Дактиномицин

Дактиномицин — основной компонент смеси актиномицинов, вырабатываемой Streptomyces parvullus. Актиномицины подавляют рост бактерий и некоторых грибов, но их токсичность исключает применение при инфекциях. Их цитотоксическое действие, показанное на животных с имплантированными опухолями разных типов, лежит в основе их применения в лечении рака.

Механизм действия

• Связывание с ДНК: дактиномицин прочно, но обратимо связывается с ДНК.
• Блокада синтеза РНК: препятствуя элонгации РНК-полимеразой, он нарушает синтез РНК, а значит, и синтез белка. Считается, что это и вызывает его цитотоксическое действие.
• Не применяется как антибиотик: хотя он подавляет рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, его токсичность слишком велика, чтобы использовать его как антибиотик.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо, поэтому его нельзя принимать внутрь.
• Распределение: после однократного или повторных внутривенных введений быстро распределяется и широко связывается с тканями организма. Накапливается в клетках, содержащих ядро, и в значимой степени не проникает через гематоэнцефалический барьер (SmPC указывает менее 10 %). Около 5 % связано с белками плазмы.
• Метаболизм: метаболизируется лишь в очень малой степени, по данным исследования с радиоактивно меченным дактиномицином у пациентов со злокачественной меланомой.
• Выведение: концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых 2 часов, а затем медленно, с периодом полувыведения около 36 часов. Около 30 % дозы выводится с мочой и калом в течение одной недели.
• Особые группы пациентов: SmPC не содержит фармакокинетических данных при нарушении функции почек или печени; функцию почек, печени и костного мозга во время лечения проверяют часто.

Французский SmPC препарата Cosmegen перечисляет следующие показания; другие национальные SmPC дактиномицина могут отличаться.

• Опухоль Вильмса (нефробластома).
• Рабдомиосаркома.
• Рак яичка.
• Саркома Юинга.
• Гестационная трофобластическая опухоль.

Дактиномицин вводят отдельно или в составе комбинированной химиотерапии, в зависимости от опухоли (см. «Применение и дозировка»).

• Во время инфекции, такой как ветряная оспа (варицелла) или опоясывающий герпес (herpes zoster), и вскоре после неё — из-за риска тяжёлого, потенциально смертельного генерализованного заболевания.
• В сочетании с вакциной против жёлтой лихорадки.

Токсические реакции на дактиномицин частые и могут быть тяжёлыми, что нередко ограничивает дозу, которую можно ввести. Кроме тошноты и рвоты, эффекты обычно появляются лишь через два–четыре дня после окончания курса и могут достигать пика через одну–две недели. Сообщалось о летальных исходах, но эффекты обычно обратимы после прекращения лечения. SmPC перечисляет реакции по системно-органным классам и не указывает категорий частоты.

• Кровь и лимфатическая система: анемия, ретикулоцитопения, лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, аплазия костного мозга, панцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание.
• Инфекции: сепсис (включая нейтропенический сепсис, иногда с летальным исходом), инфекция, фарингит.
• Вторые опухоли: вторые первичные злокачественные опухоли, включая солидные опухоли и злокачественные заболевания крови, такие как острый лейкоз, после применения дактиномицина с лучевой терапией и/или цитотоксической химиотерапией.
• Обмен веществ и питание: анорексия, гипокальциемия, синдром лизиса опухоли.
• Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, язвы желудочно-кишечного тракта, хейлит, дисфагия, запор, эзофагит, проктит, язвенный стоматит, асцит. Противорвотные средства могут облегчить тошноту и рвоту в первые часы.
• Печень: гепатотоксичность, отклонения в печёночных пробах, гепатомегалия, гепатит, печёночная недостаточность (иногда с летальным исходом), печёночная энцефалопатия, печёночная веноокклюзионная болезнь (иногда с летальным исходом), плевральный выпот как осложнение заболеваний печени.
• Кожа: алопеция, сыпь, токсическое поражение кожи и дерматит, акне, многоформная эритема, усиление эритемы или повышенная пигментация на ранее облучённой коже (феномен «radiation recall»). После выхода препарата на рынок отмечены токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса — Джонсона.
• Дыхательная система: пневмония, фиброз лёгких, пневмоторакс.
• Нервная система и орган зрения: периферическая нейропатия (отмечена при сочетании с винкристином, цисплатином и/или циклофосфамидом); оптическая нейропатия.
• Сосуды: кровотечение, тромбофлебит.
• Иммунная система: гиперчувствительность.
• Скелетно-мышечная система и общие нарушения: миалгия, задержка роста, недомогание, утомляемость, лихорадка.
• Место введения: экстравазация, которая может вызвать тяжёлое повреждение мягких тканей; эпидермолиз, эритема и отёк, иногда тяжёлые, при локальной перфузии конечностей.

