridurre l’assorbimento della fenitoina, con rischio di convulsioni; la fenitoina può anche aumentare il metabolismo epatico del citotossico, aumentandone la tossicità o riducendone l’efficacia.
• Antagonisti della vitamina K (precauzione): il rischio trombotico ed emorragico è maggiore nella malattia tumorale ed è possibile un’interazione con la chemioterapia. L’INR viene controllato più spesso.
• Ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (da tenere in considerazione): immunosoppressione eccessiva con rischio di sindrome linfoproliferativa.
• Radioterapia: aumenta la tossicità gastrointestinale e midollare e può far riemergere reazioni cutanee nelle aree irradiate (vedere Avvertenze speciali).

La dactinomicina è destinata esclusivamente all’uso endovenoso e non deve essere assunta per bocca. La preparazione e la somministrazione sono supervisionate direttamente da un medico con familiarità con la pratica oncologica attuale. Viene usata solo per cicli brevi: le reazioni tossiche sono frequenti, la loro gravità varia e dipende solo in parte dalla dose. Le dosi sono espresse in microgrammi (µg) e vengono calcolate con attenzione prima di ogni somministrazione. Le dosi riportate di seguito si applicano agli adulti e ai bambini di età superiore a 6 mesi; i bambini di età inferiore a 6 mesi richiedono adattamenti della dose.

Limiti di dose

• In un ciclo di 2 settimane, la dose per un adulto o un bambino non deve superare 15 µg/kg al giorno o 400–600 µg/m² di superficie corporea, somministrati come iniezione endovenosa giornaliera per 5 giorni.
• Nei pazienti obesi ed edematosi, calcolare la dose in base alla superficie corporea, cercando di ricondurla alla massa magra.
• Le dosi usuali possono dover essere ridotte quando la chemioterapia o la radioterapia viene somministrata contemporaneamente o è stata somministrata in precedenza, e nei pazienti obesi si consigliano dosi più basse.

Dosi per indicazione (adulti)

I regimi variano a seconda dell’associazione utilizzata.

• Tumore di Wilms: regimi da 45 µg/kg per via endovenosa, in varie associazioni e programmi con altri agenti chemioterapici.
• Rabdomiosarcoma: 15 µg/kg per via endovenosa ogni giorno per 5 giorni, in regimi di associazione.
• Sarcoma di Ewing: regimi da 1,25 mg/m² per via endovenosa, in regimi di associazione.
• Carcinoma testicolare: 1.000 µg/m² per via endovenosa il giorno 1, con ciclofosfamide, bleomicina, vinblastina e cisplatino.
• Tumore trofoblastico gestazionale: o 12 µg/kg per via endovenosa ogni giorno per 5 giorni in monoterapia, oppure 500 µg per via endovenosa nei giorni 1 e 2 con etoposide, metotrexato, acido folinico, vincristina, ciclofosfamide e cisplatino.

Bambini

• 15 µg (0,015 mg) per kg di peso corporeo per via endovenosa ogni giorno per 5 giorni.
• Le alternative sono un totale di 2.500 µg/m² per via endovenosa nell’arco di una settimana, oppure 1.500 µg/m² per via endovenosa in un solo giorno, senza superare 2 mg. La somministrazione viene ripetuta in base al contesto clinico e al regime di trattamento.

Cicli ripetuti

Un secondo ciclo può essere somministrato a un adulto o a un bambino dopo un intervallo di almeno tre settimane, purché tutti i segni di tossicità si siano risolti.

Preparazione e somministrazione

• La polvere viene sciolta in 1,1 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili senza conservante, con le consuete precauzioni asettiche. La soluzione limpida, di colore dorato, contiene circa 500 µg (0,5 mg) per ml. Viene ispezionata prima dell’uso e non viene utilizzata se sono presenti particelle o alterazioni del colore.
• I diluenti contenenti conservanti (alcol benzilico o parabeni) formano un precipitato e non devono essere usati.
• La soluzione può essere aggiunta a infusioni di glucosio al 5% o di sodio cloruro, direttamente o nel deflussore di un’infusione in corso. Se viene iniettata direttamente in una vena senza infusione, si usa la tecnica del doppio ago: la dose viene prelevata con un ago sterile e iniettata con un secondo.
• Alcuni filtri con membrana in estere di cellulosa trattengono in parte la dactinomicina.
• Qualsiasi quantità non utilizzata viene eliminata.
• Le soluzioni citotossiche sono preparate da personale specializzato e addestrato in un’area dedicata, con dispositivi di protezione; le escrezioni e il vomito vengono maneggiati con cautela e le donne in gravidanza devono evitare di manipolare medicinali citotossici.

