Daktynomycyna

Daktynomycyna jest głównym składnikiem mieszaniny aktynomycyn wytwarzanej przez Streptomyces parvullus. Aktynomycyny hamują wzrost bakterii i niektórych grzybów, ale ich toksyczność wyklucza stosowanie w zakażeniach. Ich działanie cytotoksyczne, wykazane u zwierząt z wszczepionymi nowotworami różnych typów, stanowi podstawę ich stosowania w leczeniu nowotworów.

Mechanizm działania

• Wiązanie z DNA: daktynomycyna wiąże się silnie, ale odwracalnie z DNA.
• Zablokowana synteza RNA: zapobiegając elongacji przez polimerazę RNA, zaburza syntezę RNA, a tym samym syntezę białek. Uważa się, że to wywołuje jej działanie cytotoksyczne.
• Brak zastosowania jako antybiotyk: chociaż hamuje wzrost bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, jej toksyczność jest zbyt duża, by stosować ją jako antybiotyk.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podaje się ją dożylnie. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i nie wolno jej przyjmować doustnie.
• Dystrybucja: po pojedynczych lub wielokrotnych dawkach dożylnych szybko się rozmieszcza i szeroko wiąże z tkankami organizmu. Gromadzi się w komórkach jądrzastych i nie przechodzi w istotnym stopniu przez barierę krew–mózg (SmPC podaje poniżej 10%). Około 5% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: ulega metabolizmowi tylko w bardzo niewielkim stopniu, według badania z użyciem znakowanej radioizotopem daktynomycyny u pacjentów ze złośliwym czerniakiem.
• Eliminacja: stężenia w osoczu szybko spadają w ciągu pierwszych 2 godzin, a następnie powoli, z okresem półtrwania około 36 godzin. Około 30% dawki jest wydalane z moczem i kałem w ciągu tygodnia.
• Szczególne grupy pacjentów: SmPC nie podaje danych farmakokinetycznych dotyczących zaburzeń czynności nerek lub wątroby; czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego jest w trakcie leczenia często kontrolowana.

Francuskie SmPC produktu Cosmegen wymienia te wskazania; inne krajowe SmPC daktynomycyny mogą się różnić.

• Guz Wilmsa (nerczak płodowy).
• Mięsak prążkowanokomórkowy.
• Rak jądra.
• Mięsak Ewinga.
• Ciążowy nowotwór trofoblastyczny.

Daktynomycynę podaje się samodzielnie lub w ramach chemioterapii skojarzonej, w zależności od nowotworu (patrz Podawanie i dawkowanie).

• W trakcie zakażenia, takiego jak ospa wietrzna (varicella) lub półpasiec (herpes zoster), lub krótko po nim, z powodu ryzyka ciężkiej, potencjalnie śmiertelnej choroby uogólnionej.
• W skojarzeniu ze szczepionką przeciw żółtej febrze.

Reakcje toksyczne na daktynomycynę są częste i mogą być ciężkie, co często ogranicza dawkę, którą można podać. Poza nudnościami i wymiotami działania zwykle pojawiają się dopiero dwa do czterech dni po zakończeniu cyklu leczenia i mogą osiągać szczyt po jednym do dwóch tygodni. Zgłaszano zgony, ale działania są zwykle odwracalne po odstawieniu leczenia. SmPC wymienia reakcje według klasyfikacji układów i narządów i nie podaje kategorii częstości.