• Вакцина против жёлтой лихорадки (противопоказана): риск смертельного генерализованного вакцинного заболевания.
• Живые аттенуированные вакцины (не рекомендуются): риск генерализованного, возможно смертельного вакцинного заболевания, более высокий у пациентов, уже имеющих иммунодефицит из-за основного заболевания. Там, где существует инактивированная вакцина, следует использовать её (например, против полиомиелита).
• Фенитоин и фосфенитоин (не рекомендуются): цитотоксический препарат может снижать всасывание фенитоина, с риском судорог; фенитоин также может повышать печёночный метаболизм цитотоксического препарата, увеличивая его токсичность или снижая эффективность.
• Антагонисты витамина K (меры предосторожности): тромботический и геморрагический риск выше при опухолевых заболеваниях, а взаимодействие с химиотерапией возможно. МНО проверяют чаще.
• Циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус (необходимо учитывать): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.
• Лучевая терапия: усиливает токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта и костного мозга и может повторно вызывать кожные реакции в облучённых областях (см. «Особые указания»).

Дактиномицин предназначен только для внутривенного применения, его нельзя принимать внутрь. Приготовление и введение непосредственно контролирует врач, знакомый с современной онкологической практикой. Его применяют только короткими курсами: токсические реакции частые, их тяжесть различна и лишь отчасти зависит от дозы. Дозы выражают в микрограммах (мкг) и тщательно рассчитывают перед каждым введением. Приведённые ниже дозы относятся к взрослым и к детям старше 6 месяцев; детям младше 6 месяцев требуется коррекция доз.

Предельные дозы

• В 2-недельном цикле доза для взрослого или ребёнка не должна превышать 15 мкг/кг в сутки или 400–600 мкг/м² площади поверхности тела, вводимых в виде ежедневной внутривенной инъекции в течение 5 дней.
• У пациентов с ожирением и отёками дозу рассчитывают по площади поверхности тела, стараясь привязать её к безжировой массе тела.
• Обычные дозы, возможно, придётся снизить, если одновременно проводится химиотерапия или лучевая терапия либо они проводились ранее; пациентам с ожирением рекомендуются более низкие дозы.

Дозы по показаниям (взрослые)

Схемы различаются в зависимости от используемой комбинации.

• Опухоль Вильмса: схемы по 45 мкг/кг внутривенно, в различных комбинациях и программах с другими химиотерапевтическими средствами.
• Рабдомиосаркома: 15 мкг/кг внутривенно ежедневно в течение 5 дней, в комбинированных схемах.
• Саркома Юинга: схемы по 1,25 мг/м² внутривенно, в комбинированных схемах.
• Рак яичка: 1 000 мкг/м² внутривенно в 1-й день, с циклофосфамидом, блеомицином, винбластином и цисплатином.
• Гестационная трофобластическая опухоль: либо 12 мкг/кг внутривенно ежедневно в течение 5 дней в виде монотерапии, либо 500 мкг внутривенно в 1-й и 2-й дни с этопозидом, метотрексатом, фолиниевой кислотой, винкристином, циклофосфамидом и цисплатином.

Дети

• 15 мкг (0,015 мг) на кг массы тела внутривенно ежедневно в течение 5 дней.
• Альтернативы: суммарно 2 500 мкг/м² внутривенно в течение одной недели или 1 500 мкг/м² внутривенно за один день, не более 2 мг. Введение повторяют в зависимости от клинической ситуации и схемы лечения.

Повторные курсы

Второй курс можно назначить взрослому или ребёнку после интервала не менее трёх недель при условии, что все признаки токсичности исчезли.

Приготовление и введение

• Порошок растворяют в 1,1 мл стерильной воды для инъекций без консерванта, соблюдая обычные правила асептики. Прозрачный золотистый раствор содержит около 500 мкг (0,5 мг) на мл. Перед применением его осматривают и не используют, если есть частицы или изменение цвета.
• Растворители, содержащие консерванты (бензиловый спирт или парабены), образуют осадок, и их нельзя использовать.
• Раствор можно добавлять в инфузии 5 % глюкозы или натрия хлорида, непосредственно или в трубку работающей инфузионной системы. Если его вводят прямо в вену без инфузии, применяют технику двух игл: дозу набирают одной стерильной иглой, а вводят второй.
• Некоторые фильтры с мембраной из эфира целлюлозы частично задерживают дактиномицин.
• Любое неиспользованное количество утилизируют.
• Цитотоксические растворы готовит обученный специализированный персонал в специально выделенной зоне с использованием средств защиты; с выделениями и рвотными массами обращаются осторожно, а беременным женщинам следует избегать работы с цитотоксическими препаратами.

