Dactinomycin

Dactinomycin ist der Hauptbestandteil des Gemischs von Actinomycinen, die von Streptomyces parvullus gebildet werden. Actinomycine hemmen Bakterien und einige Pilze, doch ihre Toxizität schließt eine Anwendung gegen Infektionen aus. Ihre zytotoxische Wirkung, die an Tieren mit implantierten Tumoren verschiedener Art gezeigt wurde, ist die Grundlage für ihre Anwendung in der Krebsbehandlung.

Wirkmechanismus

• DNA-Bindung: Dactinomycin bindet stark, aber reversibel an die DNA.
• Blockierte RNA-Synthese: Indem es die Elongation durch die RNA-Polymerase verhindert, stört es die RNA-Synthese und damit die Proteinsynthese. Man nimmt an, dass dies seine zytotoxische Wirkung hervorruft.
• Keine Anwendung als Antibiotikum: Obwohl es grampositive und gramnegative Bakterien hemmt, ist seine Toxizität zu groß, als dass es als Antibiotikum angewendet werden könnte.

Pharmakokinetik

• Resorption: Es wird intravenös gegeben. Aus dem Magen-Darm-Trakt wird es nur schlecht resorbiert und darf nicht oral eingenommen werden.
• Verteilung: Nach einmaliger oder wiederholter intravenöser Gabe verteilt es sich rasch und bindet sich weitgehend an Körpergewebe. Es reichert sich in kernhaltigen Zellen an und überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswertem Maß (die Fachinformation nennt unter 10 %). Etwa 5 % sind an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Nach einer Studie mit radioaktiv markiertem Dactinomycin bei Patienten mit malignem Melanom wird es nur sehr geringfügig metabolisiert.
• Elimination: Die Plasmaspiegel fallen in den ersten 2 Stunden rasch und danach langsam ab, mit einer Halbwertszeit von etwa 36 Stunden. Etwa 30 % der Dosis werden innerhalb einer Woche mit Urin und Stuhl ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Die Fachinformation enthält keine pharmakokinetischen Daten bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung; Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion werden während der Behandlung häufig kontrolliert.

Die französische Fachinformation von Cosmegen nennt diese Anwendungsgebiete; andere nationale Fachinformationen von Dactinomycin können davon abweichen.

• Wilms-Tumor (Nephroblastom).
• Rhabdomyosarkom.
• Hodenkarzinom.
• Ewing-Sarkom.
• Gestationsbedingter Trophoblasttumor.

Dactinomycin wird je nach Tumor allein oder im Rahmen einer Kombinationschemotherapie gegeben (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Während oder kurz nach einer Infektion wie Windpocken (Varizellen) oder Gürtelrose (Herpes zoster), wegen des Risikos einer schweren, möglicherweise tödlichen generalisierten Erkrankung.
• In Kombination mit dem Gelbfieber-Impfstoff.

Toxische Reaktionen auf Dactinomycin sind häufig und können schwer sein, was die verabreichbare Dosis oft begrenzt. Abgesehen von Übelkeit und Erbrechen treten die Wirkungen meist erst zwei bis vier Tage nach Ende eines Behandlungszyklus auf und können nach ein bis zwei Wochen ihren Höhepunkt erreichen. Todesfälle wurden berichtet, doch die Wirkungen sind nach Absetzen der Behandlung in der Regel reversibel. Die Fachinformation listet die Reaktionen nach Organklassen auf und nennt keine Häufigkeitskategorien.