• Krew i układ chłonny: niedokrwistość, retikulocytopenia, leukopenia, neutropenia, neutropenia z gorączką, agranulocytoza, małopłytkowość, aplazja szpiku kostnego, pancytopenia, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe.
• Zakażenia: posocznica (w tym posocznica neutropeniczna, czasem śmiertelna), zakażenie, zapalenie gardła.
• Drugie nowotwory: drugie pierwotne nowotwory, w tym guzy lite i nowotwory krwi, takie jak ostra białaczka, po daktynomycynie z radioterapią i/lub cytotoksyczną chemioterapią.
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: jadłowstręt, hipokalcemia, zespół rozpadu guza.
• Przewód pokarmowy: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, owrzodzenie przewodu pokarmowego, zapalenie warg, dysfagia, zaparcie, zapalenie przełyku, zapalenie odbytnicy, owrzodzeniowe zapalenie jamy ustnej, wodobrzusze. Leki przeciwwymiotne mogą łagodzić nudności i wymioty w pierwszych godzinach.
• Wątroba: hepatotoksyczność, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby (czasem śmiertelna), encefalopatia wątrobowa, wątrobowa choroba żylno-okluzyjna (czasem śmiertelna), wysięk opłucnowy jako powikłanie chorób wątroby.
• Skóra: łysienie, wysypka, toksyczność skórna i zapalenie skóry, trądzik, rumień wielopostaciowy, nawrót rumienia lub nasilone przebarwienie w skórze uprzednio napromienianej (zjawisko przypomnienia popromiennego). Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona.
• Układ oddechowy: zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, odma opłucnowa.
• Układ nerwowy i oko: neuropatia obwodowa (zgłaszana w skojarzeniu z winkrystyną, cisplatyną i/lub cyklofosfamidem); neuropatia nerwu wzrokowego.
• Naczynia: krwotok, zakrzepowe zapalenie żył.
• Układ immunologiczny: nadwrażliwość.
• Układ mięśniowo-szkieletowy i objawy ogólne: bóle mięśni, zahamowanie wzrostu, złe samopoczucie, zmęczenie, gorączka.
• Miejsce wstrzyknięcia: wynaczynienie, które może powodować ciężkie uszkodzenie tkanek miękkich; epidermoliza, rumień i obrzęk, czasem ciężkie, przy miejscowej perfuzji kończyn.

• Szczepionka przeciw żółtej febrze (przeciwwskazana): ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej.
• Żywe atenuowane szczepionki (niezalecane): ryzyko uogólnionej, być może śmiertelnej choroby poszczepiennej, większe u pacjentów już osłabionych immunologicznie przez chorobę. Tam, gdzie istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją stosować (na przykład przeciw poliomyelitis).
• Fenytoina i fosfenytoina (niezalecane): lek cytotoksyczny może zmniejszać wchłanianie fenytoiny, z ryzykiem drgawek; fenytoina może też zwiększać metabolizm wątrobowy leku cytotoksycznego, nasilając jego toksyczność lub zmniejszając skuteczność.
• Antagoniści witaminy K (ostrożność): ryzyko zakrzepowe i krwotoczne jest większe w chorobie nowotworowej, a interakcja z chemioterapią jest możliwa. INR kontroluje się częściej.
• Cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (należy wziąć pod uwagę): nadmierna immunosupresja z ryzykiem zespołu limfoproliferacyjnego.
• Radioterapia: zwiększa toksyczność dla przewodu pokarmowego i szpiku kostnego i może przywoływać reakcje skórne w obszarach napromienianych (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Daktynomycyna jest przeznaczona wyłącznie do stosowania dożylnego i nie wolno jej przyjmować doustnie. Przygotowanie i podanie bezpośrednio nadzoruje lekarz zaznajomiony ze współczesną praktyką onkologiczną. Stosuje się ją wyłącznie w krótkich cyklach: reakcje toksyczne są częste, ich nasilenie jest różne i zależy tylko częściowo od dawki. Dawki wyraża się w mikrogramach (µg) i starannie oblicza przed każdym podaniem. Poniższe dawki dotyczą dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy; dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy wymagają dostosowania dawki.

Limity dawek

• W 2-tygodniowym cyklu dawka dla osoby dorosłej lub dziecka nie może przekraczać 15 µg/kg na dobę ani 400–600 µg/m² powierzchni ciała, podawanych w codziennym wstrzyknięciu dożylnym przez 5 dni.
• U pacjentów z otyłością i obrzękami dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała, starając się powiązać ją z beztłuszczową masą ciała.
• Zwykłe dawki mogą wymagać zmniejszenia, gdy chemioterapię lub radioterapię stosuje się jednocześnie lub stosowano wcześniej, a u pacjentów z otyłością zaleca się niższe dawki.

Dawki według wskazań (dorośli)

Schematy różnią się w zależności od zastosowanego skojarzenia.