Особые группы пациентов

• Дети младше 6 месяцев: более высокий риск токсических эффектов; пользу и риск оценивают в каждом случае отдельно.
• Пожилые: метаанализ показал более высокий риск гипоплазии костного мозга, чем у более молодых пациентов.
• Нарушение функции почек или печени: SmPC не содержит специальной коррекции дозы; функцию почек, печени и костного мозга проверяют часто.
• Пропущенная доза: SmPC не содержит правила; дозы следуют графику, назначенному онкологом.

Наблюдение и контроль

Дактиномицин можно вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии, с ежедневным контролем токсических эффектов, особенно при комбинированных схемах. Если развиваются стоматит, диарея или тяжёлая гипоплазия костного мозга, препараты отменяют до полного выздоровления пациента. Количество тромбоцитов и лейкоцитов определяют часто; если оно заметно снижается, лечение прерывают, чтобы костный мозг восстановился, на что нередко уходит три недели. Функцию почек, печени и костного мозга также проверяют часто.

Экстравазация

Дактиномицин оказывает крайне едкое действие на мягкие ткани, и его необходимо вводить внутривенно. Если во время инъекции он попадает за пределы вены, возникает тяжёлое повреждение мягких тканей. Инфузию необходимо немедленно прекратить. При подозрении на экстравазацию может помочь лёд, прикладываемый к месту на 15 минут четыре раза в день в течение 3 дней.

Печёночная веноокклюзионная болезнь

Сообщалось о случаях, главным образом печёночных, некоторые из которых были смертельными. Факторы риска: возраст младше 4 лет и сопутствующая лучевая терапия. После лечения за пациентами наблюдают на предмет повышения АСТ и АЛТ, повышения общего билирубина, увеличения печени, прибавки массы тела или асцита.

Лучевая терапия

• Сочетание дактиномицина с лучевой терапией усиливает токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта и костного мозга.
• Эритема может появиться в ранее облучённой области после применения одного дактиномицина (феномен «radiation recall»), даже если облучение проводилось несколько месяцев назад. Риск, по-видимому, наиболее высок, когда дактиномицин вводят в течение двух месяцев после лучевой терапии.
• Это особая проблема после облучения печени, лёгкого или слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Облучение носоглотки может привести к тяжёлому воспалению слизистой оболочки ротоглотки.
• Увеличение печени и/или повышение АСТ отмечались, когда дактиномицин вводили в течение 2 месяцев после облучения по поводу правосторонней опухоли Вильмса, поэтому при этом показании необходим клинический и лабораторный контроль печени, если его вводят в течение 2 месяцев после облучения.
• Тяжёлые реакции могут возникать при высоких дозах дактиномицина в сочетании с лучевой терапией у пациента, особенно чувствительного к такому сочетанию.

Вторые первичные злокачественные опухоли

Дактиномицин в сочетании с лучевой терапией и/или цитотоксической химиотерапией повышает риск второй первичной злокачественной опухоли, включая лейкоз, поэтому оправдано длительное наблюдение.

Тяжёлые кожные реакции

Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса — Джонсона, которые могут угрожать жизни или быть смертельными. Если они возникают, дактиномицин необходимо отменить навсегда.

Обращение с препаратом

Дактиномицин высокотоксичен (едкий, канцерогенный, мутагенный, тератогенный). Следует избегать вдыхания пыли или паров и контакта с кожей или слизистыми оболочками, особенно с глазом. После попадания в глаз немедленно и обильно промывать не менее 15 минут водой, физиологическим раствором или сбалансированным солевым раствором для промывания глаз и как можно скорее обратиться к офтальмологу. После контакта с кожей промывать большим количеством воды не менее 15 минут, снимая загрязнённую одежду и обувь, и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы; мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, — во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: не рекомендуется на любом сроке, поскольку клинических данных и данных на животных слишком мало, чтобы оценить пороки развития или токсичность для плода. Если беременность наступает во время лечения, за новорождённым внимательно наблюдают.
• Грудное вскармливание: не рекомендуется; данных о проникновении в молоко нет, а у младенца могут возникнуть серьёзные эффекты.
• Фертильность: дактиномицин может вызывать бесплодие. Перед началом лечения пациентов следует информировать о риске и о возможностях сохранения гамет.

Влияние на управление транспортными средствами

Некоторые нежелательные эффекты дактиномицина у некоторых пациентов могут снижать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Флакон хранить при температуре не выше 25 °C, плотно закрытым и защищённым от влаги, в оригинальной упаковке для защиты от света. Охлаждение не требуется. Хранить в месте, недоступном для детей.

3 года для невскрытого флакона, хранящегося как указано выше. Неиспользованный восстановленный раствор утилизируют.

Только по рецепту (Rx). Дактиномицин вводят внутривенно под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии, с ежедневным контролем токсических эффектов, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.