Dactinomycine

Dactinomycine is het hoofdbestanddeel van het mengsel van actinomycinen dat wordt gemaakt door Streptomyces parvullus. Actinomycinen remmen bacteriën en sommige schimmels, maar hun toxiciteit sluit gebruik tegen infecties uit. Hun cytotoxische effect, aangetoond bij dieren met geïmplanteerde tumoren van verschillende typen, vormt de basis voor hun gebruik bij de behandeling van kanker.

Werkingsmechanisme

• Binding aan DNA: dactinomycine bindt sterk maar reversibel aan DNA.
• Geblokkeerde RNA-synthese: door de elongatie door RNA-polymerase te verhinderen, verstoort het de RNA-synthese en daarmee de eiwitsynthese. Aangenomen wordt dat dit het cytotoxische effect veroorzaakt.
• Geen gebruik als antibioticum: hoewel het grampositieve en gramnegatieve bacteriën remt, is de toxiciteit te groot om het als antibioticum te gebruiken.

Farmacokinetiek

• Absorptie: het wordt intraveneus toegediend. Het wordt slecht geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal en mag niet via de mond worden ingenomen.
• Distributie: na enkelvoudige of herhaalde intraveneuze doses verdeelt het zich snel en bindt het zich ruim aan lichaamsweefsels. Het concentreert zich in cellen met een kern en passeert de bloed-hersenbarrière niet in significante mate (de SmPC noemt minder dan 10%). Ongeveer 5% is gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: het wordt slechts zeer weinig gemetaboliseerd, volgens een onderzoek met radioactief gemerkte dactinomycine bij patiënten met maligne melanoom.
• Eliminatie: de plasmaspiegels dalen snel gedurende de eerste 2 uur en daarna langzaam, met een halfwaardetijd van ongeveer 36 uur. Ongeveer 30% van de dosis wordt binnen een week uitgescheiden in urine en feces.
• Speciale populaties: de SmPC geeft geen farmacokinetische gegevens voor nier- of leverinsufficiëntie; nier-, lever- en beenmergfunctie worden tijdens de behandeling vaak gecontroleerd.

De Franse SmPC van Cosmegen noemt deze indicaties; andere nationale SmPC’s van dactinomycine kunnen afwijken.

• Wilms-tumor (nefroblastoom).
• Rabdomyosarcoom.
• Testiscarcinoom.
• Ewing-sarcoom.
• Gestationele trofoblasttumor.

Dactinomycine wordt alleen of als onderdeel van combinatiechemotherapie gegeven, afhankelijk van de tumor (zie Toediening en dosering).

• Tijdens of kort na een infectie zoals waterpokken (varicella) of gordelroos (herpes zoster), vanwege het risico op ernstige, mogelijk fatale gegeneraliseerde ziekte.
• In combinatie met gele-koortsvaccin.

Toxische reacties op dactinomycine komen vaak voor en kunnen ernstig zijn, wat de dosis die kan worden gegeven vaak beperkt. Afgezien van misselijkheid en braken verschijnen de effecten meestal pas twee tot vier dagen na het einde van een kuur en kunnen ze na een tot twee weken pieken. Er zijn sterfgevallen gemeld, maar de effecten zijn meestal omkeerbaar zodra de behandeling wordt gestaakt. De SmPC vermeldt de reacties per orgaanklasse en geeft geen frequentiecategorieën.

