Dactinomycine

La dactinomycine est le principal constituant du mélange d’actinomycines produit par Streptomyces parvullus. Les actinomycines inhibent les bactéries et certains champignons, mais leur toxicité exclut leur utilisation contre les infections. Leur effet cytotoxique, démontré chez des animaux porteurs de tumeurs implantées de divers types, est à la base de leur utilisation dans le traitement du cancer.

Mécanisme d’action

• Liaison à l’ADN : la dactinomycine se lie fortement, mais de façon réversible, à l’ADN.
• Blocage de la synthèse de l’ARN : en empêchant l’élongation par l’ARN polymérase, elle perturbe la synthèse de l’ARN et donc celle des protéines. On pense que c’est ce qui produit son effet cytotoxique.
• Pas d’usage antibiotique : bien qu’elle inhibe les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, sa toxicité est trop importante pour qu’elle soit utilisée comme antibiotique.

Pharmacocinétique

• Absorption : elle est administrée par voie intraveineuse. Elle est mal absorbée par le tube digestif et ne doit pas être prise par voie orale.
• Distribution : après des doses intraveineuses uniques ou répétées, elle se distribue rapidement et se lie largement aux tissus de l’organisme. Elle se concentre dans les cellules nucléées et ne traverse pas de façon significative la barrière hémato-encéphalique (le RCP indique moins de 10 %). Environ 5 % sont liés aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : elle n’est que très légèrement métabolisée, d’après une étude menée avec de la dactinomycine radiomarquée chez des patients atteints de mélanome malin.
• Élimination : les concentrations plasmatiques diminuent rapidement pendant les 2 premières heures, puis lentement, avec une demi-vie d’environ 36 heures. Environ 30 % de la dose sont excrétés dans les urines et les fèces en une semaine.
• Populations particulières : le RCP ne donne pas de données pharmacocinétiques en cas d’insuffisance rénale ou hépatique ; les fonctions rénale, hépatique et médullaire sont contrôlées fréquemment pendant le traitement.

Le RCP français de Cosmegen énumère ces indications ; d’autres RCP nationaux de la dactinomycine peuvent différer.

• Tumeur de Wilms (néphroblastome).
• Rhabdomyosarcome.
• Carcinome testiculaire.
• Sarcome d’Ewing.
• Tumeur trophoblastique gestationnelle.

La dactinomycine est administrée seule ou dans le cadre d’une chimiothérapie d’association, selon la tumeur (voir Administration et posologie).

• Pendant ou peu après une infection telle que la varicelle ou le zona (herpès zoster), en raison du risque de maladie généralisée sévère, potentiellement mortelle.
• En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Les réactions toxiques à la dactinomycine sont fréquentes et peuvent être sévères, ce qui limite souvent la dose pouvant être administrée. À part les nausées et les vomissements, les effets n’apparaissent généralement que deux à quatre jours après la fin d’une cure et peuvent atteindre leur maximum après une à deux semaines. Des décès ont été rapportés, mais les effets sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement. Le RCP énumère les réactions par classe d’organes et ne donne pas de catégories de fréquence.

• Sang et système lymphatique : anémie, réticulocytopénie, leucopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, agranulocytose, thrombopénie, aplasie médullaire, pancytopénie, coagulation intravasculaire disséminée.
• Infections : sepsis (y compris sepsis neutropénique, parfois mortel), infection, pharyngite.
• Seconds cancers : seconds cancers primitifs, y compris tumeurs solides et cancers du sang tels que la leucémie aiguë, après dactinomycine avec radiothérapie et/ou chimiothérapie cytotoxique.
• Métabolisme et nutrition : anorexie, hypocalcémie, syndrome de lyse tumorale.
• Gastro-intestinal : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, ulcération gastro-intestinale, chéilite, dysphagie, constipation, œsophagite, proctite, stomatite ulcéreuse, ascite. Les antiémétiques peuvent soulager les nausées et les vomissements pendant les premières heures.
• Foie : hépatotoxicité, anomalies des tests hépatiques, hépatomégalie, hépatite, insuffisance hépatique (parfois mortelle), encéphalopathie hépatique, maladie veino-occlusive hépatique (parfois mortelle), épanchement pleural comme complication des atteintes hépatiques.
• Peau : alopécie, éruption cutanée, toxicité cutanée et dermatite, acné, érythème polymorphe, réapparition d’un érythème ou augmentation de la pigmentation sur une peau précédemment irradiée (phénomène de rappel d’irradiation). Une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome de Stevens-Johnson ont été observés après la commercialisation.
• Voies respiratoires : pneumonie, fibrose pulmonaire, pneumothorax.
• Système nerveux et œil : neuropathie périphérique (rapportée en association avec la vincristine, le cisplatine et/ou le cyclophosphamide) ; neuropathie optique.
• Vasculaire : hémorragie, thrombophlébite.
• Système immunitaire : hypersensibilité.
• Musculosquelettique et général : myalgie, retard de croissance, malaise, fatigue, fièvre.
• Site d’injection : extravasation, qui peut provoquer des lésions sévères des tissus mous ; épidermolyse, érythème et œdème, parfois sévères, lors de la perfusion locale de membres.

• Vaccin contre la fièvre jaune (contre-indiqué) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
• Vaccins vivants atténués (déconseillés) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle, plus élevé chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie. Un vaccin inactivé doit être utilisé lorsqu’il en existe un (par exemple contre la poliomyélite).
• Phénytoïne et fosphénytoïne (déconseillées) : le cytotoxique peut réduire l’absorption de la phénytoïne, avec un risque de convulsions ; la phénytoïne peut aussi augmenter le métabolisme hépatique du cytotoxique, accroissant sa toxicité ou réduisant son efficacité.
• Antivitamines K (précaution) : le risque thrombotique et hémorragique est plus élevé en cas de maladie tumorale, et une interaction avec la chimiothérapie est possible. L’INR est contrôlé plus souvent.
• Ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (à prendre en compte) : immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
• Radiothérapie : augmente la toxicité gastro-intestinale et médullaire et peut réactiver des réactions cutanées dans les zones irradiées (voir Précautions particulières).

La dactinomycine est réservée à la voie intraveineuse et ne doit pas être prise par voie orale. La préparation et l’administration sont directement supervisées par un médecin familier des pratiques actuelles en oncologie. Elle n’est utilisée qu’en cures courtes : les réactions toxiques sont fréquentes, leur sévérité varie et ne dépend qu’en partie de la dose. Les doses sont exprimées en microgrammes (µg) et sont calculées avec soin avant chaque administration. Les doses ci-dessous s’appliquent aux adultes et aux enfants de plus de 6 mois ; les enfants de moins de 6 mois nécessitent des adaptations de dose.

Limites de dose

• Dans un cycle de 2 semaines, la dose pour un adulte ou un enfant ne doit pas dépasser 15 µg/kg par jour ou 400–600 µg/m² de surface corporelle, administrés en injection intraveineuse quotidienne pendant 5 jours.
• Chez les patients obèses et œdémateux, calculer la dose à partir de la surface corporelle, en essayant de la rattacher à la masse maigre.
• Les doses habituelles peuvent devoir être réduites lorsqu’une chimiothérapie ou une radiothérapie est administrée en même temps ou l’a été auparavant, et des doses plus faibles sont conseillées chez les patients obèses.

Doses selon l’indication (adultes)

Les schémas varient selon l’association utilisée.

• Tumeur de Wilms : schémas de 45 µg/kg par voie intraveineuse, dans diverses associations et programmes avec d’autres agents de chimiothérapie.
• Rhabdomyosarcome : 15 µg/kg par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours, dans des schémas d’association.
• Sarcome d’Ewing : schémas de 1,25 mg/m² par voie intraveineuse, dans des schémas d’association.
• Carcinome testiculaire : 1 000 µg/m² par voie intraveineuse le jour 1, avec le cyclophosphamide, la bléomycine, la vinblastine et le cisplatine.
• Tumeur trophoblastique gestationnelle : soit 12 µg/kg par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours en monothérapie, soit 500 µg par voie intraveineuse les jours 1 et 2 avec l’étoposide, le méthotrexate, l’acide folinique, la vincristine, le cyclophosphamide et le cisplatine.

Enfants

• 15 µg (0,015 mg) par kg de poids corporel par voie intraveineuse chaque jour pendant 5 jours.
• Les alternatives sont un total de 2 500 µg/m² par voie intraveineuse sur une semaine, ou 1 500 µg/m² par voie intraveineuse en un seul jour, sans dépasser 2 mg. L’administration est répétée selon le contexte clinique et le schéma thérapeutique.

Cures répétées

Une seconde cure peut être administrée à un adulte ou à un enfant après un intervalle d’au moins trois semaines, à condition que tous les signes de toxicité aient disparu.

Préparation et administration

• La poudre est dissoute dans 1,1 ml d’eau stérile pour préparations injectables sans conservateur, en prenant les précautions d’asepsie habituelles. La solution limpide, de couleur dorée, contient environ 500 µg (0,5 mg) par ml. Elle est inspectée avant l’emploi et n’est pas utilisée en présence de particules ou d’une décoloration.
• Les solvants contenant des conservateurs (alcool benzylique ou parabènes) forment un précipité et ne doivent pas être utilisés.
• La solution peut être ajoutée à des perfusions de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium, directement ou dans la tubulure d’une perfusion en cours. Si elle est injectée directement dans une veine sans perfusion, la technique de la double aiguille est utilisée : la dose est prélevée avec une aiguille stérile et injectée avec une seconde.
• Certains filtres à membrane d’ester de cellulose retiennent en partie la dactinomycine.
• Toute quantité non utilisée est éliminée.
• Les solutions cytotoxiques sont préparées par du personnel spécialisé et formé, dans un local dédié et avec un équipement de protection ; les excreta et les vomissements sont manipulés avec précaution, et les femmes enceintes doivent éviter de manipuler des médicaments cytotoxiques.