• Blut und Lymphsystem: Anämie, Retikulozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Knochenmarkaplasie, Panzytopenie, disseminierte intravasale Gerinnung.
• Infektionen: Sepsis (einschließlich neutropenischer Sepsis, manchmal tödlich), Infektion, Pharyngitis.
• Zweitmalignome: zweite primäre Krebserkrankungen, darunter solide Tumoren und Blutkrebsarten wie akute Leukämie, nach Dactinomycin mit Strahlentherapie und/oder zytotoxischer Chemotherapie.
• Stoffwechsel und Ernährung: Anorexie, Hypokalzämie, Tumorlysesyndrom.
• Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, gastrointestinale Ulzerationen, Cheilitis, Dysphagie, Verstopfung, Ösophagitis, Proktitis, ulzerative Stomatitis, Aszites. Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen in den ersten Stunden lindern.
• Leber: Hepatotoxizität, abnorme Leberwerte, Hepatomegalie, Hepatitis, Leberversagen (manchmal tödlich), hepatische Enzephalopathie, hepatische venookklusive Erkrankung (manchmal tödlich), Pleuraerguss als Komplikation von Lebererkrankungen.
• Haut: Alopezie, Hautausschlag, Hauttoxizität und Dermatitis, Akne, Erythema multiforme, Aufflammen eines Erythems oder verstärkte Pigmentierung in zuvor bestrahlter Haut (Radiation-Recall-Phänomen). Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom wurden nach der Markteinführung beobachtet.
• Atemwege: Pneumonie, Lungenfibrose, Pneumothorax.
• Nervensystem und Auge: periphere Neuropathie (berichtet bei Kombination mit Vincristin, Cisplatin und/oder Cyclophosphamid); Optikusneuropathie.
• Gefäße: Blutung, Thrombophlebitis.
• Immunsystem: Überempfindlichkeit.
• Muskel-Skelett-System und Allgemeines: Myalgie, Wachstumsverzögerung, Unwohlsein, Müdigkeit, Fieber.
• Injektionsstelle: Extravasation, die schwere Weichteilschäden verursachen kann; Epidermolyse, Erythem und Ödem, manchmal schwer, bei lokaler Perfusion von Gliedmaßen.

• Gelbfieber-Impfstoff (kontraindiziert): Risiko einer tödlichen generalisierten Impferkrankung.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe (nicht empfohlen): Risiko einer generalisierten, möglicherweise tödlichen Impferkrankung, höher bei Patienten, die durch ihre Erkrankung bereits immungeschwächt sind. Wo es einen inaktivierten Impfstoff gibt (zum Beispiel gegen Poliomyelitis), sollte dieser verwendet werden.
• Phenytoin und Fosphenytoin (nicht empfohlen): Das Zytostatikum kann die Resorption von Phenytoin vermindern, mit dem Risiko von Krampfanfällen; Phenytoin kann außerdem den hepatischen Metabolismus des Zytostatikums steigern, wodurch dessen Toxizität zunimmt oder dessen Wirksamkeit abnimmt.
• Vitamin-K-Antagonisten (Vorsicht): Das thrombotische und hämorrhagische Risiko ist bei Tumorerkrankungen erhöht, und eine Wechselwirkung mit der Chemotherapie ist möglich. Die INR wird häufiger kontrolliert.
• Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus (zu berücksichtigen): übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko eines lymphoproliferativen Syndroms.
• Strahlentherapie: verstärkt die gastrointestinale und die Knochenmarktoxizität und kann Hautreaktionen in bestrahlten Bereichen wieder auslösen (siehe Besondere Hinweise).

Dactinomycin ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nicht oral eingenommen werden. Zubereitung und Verabreichung werden unmittelbar von einem Arzt überwacht, der mit der aktuellen onkologischen Praxis vertraut ist. Es wird nur in kurzen Behandlungszyklen angewendet: Toxische Reaktionen sind häufig, ihr Schweregrad ist unterschiedlich und hängt nur teilweise von der Dosis ab. Die Dosen werden in Mikrogramm (µg) angegeben und vor jeder Verabreichung sorgfältig berechnet. Die nachstehenden Dosen gelten für Erwachsene und für Kinder über 6 Monate; Kinder unter 6 Monaten benötigen Dosisanpassungen.

Dosisgrenzen

• In einem 2-Wochen-Zyklus darf die Dosis für einen Erwachsenen oder ein Kind 15 µg/kg pro Tag oder 400–600 µg/m² Körperoberfläche nicht überschreiten, gegeben als tägliche intravenöse Injektion über 5 Tage.
• Bei adipösen und ödematösen Patienten ist die Dosis anhand der Körperoberfläche zu berechnen, wobei versucht werden sollte, sie an die fettfreie Körpermasse zu koppeln.
• Die üblichen Dosen müssen möglicherweise reduziert werden, wenn gleichzeitig eine Chemotherapie oder Strahlentherapie gegeben wird oder zuvor gegeben wurde; bei adipösen Patienten werden niedrigere Dosen empfohlen.

Dosen nach Anwendungsgebiet (Erwachsene)

Die Schemata unterscheiden sich je nach verwendeter Kombination.