• Guz Wilmsa: schematy po 45 µg/kg dożylnie, w różnych skojarzeniach i programach z innymi lekami chemioterapeutycznymi.
• Mięsak prążkowanokomórkowy: 15 µg/kg dożylnie codziennie przez 5 dni, w schematach skojarzonych.
• Mięsak Ewinga: schematy po 1,25 mg/m² dożylnie, w schematach skojarzonych.
• Rak jądra: 1000 µg/m² dożylnie w dniu 1, z cyklofosfamidem, bleomycyną, winblastyną i cisplatyną.
• Ciążowy nowotwór trofoblastyczny: albo 12 µg/kg dożylnie codziennie przez 5 dni w monoterapii, albo 500 µg dożylnie w dniach 1 i 2 z etopozydem, metotreksatem, kwasem folinowym, winkrystyną, cyklofosfamidem i cisplatyną.

Dzieci

• 15 µg (0,015 mg) na kg masy ciała dożylnie codziennie przez 5 dni.
• Alternatywą jest łącznie 2500 µg/m² dożylnie w ciągu jednego tygodnia lub 1500 µg/m² dożylnie w ciągu jednego dnia, nie więcej niż 2 mg. Podanie powtarza się zależnie od sytuacji klinicznej i schematu leczenia.

Kolejne cykle leczenia

Drugi cykl można podać osobie dorosłej lub dziecku po przerwie wynoszącej co najmniej trzy tygodnie, pod warunkiem że wszystkie objawy toksyczności ustąpiły.

Przygotowanie i podawanie

• Proszek rozpuszcza się w 1,1 ml jałowej wody do wstrzykiwań bez środka konserwującego, z zachowaniem zwykłych środków ostrożności aseptycznych. Przejrzysty, złocisty roztwór zawiera około 500 µg (0,5 mg) na ml. Przed użyciem ocenia się go wzrokowo i nie używa, jeśli występują cząstki lub zmiana barwy.
• Rozpuszczalniki zawierające środki konserwujące (alkohol benzylowy lub parabeny) tworzą osad i nie wolno ich stosować.
• Roztwór można dodawać do infuzji 5% glukozy lub chlorku sodu, bezpośrednio lub do drenu trwającej infuzji. Jeśli wstrzykuje się go bezpośrednio do żyły bez infuzji, stosuje się technikę dwóch igieł: dawkę pobiera się jedną jałową igłą, a wstrzykuje drugą.
• Niektóre filtry z membraną z estru celulozy częściowo zatrzymują daktynomycynę.
• Niewykorzystaną ilość wyrzuca się.
• Roztwory cytotoksyczne przygotowuje wyspecjalizowany, przeszkolony personel w wyznaczonym miejscu, w sprzęcie ochronnym; z wydalinami i wymiocinami postępuje się ostrożnie, a kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z lekami cytotoksycznymi.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy: większe ryzyko działań toksycznych; korzyści i ryzyko rozważa się indywidualnie.
• Osoby w podeszłym wieku: metaanaliza wykazała większe ryzyko hipoplazji szpiku kostnego niż u młodszych pacjentów.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: SmPC nie podaje szczególnego dostosowania dawki; czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego jest często kontrolowana.
• Pominięta dawka: SmPC nie podaje reguły; dawki są zgodne z harmonogramem onkologa.

Nadzór i kontrola

Daktynomycyna może być podawana wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej, z codzienną kontrolą działań toksycznych, zwłaszcza w schematach skojarzonych. Jeśli rozwinie się zapalenie jamy ustnej, biegunka lub ciężka hipoplazja szpiku kostnego, leki odstawia się do czasu pełnego powrotu pacjenta do zdrowia. Liczbę płytek krwi i krwinek białych oznacza się często; jeśli wyraźnie spadają, leczenie przerywa się, aby szpik mógł się odbudować, co często trwa trzy tygodnie. Czynność nerek, wątroby i szpiku jest również często kontrolowana.