Populations particulières

• Enfants de moins de 6 mois : risque plus élevé d’effets toxiques ; le bénéfice et le risque sont évalués au cas par cas.
• Personnes âgées : une méta-analyse a montré un risque plus élevé d’hypoplasie médullaire que chez les patients plus jeunes.
• Insuffisance rénale ou hépatique : le RCP ne donne pas d’ajustement posologique spécifique ; les fonctions rénale, hépatique et médullaire sont contrôlées fréquemment.
• Oubli d’une dose : le RCP ne donne pas de règle ; les doses suivent le calendrier de l’oncologue.

Surveillance et contrôle

La dactinomycine ne peut être administrée que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse, avec un contrôle quotidien des effets toxiques, en particulier dans les schémas d’association. En cas de stomatite, de diarrhée ou d’hypoplasie médullaire sévère, les médicaments sont arrêtés jusqu’à la guérison complète du patient. Les numérations plaquettaires et leucocytaires sont effectuées fréquemment ; si elles chutent nettement, le traitement est interrompu pour que la moelle se rétablisse, ce qui prend souvent trois semaines. Les fonctions rénale, hépatique et médullaire sont également contrôlées fréquemment.

Extravasation

La dactinomycine est extrêmement corrosive pour les tissus mous et doit être administrée par voie intraveineuse. Si elle s’échappe de la veine pendant l’injection, des lésions sévères des tissus mous s’ensuivent. La perfusion doit être arrêtée immédiatement. En cas de suspicion d’extravasation, de la glace appliquée sur la zone pendant 15 minutes quatre fois par jour pendant 3 jours peut aider.

Maladie veino-occlusive hépatique

Des cas, principalement hépatiques et certains mortels, ont été rapportés. Les facteurs de risque sont l’âge inférieur à 4 ans et la radiothérapie concomitante. Après le traitement, les patients sont surveillés à la recherche d’une élévation des ASAT et des ALAT, d’une élévation de la bilirubine totale, d’une augmentation du volume du foie, d’une prise de poids ou d’une ascite.

Radiothérapie

• L’association de la dactinomycine à la radiothérapie augmente la toxicité gastro-intestinale et médullaire.
• Un érythème peut apparaître dans une zone précédemment irradiée après la dactinomycine seule (phénomène de rappel d’irradiation), même si l’irradiation remonte à plusieurs mois. Le risque semble le plus élevé lorsque la dactinomycine est administrée dans les deux mois suivant la radiothérapie.
• C’est un problème particulier après l’irradiation du foie, du poumon ou de la muqueuse gastro-intestinale. L’irradiation du nasopharynx peut entraîner une inflammation sévère de la muqueuse oropharyngée.
• Une augmentation du volume du foie et/ou une élévation des ASAT ont été observées lorsque la dactinomycine a été administrée dans les 2 mois suivant l’irradiation pour une tumeur de Wilms du côté droit ; dans cette indication, une surveillance clinique et biologique du foie est donc nécessaire lorsqu’elle est administrée dans les 2 mois suivant l’irradiation.
• Des réactions sévères peuvent survenir avec de fortes doses de dactinomycine associées à la radiothérapie chez un patient particulièrement sensible à l’association.

Seconds cancers primitifs

La dactinomycine associée à la radiothérapie et/ou à une chimiothérapie cytotoxique augmente le risque d’un second cancer primitif, y compris une leucémie ; un suivi à long terme est donc justifié.

Réactions cutanées sévères

Des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens-Johnson, pouvant engager le pronostic vital ou être mortels, ont été rapportés. S’ils surviennent, la dactinomycine doit être arrêtée définitivement.

Manipulation

La dactinomycine est hautement toxique (corrosive, cancérogène, mutagène, tératogène). L’inhalation de poussière ou de vapeur et le contact avec la peau ou les muqueuses, en particulier l’œil, doivent être évités. Après un contact avec l’œil, laver immédiatement et abondamment pendant au moins 15 minutes avec de l’eau, du sérum physiologique ou une solution saline équilibrée pour lavage oculaire, et consulter un ophtalmologiste dès que possible. Après un contact avec la peau, laver abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes en retirant les vêtements et les chaussures contaminés, et demander immédiatement un avis médical.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose ; les hommes dont la partenaire est en âge de procréer, pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : déconseillée à tous les stades, car les données cliniques et animales sont trop limitées pour évaluer le risque de malformation ou de toxicité fœtale. Si une grossesse survient pendant le traitement, le nouveau-né est surveillé de près.
• Allaitement : déconseillé ; il n’existe pas de données sur le passage dans le lait et le nourrisson pourrait présenter des effets graves.
• Fertilité : la dactinomycine peut provoquer une stérilité. Les patients doivent être informés du risque et des possibilités de préservation des gamètes avant de commencer.

Effet sur la conduite

Certains effets indésirables de la dactinomycine peuvent altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines chez certains patients.

Conserver le flacon à une température ne dépassant pas 25 °C, bien fermé et à l’abri de l’humidité, dans son emballage d’origine pour le protéger de la lumière. Aucune réfrigération n’est nécessaire. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans pour le flacon non ouvert conservé comme indiqué ci-dessus. Toute solution reconstituée non utilisée est éliminée.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La dactinomycine est administrée par voie intraveineuse sous la surveillance directe d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse, avec un suivi quotidien des effets toxiques ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.