Popolazioni speciali

• Bambini di età inferiore a 6 mesi: rischio più elevato di effetti tossici; il beneficio e il rischio vengono valutati caso per caso.
• Anziani: una metanalisi ha mostrato un rischio più elevato di ipoplasia del midollo osseo rispetto ai pazienti più giovani.
• Insufficienza renale o epatica: l’RCP non fornisce un aggiustamento specifico della dose; la funzione renale, epatica e midollare viene controllata spesso.
• Dose dimenticata: l’RCP non fornisce alcuna regola; le dosi seguono il programma dell’oncologo.

Supervisione e monitoraggio

La dactinomicina può essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale, con controlli giornalieri degli effetti tossici, soprattutto nei regimi di associazione. Se si sviluppano stomatite, diarrea o grave ipoplasia midollare, i medicinali vengono sospesi finché il paziente non si è ripreso completamente. La conta delle piastrine e dei globuli bianchi viene eseguita spesso; se calano nettamente, il trattamento viene interrotto per consentire al midollo di riprendersi, il che richiede spesso tre settimane. Anche la funzione renale, epatica e midollare viene controllata spesso.

Stravaso

La dactinomicina è estremamente corrosiva per i tessuti molli e deve essere somministrata per via endovenosa. Se fuoriesce dalla vena durante l’iniezione, ne derivano gravi danni ai tessuti molli. L’infusione deve essere interrotta immediatamente. In caso di sospetto stravaso, può essere utile applicare ghiaccio sulla sede per 15 minuti quattro volte al giorno per 3 giorni.

Malattia veno-occlusiva epatica

Sono stati segnalati casi, principalmente epatici e alcuni fatali. I fattori di rischio sono l’età inferiore a 4 anni e la radioterapia concomitante. Dopo il trattamento, i pazienti vengono monitorati per aumento di AST e ALT, aumento della bilirubina totale, ingrossamento del fegato, aumento di peso o ascite.

Radioterapia

• L’associazione della dactinomicina con la radioterapia aumenta la tossicità gastrointestinale e midollare.
• Può comparire eritema in un’area precedentemente irradiata dopo la sola dactinomicina (fenomeno di richiamo da radiazioni), anche se l’irradiazione è avvenuta mesi prima. Il rischio sembra massimo quando la dactinomicina viene somministrata entro due mesi dalla radioterapia.
• Questo è un problema particolare dopo l’irradiazione del fegato, del polmone o della mucosa gastrointestinale. L’irradiazione del rinofaringe può portare a una grave infiammazione della mucosa orofaringea.
• Ingrossamento del fegato e/o aumento dell’AST sono stati osservati quando la dactinomicina è stata somministrata entro 2 mesi dall’irradiazione per un tumore di Wilms del lato destro; pertanto, in questa indicazione è necessario un monitoraggio clinico e di laboratorio del fegato quando viene somministrata entro 2 mesi dall’irradiazione.
• Reazioni gravi possono verificarsi con dosi elevate di dactinomicina più radioterapia in un paziente particolarmente sensibile all’associazione.

Secondi tumori primari

La dactinomicina con radioterapia e/o chemioterapia citotossica aumenta il rischio di un secondo tumore primario, compresa la leucemia, quindi un follow-up a lungo termine è giustificato.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati segnalati necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, che possono essere pericolose per la vita o fatali. Se si verificano, la dactinomicina deve essere sospesa definitivamente.

Manipolazione

La dactinomicina è altamente tossica (corrosiva, cancerogena, mutagena, teratogena). Devono essere evitati l’inalazione di polvere o vapori e il contatto con la cute o le mucose, soprattutto con l’occhio. Dopo il contatto con l’occhio, lavare immediatamente e abbondantemente per almeno 15 minuti con acqua, soluzione fisiologica o soluzione salina bilanciata per lavaggio oculare, e rivolgersi a un oculista il prima possibile. Dopo il contatto con la cute, lavare con abbondante acqua per almeno 15 minuti togliendo gli indumenti e le scarpe contaminati, e chiedere immediatamente un parere medico.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose; gli uomini con partner in età fertile, durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non raccomandata in nessuna fase, perché i dati clinici e sugli animali sono troppo limitati per valutare la malformazione o la tossicità fetale. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il neonato viene monitorato attentamente.
• Allattamento: non raccomandato; non ci sono dati sul passaggio nel latte e il lattante potrebbe subire effetti gravi.
• Fertilità: la dactinomicina può causare sterilità. I pazienti devono essere informati del rischio e delle opzioni per preservare i gameti prima di iniziare.

Effetto sulla guida

Alcuni effetti indesiderati della dactinomicina possono compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari in alcuni pazienti.

Conservare il flaconcino a una temperatura non superiore a 25 °C, ben chiuso e al riparo dall’umidità, nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Non è richiesta la refrigerazione. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni per il flaconcino non aperto conservato come sopra. Qualsiasi soluzione ricostituita non utilizzata viene eliminata.

Solo su prescrizione medica (Rx). La dactinomicina viene somministrata per via endovenosa sotto la diretta supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale, con monitoraggio giornaliero degli effetti tossici, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.