• Wilms-Tumor: Schemata mit 45 µg/kg intravenös, in verschiedenen Kombinationen und Programmen mit anderen Chemotherapeutika.
• Rhabdomyosarkom: 15 µg/kg intravenös täglich über 5 Tage, in Kombinationsschemata.
• Ewing-Sarkom: Schemata mit 1,25 mg/m² intravenös, in Kombinationsschemata.
• Hodenkarzinom: 1.000 µg/m² intravenös an Tag 1, mit Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinblastin und Cisplatin.
• Gestationsbedingter Trophoblasttumor: entweder 12 µg/kg intravenös täglich über 5 Tage als Monotherapie oder 500 µg intravenös an den Tagen 1 und 2 mit Etoposid, Methotrexat, Folinsäure, Vincristin, Cyclophosphamid und Cisplatin.

Kinder

• 15 µg (0,015 mg) pro kg Körpergewicht intravenös täglich über 5 Tage.
• Alternativen sind insgesamt 2.500 µg/m² intravenös über eine Woche oder 1.500 µg/m² intravenös an einem einzigen Tag, höchstens 2 mg. Die Verabreichung wird je nach klinischem Kontext und Behandlungsschema wiederholt.

Wiederholte Behandlungszyklen

Ein zweiter Behandlungszyklus kann einem Erwachsenen oder einem Kind nach einem Intervall von mindestens drei Wochen gegeben werden, sofern alle Anzeichen von Toxizität abgeklungen sind.

Zubereitung und Verabreichung

• Das Pulver wird unter den üblichen aseptischen Vorsichtsmaßnahmen in 1,1 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke ohne Konservierungsmittel gelöst. Die klare, goldfarbene Lösung enthält etwa 500 µg (0,5 mg) pro ml. Sie wird vor der Anwendung geprüft und nicht verwendet, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.
• Verdünnungsmittel mit Konservierungsmitteln (Benzylalkohol oder Parabene) bilden einen Niederschlag und dürfen nicht verwendet werden.
• Die Lösung kann Infusionen mit Glucose 5 % oder Natriumchlorid zugesetzt werden, direkt oder in den Schlauch einer laufenden Infusion. Wird sie ohne Infusion direkt in eine Vene injiziert, kommt die Technik mit zwei Nadeln zur Anwendung: Die Dosis wird mit einer sterilen Nadel aufgezogen und mit einer zweiten injiziert.
• Einige Filter mit einer Membran aus Celluloseester halten Dactinomycin teilweise zurück.
• Nicht verwendete Reste werden verworfen.
• Zytotoxische Lösungen werden von spezialisiertem, geschultem Personal in einem dafür vorgesehenen Bereich mit Schutzausrüstung zubereitet; Ausscheidungen und Erbrochenes werden mit Vorsicht gehandhabt, und schwangere Frauen sollten den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln vermeiden.

Besondere Patientengruppen

• Kinder unter 6 Monaten: höheres Risiko toxischer Wirkungen; Nutzen und Risiko werden im Einzelfall abgewogen.
• Ältere Patienten: Eine Metaanalyse zeigte ein höheres Risiko einer Knochenmarkhypoplasie als bei jüngeren Patienten.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Die Fachinformation nennt keine spezifische Dosisanpassung; Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion werden häufig kontrolliert.
• Versäumte Dosis: Die Fachinformation nennt keine Regel; die Dosen folgen dem Zeitplan des Onkologen.

Überwachung und Kontrolle

Dactinomycin darf nur unter der Aufsicht eines in der Krebschemotherapie erfahrenen Arztes gegeben werden, mit täglicher Kontrolle auf toxische Wirkungen, besonders bei Kombinationsschemata. Treten Stomatitis, Diarrhö oder eine schwere Knochenmarkhypoplasie auf, werden die Arzneimittel abgesetzt, bis sich der Patient vollständig erholt hat. Thrombozyten- und Leukozytenzahlen werden häufig bestimmt; fallen sie deutlich ab, wird die Behandlung unterbrochen, damit sich das Knochenmark erholen kann, was oft drei Wochen dauert. Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion werden ebenfalls häufig kontrolliert.

Extravasation

Dactinomycin ist für Weichteilgewebe extrem ätzend und muss intravenös gegeben werden. Tritt es bei der Injektion neben der Vene aus, folgen schwere Weichteilschäden. Die Infusion muss sofort gestoppt werden. Bei Verdacht auf Extravasation kann es helfen, die Stelle an 3 Tagen viermal täglich 15 Minuten lang mit Eis zu kühlen.

Hepatische venookklusive Erkrankung

Es wurden Fälle berichtet, überwiegend hepatische und einige tödliche. Risikofaktoren sind ein Alter unter 4 Jahren und eine gleichzeitige Strahlentherapie. Nach der Behandlung werden die Patienten auf erhöhte AST und ALT, erhöhtes Gesamtbilirubin, eine vergrößerte Leber, Gewichtszunahme oder Aszites überwacht.

Strahlentherapie

• Die Kombination von Dactinomycin mit einer Strahlentherapie erhöht die gastrointestinale und die Knochenmarktoxizität.
• Nach Dactinomycin allein kann in einem zuvor bestrahlten Bereich ein Erythem auftreten (Radiation-Recall-Phänomen), auch wenn die Bestrahlung Monate zurückliegt. Das Risiko scheint am höchsten zu sein, wenn Dactinomycin innerhalb von zwei Monaten nach einer Strahlentherapie gegeben wird.
• Dies ist besonders nach Bestrahlung von Leber, Lunge oder gastrointestinaler Schleimhaut ein Problem. Die Bestrahlung des Nasopharynx kann zu einer schweren Entzündung der oropharyngealen Schleimhaut führen.
• Eine vergrößerte Leber und/oder erhöhte AST wurden beobachtet, wenn Dactinomycin innerhalb von 2 Monaten nach der Bestrahlung wegen eines rechtsseitigen Wilms-Tumors gegeben wurde; daher ist in dieser Indikation eine klinische und laborchemische Leberüberwachung erforderlich, wenn es innerhalb von 2 Monaten nach der Bestrahlung gegeben wird.
• Schwere Reaktionen können bei hohen Dosen von Dactinomycin plus Strahlentherapie bei einem Patienten auftreten, der auf die Kombination besonders empfindlich reagiert.

Zweite primäre Krebserkrankungen

Dactinomycin erhöht in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder zytotoxischen Chemotherapie das Risiko einer zweiten primären Krebserkrankung, einschließlich Leukämie, sodass eine Langzeitnachbeobachtung gerechtfertigt ist.

Schwere Hautreaktionen

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden berichtet. Treten sie auf, muss Dactinomycin dauerhaft abgesetzt werden.

Handhabung

Dactinomycin ist hochtoxisch (ätzend, krebserzeugend, erbgutverändernd, fruchtschädigend). Das Einatmen von Staub oder Dampf sowie der Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten, besonders mit dem Auge, müssen vermieden werden. Nach Augenkontakt sofort und reichlich mindestens 15 Minuten lang mit Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder ausgewogener Salzlösung zur Augenspülung spülen und so bald wie möglich einen Augenarzt aufsuchen. Nach Hautkontakt mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser abwaschen und dabei kontaminierte Kleidung und Schuhe ausziehen, und sofort ärztlichen Rat einholen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
• Schwangerschaft: in keinem Stadium empfohlen, da die klinischen und tierexperimentellen Daten zu begrenzt sind, um Fehlbildungen oder fetale Toxizität zu beurteilen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, wird das Neugeborene engmaschig überwacht.
• Stillzeit: nicht empfohlen; es gibt keine Daten zum Übergang in die Muttermilch, und der Säugling könnte schwere Wirkungen erleiden.
• Fertilität: Dactinomycin kann Sterilität verursachen. Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über das Risiko und über Möglichkeiten zum Erhalt von Keimzellen informiert werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Einige Nebenwirkungen von Dactinomycin können bei manchen Patienten die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die Durchstechflasche bei einer Temperatur nicht über 25 °C aufbewahren, fest verschlossen und vor Feuchtigkeit geschützt, in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Eine Kühlung ist nicht erforderlich. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre für die ungeöffnete, wie oben gelagerte Durchstechflasche. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung wird verworfen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Dactinomycin wird intravenös unter der unmittelbaren Aufsicht eines in der Krebschemotherapie erfahrenen Arztes mit täglicher Überwachung auf toxische Wirkungen gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.