• Bloed- en lymfestelsel: anemie, reticulocytopenie, leukopenie, neutropenie, febriele neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, beenmergaplasie, pancytopenie, gedissemineerde intravasale stolling.
• Infecties: sepsis (waaronder neutropene sepsis, soms fataal), infectie, faryngitis.
• Tweede kankers: tweede primaire kankers, waaronder solide tumoren en bloedkankers zoals acute leukemie, na dactinomycine met radiotherapie en/of cytotoxische chemotherapie.
• Voeding en stofwisseling: anorexia, hypocalciëmie, tumorlysissyndroom.
• Maag-darmstelsel: misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, gastro-intestinale ulceratie, cheilitis, dysfagie, constipatie, oesofagitis, proctitis, ulceratieve stomatitis, ascites. Anti-emetica kunnen misselijkheid en braken in de eerste uren verlichten.
• Lever: hepatotoxiciteit, afwijkende leverfunctietests, hepatomegalie, hepatitis, leverfalen (soms fataal), hepatische encefalopathie, hepatische veno-occlusieve ziekte (soms fataal), pleurale effusie als complicatie van leveraandoeningen.
• Huid: alopecia, uitslag, huidtoxiciteit en dermatitis, acne, erythema multiforme, opflakkering van erytheem of toegenomen pigmentatie in eerder bestraalde huid (recall-fenomeen na bestraling). Toxische epidermale necrolyse en het syndroom van Stevens-Johnson zijn na het in de handel brengen waargenomen.
• Ademhalingsstelsel: pneumonie, longfibrose, pneumothorax.
• Zenuwstelsel en oog: perifere neuropathie (gemeld bij combinatie met vincristine, cisplatine en/of cyclofosfamide); optische neuropathie.
• Bloedvaten: bloeding, tromboflebitis.
• Immuunsysteem: overgevoeligheid.
• Skeletspierstelsel en algemeen: myalgie, groeivertraging, malaise, vermoeidheid, koorts.
• Injectieplaats: extravasatie, die ernstige weke-delenschade kan veroorzaken; epidermolyse, erytheem en oedeem, soms ernstig, bij lokale perfusie van ledematen.

• Gele-koortsvaccin (gecontra-indiceerd): risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte.
• Levende verzwakte vaccins (niet aanbevolen): risico op gegeneraliseerde, mogelijk fatale vaccinziekte, groter bij patiënten die door hun ziekte al immuungecompromitteerd zijn. Een geïnactiveerd vaccin moet worden gebruikt waar dat bestaat (bijvoorbeeld tegen poliomyelitis).
• Fenytoïne en fosfenytoïne (niet aanbevolen): het cytostaticum kan de absorptie van fenytoïne verminderen, met een risico op convulsies; fenytoïne kan ook het hepatische metabolisme van het cytostaticum verhogen, waardoor de toxiciteit toeneemt of de werkzaamheid afneemt.
• Vitamine K-antagonisten (voorzichtigheid): het trombotische en hemorragische risico is hoger bij tumorziekte en een interactie met chemotherapie is mogelijk. De INR wordt vaker gecontroleerd.
• Ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus (rekening mee te houden): overmatige immunosuppressie met een risico op lymfoproliferatief syndroom.
• Radiotherapie: verhoogt de gastro-intestinale en beenmergtoxiciteit en kan huidreacties in bestraalde gebieden doen terugkomen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Dactinomycine is uitsluitend voor intraveneus gebruik en mag niet via de mond worden ingenomen. Bereiding en toediening staan onder rechtstreeks toezicht van een arts die bekend is met de huidige oncologische praktijk. Het wordt alleen in korte kuren gebruikt: toxische reacties komen vaak voor, de ernst varieert en hangt slechts gedeeltelijk af van de dosis. Doses worden uitgedrukt in microgram (µg) en vóór elke toediening zorgvuldig berekend. De onderstaande doses gelden voor volwassenen en voor kinderen ouder dan 6 maanden; kinderen jonger dan 6 maanden hebben aanpassingen van de dosis nodig.

Doseringslimieten

• In een cyclus van 2 weken mag de dosis voor een volwassene of een kind niet hoger zijn dan 15 µg/kg per dag of 400–600 µg/m² lichaamsoppervlak, gegeven als dagelijkse intraveneuze injectie gedurende 5 dagen.
• Bij obese en oedemateuze patiënten wordt de dosis berekend op basis van het lichaamsoppervlak, waarbij wordt geprobeerd die te koppelen aan de vetvrije lichaamsmassa.
• De gebruikelijke doses moeten mogelijk worden verlaagd wanneer tegelijkertijd chemotherapie of radiotherapie wordt gegeven of eerder is gegeven, en bij obese patiënten worden lagere doses aangeraden.

Doses per indicatie (volwassenen)

De schema’s variëren met de gebruikte combinatie.

• Wilms-tumor: schema’s van 45 µg/kg intraveneus, in verschillende combinaties en programma’s met andere chemotherapeutica.
• Rabdomyosarcoom: 15 µg/kg intraveneus per dag gedurende 5 dagen, in combinatieschema’s.
• Ewing-sarcoom: schema’s van 1,25 mg/m² intraveneus, in combinatieschema’s.
• Testiscarcinoom: 1.000 µg/m² intraveneus op dag 1, met cyclofosfamide, bleomycine, vinblastine en cisplatine.
• Gestationele trofoblasttumor: ofwel 12 µg/kg intraveneus per dag gedurende 5 dagen als monotherapie, ofwel 500 µg intraveneus op dag 1 en 2 met etoposide, methotrexaat, folinezuur, vincristine, cyclofosfamide en cisplatine.

Kinderen

• 15 µg (0,015 mg) per kg lichaamsgewicht intraveneus per dag gedurende 5 dagen.
• Alternatieven zijn in totaal 2.500 µg/m² intraveneus gedurende een week, of 1.500 µg/m² intraveneus op één dag, met een maximum van 2 mg. De toediening wordt herhaald afhankelijk van de klinische context en het behandelschema.

Herhaalkuren

Een tweede kuur kan aan een volwassene of een kind worden gegeven na een interval van ten minste drie weken, mits alle tekenen van toxiciteit zijn verdwenen.

Bereiding en toediening

• Het poeder wordt onder de gebruikelijke aseptische voorzorgsmaatregelen opgelost in 1,1 ml steriel water voor injecties zonder conserveermiddel. De heldere, goudkleurige oplossing bevat ongeveer 500 µg (0,5 mg) per ml. Ze wordt vóór gebruik geïnspecteerd en niet gebruikt als er deeltjes of verkleuring aanwezig zijn.
• Verdunningsmiddelen met conserveermiddelen (benzylalcohol of parabenen) vormen een neerslag en mogen niet worden gebruikt.
• De oplossing kan worden toegevoegd aan infusen met 5% glucose of natriumchloride, rechtstreeks of in de slang van een lopend infuus. Als ze zonder infuus rechtstreeks in een ader wordt gespoten, wordt de dubbelnaaldtechniek gebruikt: de dosis wordt opgetrokken met één steriele naald en ingespoten met een tweede.
• Sommige filters met een membraan van celluloseester houden dactinomycine gedeeltelijk vast.
• Ongebruikte hoeveelheden worden weggegooid.
• Cytotoxische oplossingen worden bereid door gespecialiseerd, getraind personeel in een daarvoor bestemde ruimte met beschermende uitrusting; uitscheidingsproducten en braaksel worden voorzichtig behandeld, en zwangere vrouwen moeten het hanteren van cytotoxische geneesmiddelen vermijden.

Speciale populaties

• Kinderen jonger dan 6 maanden: hoger risico op toxische effecten; voordeel en risico worden per geval afgewogen.
• Ouderen: een meta-analyse toonde een hoger risico op beenmerghypoplasie dan bij jongere patiënten.
• Nier- of leverinsufficiëntie: de SmPC geeft geen specifieke dosisaanpassing; nier-, lever- en beenmergfunctie worden vaak gecontroleerd.
• Vergeten dosis: de SmPC geeft geen regel; de doses volgen het schema van de oncoloog.

Toezicht en controle

Dactinomycine mag alleen worden gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie tegen kanker, met dagelijkse controle op toxische effecten, vooral bij combinatieschema’s. Als stomatitis, diarree of ernstige beenmerghypoplasie ontstaat, worden de geneesmiddelen gestaakt totdat de patiënt volledig is hersteld. Het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen wordt vaak bepaald; als deze duidelijk dalen, wordt de behandeling onderbroken zodat het beenmerg kan herstellen, wat vaak drie weken duurt. Ook nier-, lever- en beenmergfunctie worden vaak gecontroleerd.

Extravasatie

Dactinomycine is uiterst bijtend voor weke delen en moet intraveneus worden gegeven. Als het tijdens de injectie buiten de ader lekt, volgt ernstige weke-delenschade. Het infuus moet onmiddellijk worden gestopt. Bij vermoeden van extravasatie kan ijs dat gedurende 3 dagen vier keer per dag 15 minuten op de plek wordt aangebracht helpen.

Hepatische veno-occlusieve ziekte

Er zijn gevallen gemeld, voornamelijk hepatisch en sommige fataal. Risicofactoren zijn een leeftijd onder 4 jaar en gelijktijdige radiotherapie. Na de behandeling worden patiënten gecontroleerd op verhoogde ASAT en ALAT, verhoogd totaal bilirubine, een vergrote lever, gewichtstoename of ascites.

Radiotherapie

• Het combineren van dactinomycine met radiotherapie verhoogt de gastro-intestinale en beenmergtoxiciteit.
• Na dactinomycine alleen kan erytheem verschijnen in een eerder bestraald gebied (recall-fenomeen na bestraling), zelfs als de bestraling maanden eerder was. Het risico lijkt het hoogst wanneer dactinomycine binnen twee maanden na radiotherapie wordt gegeven.
• Dit is een bijzonder probleem na bestraling van de lever, de long of het maag-darmslijmvlies. Bestraling van de nasofarynx kan leiden tot ernstige ontsteking van het orofaryngeale slijmvlies.
• Een vergrote lever en/of verhoogd ASAT werden waargenomen wanneer dactinomycine binnen 2 maanden na bestraling voor een rechtszijdige Wilms-tumor werd gegeven; daarom is bij deze indicatie klinische en laboratoriumcontrole van de lever nodig wanneer het binnen 2 maanden na bestraling wordt gegeven.
• Ernstige reacties kunnen optreden bij hoge doses dactinomycine plus radiotherapie bij een patiënt die bijzonder gevoelig is voor de combinatie.

Tweede primaire kankers

Dactinomycine met radiotherapie en/of cytotoxische chemotherapie verhoogt het risico op een tweede primaire kanker, waaronder leukemie, zodat langetermijnopvolging gerechtvaardigd is.

Ernstige huidreacties

Toxische epidermale necrolyse (syndroom van Lyell) en het syndroom van Stevens-Johnson, die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld. Als ze optreden, moet dactinomycine definitief worden gestaakt.

Hanteren

Dactinomycine is zeer toxisch (bijtend, carcinogeen, mutageen, teratogeen). Inademing van stof of damp en contact met huid of slijmvliezen, vooral het oog, moeten worden vermeden. Na oogcontact onmiddellijk en overvloedig ten minste 15 minuten spoelen met water, fysiologische zoutoplossing of een gebalanceerde zoutoplossing voor oogspoeling, en zo snel mogelijk een oogarts raadplegen. Na huidcontact ten minste 15 minuten wassen met veel water terwijl besmette kleding en schoenen worden uitgetrokken, en onmiddellijk medisch advies inwinnen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken; mannen met partners die zwanger kunnen worden, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis.
• Zwangerschap: in geen enkel stadium aanbevolen, omdat de klinische en dierlijke gegevens te beperkt zijn om misvorming of foetale toxiciteit te beoordelen. Als tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt, wordt de pasgeborene nauwlettend gevolgd.
• Borstvoeding: niet aanbevolen; er zijn geen gegevens over de overgang in de melk en de zuigeling zou ernstige effecten kunnen krijgen.
• Vruchtbaarheid: dactinomycine kan onvruchtbaarheid veroorzaken. Patiënten moeten vóór aanvang worden geïnformeerd over het risico en over de mogelijkheden om gameten te bewaren.

Effect op de rijvaardigheid

Sommige bijwerkingen van dactinomycine kunnen bij sommige patiënten het vermogen om te rijden of machines te bedienen verminderen.

Bewaar de injectieflacon bij een temperatuur van niet meer dan 25 °C, goed gesloten en beschermd tegen vocht, in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. Koeling is niet nodig. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar voor de ongeopende injectieflacon, bewaard zoals hierboven. Ongebruikte gereconstitueerde oplossing wordt weggegooid.

Uitsluitend op recept (Rx). Dactinomycine wordt intraveneus gegeven onder rechtstreeks toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie tegen kanker, met dagelijkse controle op toxische effecten, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.