Wynaczynienie

Daktynomycyna działa wyjątkowo żrąco na tkanki miękkie i musi być podawana dożylnie. Jeśli podczas wstrzyknięcia wycieknie poza żyłę, następuje ciężkie uszkodzenie tkanek miękkich. Infuzję należy natychmiast zatrzymać. W razie podejrzenia wynaczynienia pomóc może lód przykładany do miejsca na 15 minut cztery razy dziennie przez 3 dni.

Wątrobowa choroba żylno-okluzyjna

Zgłaszano przypadki, głównie wątrobowe, niektóre śmiertelne. Czynnikami ryzyka są wiek poniżej 4 lat i jednoczesna radioterapia. Po leczeniu obserwuje się pacjentów pod kątem podwyższenia AspAT i AlAT, podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej, powiększenia wątroby, przyrostu masy ciała lub wodobrzusza.

Radioterapia

• Łączenie daktynomycyny z radioterapią zwiększa toksyczność dla przewodu pokarmowego i szpiku kostnego.
• Rumień może pojawić się w uprzednio napromienianym obszarze po samej daktynomycynie (zjawisko przypomnienia popromiennego), nawet jeśli napromienianie odbyło się miesiące wcześniej. Ryzyko wydaje się największe, gdy daktynomycynę podaje się w ciągu dwóch miesięcy od radioterapii.
• Jest to szczególny problem po napromienianiu wątroby, płuca lub błony śluzowej przewodu pokarmowego. Napromienianie nosogardła może prowadzić do ciężkiego zapalenia błony śluzowej części ustnej gardła.
• Powiększenie wątroby i/lub podwyższenie AspAT obserwowano, gdy daktynomycynę podawano w ciągu 2 miesięcy od napromieniania z powodu prawostronnego guza Wilmsa, dlatego w tym wskazaniu konieczna jest kliniczna i laboratoryjna kontrola wątroby, gdy podaje się ją w ciągu 2 miesięcy od napromieniania.
• Ciężkie reakcje mogą wystąpić po dużych dawkach daktynomycyny z radioterapią u pacjenta szczególnie wrażliwego na to skojarzenie.

Drugie pierwotne nowotwory

Daktynomycyna z radioterapią i/lub cytotoksyczną chemioterapią zwiększa ryzyko drugiego pierwotnego nowotworu, w tym białaczki, dlatego uzasadniona jest długoterminowa obserwacja.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. Jeśli wystąpią, daktynomycynę należy odstawić na stałe.

Postępowanie z lekiem

Daktynomycyna jest silnie toksyczna (żrąca, rakotwórcza, mutagenna, teratogenna). Należy unikać wdychania pyłu lub oparów oraz kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi, zwłaszcza z okiem. Po kontakcie z okiem należy natychmiast i obficie płukać przez co najmniej 15 minut wodą, solą fizjologiczną lub zrównoważonym roztworem soli do płukania oczu i jak najszybciej zgłosić się do okulisty. Po kontakcie ze skórą należy myć dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut, zdejmując skażoną odzież i obuwie, i natychmiast zasięgnąć porady lekarza.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce; mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: niezalecana na żadnym etapie, ponieważ dane kliniczne i dane z badań na zwierzętach są zbyt ograniczone, aby ocenić wady rozwojowe lub toksyczność dla płodu. Jeśli w trakcie leczenia dojdzie do ciąży, noworodek jest ściśle obserwowany.
• Karmienie piersią: niezalecane; brak danych dotyczących przenikania do mleka, a niemowlę mogłoby doświadczyć ciężkich działań.
• Płodność: daktynomycyna może powodować niepłodność. Pacjentów należy poinformować o ryzyku i o możliwościach zachowania gamet przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Niektóre działania niepożądane daktynomycyny mogą u niektórych pacjentów upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Fiolkę przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C, szczelnie zamkniętą i chronioną przed wilgocią, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie nie jest wymagane. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata dla nieotwartej fiolki przechowywanej jak wyżej. Niewykorzystany rozpuszczony roztwór wyrzuca się.

Wyłącznie na receptę (Rx). Daktynomycyna jest podawana dożylnie pod bezpośrednim nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej, z codziennym monitorowaniem działań toksycznych, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają.