Dactinomicina

La dactinomicina es el componente principal de la mezcla de actinomicinas producida por Streptomyces parvullus. Las actinomicinas inhiben las bacterias y algunos hongos, pero su toxicidad impide utilizarlas contra las infecciones. Su efecto citotóxico, demostrado en animales portadores de tumores implantados de diversos tipos, es la base de su uso en el tratamiento del cáncer.

Mecanismo de acción

• Unión al ADN: la dactinomicina se une con fuerza, pero de forma reversible, al ADN.
• Bloqueo de la síntesis de ARN: al impedir la elongación por la ARN polimerasa, interfiere en la síntesis de ARN y, con ella, en la síntesis de proteínas. Se cree que esto produce su efecto citotóxico.
• Sin uso como antibiótico: aunque inhibe las bacterias grampositivas y gramnegativas, su toxicidad es demasiado elevada para utilizarla como antibiótico.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. Se absorbe mal en el tubo digestivo y no debe tomarse por vía oral.
• Distribución: tras dosis intravenosas únicas o repetidas se distribuye con rapidez y se une ampliamente a los tejidos corporales. Se concentra en las células nucleadas y no atraviesa de forma significativa la barrera hematoencefálica (la ficha técnica indica menos del 10 %). Alrededor del 5 % se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: se metaboliza solo muy ligeramente, según un estudio con dactinomicina marcada radiactivamente en pacientes con melanoma maligno.
• Eliminación: las concentraciones plasmáticas descienden con rapidez durante las primeras 2 horas y después lentamente, con una semivida de unas 36 horas. Alrededor del 30 % de la dosis se excreta en la orina y las heces en el plazo de una semana.
• Poblaciones especiales: la ficha técnica no da datos farmacocinéticos para la insuficiencia renal o hepática; la función renal, hepática y de la médula ósea se controla con frecuencia durante el tratamiento.

La ficha técnica francesa de Cosmegen enumera estas indicaciones; otras fichas técnicas nacionales de la dactinomicina pueden diferir.

• Tumor de Wilms (nefroblastoma).
• Rabdomiosarcoma.
• Carcinoma testicular.
• Sarcoma de Ewing.
• Tumor trofoblástico gestacional.

La dactinomicina se administra sola o dentro de una quimioterapia combinada, según el tumor (véase Administración y posología).

• Durante una infección, o poco después de ella, como la varicela o el herpes zóster, por el riesgo de enfermedad generalizada grave y potencialmente mortal.
• En combinación con la vacuna contra la fiebre amarilla.

Las reacciones tóxicas a la dactinomicina son frecuentes y pueden ser graves, lo que con frecuencia limita la dosis que se puede administrar. Salvo las náuseas y los vómitos, los efectos suelen aparecer solo de dos a cuatro días después de terminar un ciclo y pueden alcanzar su máximo a la semana o a las dos semanas. Se han notificado muertes, pero los efectos suelen ser reversibles al suspender el tratamiento. La ficha técnica enumera las reacciones por clasificación de órganos y sistemas y no indica categorías de frecuencia.

• Sangre y sistema linfático: anemia, reticulocitopenia, leucopenia, neutropenia, neutropenia febril, agranulocitosis, trombocitopenia, aplasia medular, pancitopenia, coagulación intravascular diseminada.
• Infecciones: sepsis (incluida la sepsis neutropénica, a veces mortal), infección, faringitis.
• Segundos cánceres: segundos cánceres primarios, incluidos tumores sólidos y cánceres de la sangre como la leucemia aguda, tras dactinomicina con radioterapia y/o quimioterapia citotóxica.
• Metabolismo y nutrición: anorexia, hipocalcemia, síndrome de lisis tumoral.
• Gastrointestinal: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, ulceración gastrointestinal, queilitis, disfagia, estreñimiento, esofagitis, proctitis, estomatitis ulcerosa, ascitis. Los antieméticos pueden aliviar las náuseas y los vómitos en las primeras horas.
• Hígado: hepatotoxicidad, pruebas hepáticas anormales, hepatomegalia, hepatitis, insuficiencia hepática (a veces mortal), encefalopatía hepática, enfermedad venooclusiva hepática (a veces mortal), derrame pleural como complicación de los trastornos hepáticos.
• Piel: alopecia, erupción cutánea, toxicidad cutánea y dermatitis, acné, eritema multiforme, reaparición de eritema o aumento de la pigmentación en la piel previamente irradiada (fenómeno de recuerdo de la radiación). Tras la comercialización se han observado necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.
• Respiratorio: neumonía, fibrosis pulmonar, neumotórax.
• Sistema nervioso y ojo: neuropatía periférica (notificada en combinación con vincristina, cisplatino y/o ciclofosfamida); neuropatía óptica.
• Vascular: hemorragia, tromboflebitis.
• Sistema inmunitario: hipersensibilidad.
• Musculoesquelético y general: mialgia, retraso del crecimiento, malestar general, fatiga, fiebre.
• Lugar de inyección: extravasación, que puede causar daño grave en los tejidos blandos; epidermólisis, eritema y edema, a veces graves, con la perfusión local de las extremidades.

• Vacuna contra la fiebre amarilla (contraindicada): riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.
• Vacunas vivas atenuadas (no recomendadas): riesgo de enfermedad vacunal generalizada, posiblemente mortal, mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad. Debe utilizarse una vacuna inactivada cuando exista (por ejemplo, contra la poliomielitis).
• Fenitoína y fosfenitoína (no recomendadas): el citotóxico puede reducir la absorción de la fenitoína, con riesgo de convulsiones; la fenitoína también puede aumentar el metabolismo hepático del citotóxico, lo que incrementa su toxicidad o reduce su eficacia.
• Antagonistas de la vitamina K (precaución): el riesgo trombótico y hemorrágico es mayor en la enfermedad tumoral, y es posible una interacción con la quimioterapia. El INR se controla con mayor frecuencia.
• Ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (a tener en cuenta): inmunosupresión excesiva con riesgo de síndrome linfoproliferativo.
• Radioterapia: aumenta la toxicidad gastrointestinal y en la médula ósea y puede reactivar reacciones cutáneas en las zonas irradiadas (véase Precauciones especiales).

La dactinomicina es solo para uso intravenoso y no debe tomarse por vía oral. La preparación y la administración las supervisa directamente un médico familiarizado con la práctica oncológica actual. Se utiliza solo en ciclos cortos: las reacciones tóxicas son frecuentes, su gravedad varía y depende solo en parte de la dosis. Las dosis se expresan en microgramos (µg) y se calculan con cuidado antes de cada administración. Las dosis siguientes se aplican a adultos y a niños de más de 6 meses; los niños menores de 6 meses necesitan adaptaciones de la dosis.

Límites de dosis

• En un ciclo de 2 semanas, la dosis para un adulto o un niño no debe superar los 15 µg/kg al día ni 400–600 µg/m² de superficie corporal, administrados como inyección intravenosa diaria durante 5 días.
• En pacientes obesos y con edemas, se calcula la dosis a partir de la superficie corporal, intentando ajustarla a la masa corporal magra.
• Puede ser necesario reducir las dosis habituales cuando se administra quimioterapia o radioterapia al mismo tiempo o se ha administrado antes, y se aconsejan dosis más bajas en pacientes obesos.

Dosis según la indicación (adultos)

Las pautas varían según la combinación utilizada.

• Tumor de Wilms: pautas de 45 µg/kg por vía intravenosa, en diversas combinaciones y programas con otros agentes de quimioterapia.
• Rabdomiosarcoma: 15 µg/kg por vía intravenosa cada día durante 5 días, en pautas combinadas.
• Sarcoma de Ewing: pautas de 1,25 mg/m² por vía intravenosa, en pautas combinadas.
• Carcinoma testicular: 1.000 µg/m² por vía intravenosa el día 1, con ciclofosfamida, bleomicina, vinblastina y cisplatino.
• Tumor trofoblástico gestacional: bien 12 µg/kg por vía intravenosa cada día durante 5 días como monoterapia, o bien 500 µg por vía intravenosa los días 1 y 2 con etopósido, metotrexato, ácido folínico, vincristina, ciclofosfamida y cisplatino.

Niños

• 15 µg (0,015 mg) por kg de peso corporal por vía intravenosa cada día durante 5 días.
• Las alternativas son un total de 2.500 µg/m² por vía intravenosa durante una semana, o 1.500 µg/m² por vía intravenosa en un solo día, sin superar los 2 mg. La administración se repite según el contexto clínico y la pauta de tratamiento.

Ciclos repetidos

Puede administrarse un segundo ciclo a un adulto o a un niño tras un intervalo de al menos tres semanas, siempre que hayan desaparecido todos los signos de toxicidad.

Preparación y administración

• El polvo se disuelve en 1,1 ml de agua estéril para preparaciones inyectables sin conservante, con las precauciones asépticas habituales. La solución transparente, de color dorado, contiene unos 500 µg (0,5 mg) por ml. Se inspecciona antes de usarla y no se utiliza si hay partículas o decoloración.
• Los diluyentes que contienen conservantes (alcohol bencílico o parabenos) forman un precipitado y no deben utilizarse.
• La solución puede añadirse a infusiones de glucosa al 5 % o de cloruro de sodio, directamente o en el tubo de una infusión en curso. Si se inyecta directamente en una vena sin infusión, se utiliza la técnica de la doble aguja: la dosis se carga con una aguja estéril y se inyecta con una segunda.
• Algunos filtros con membrana de éster de celulosa retienen parcialmente la dactinomicina.
• Toda cantidad no utilizada se desecha.
• Las soluciones citotóxicas las prepara personal especializado y formado, en una zona específica y con equipo de protección; las excretas y los vómitos se manipulan con cuidado, y las mujeres embarazadas deben evitar manipular medicamentos citotóxicos.

Poblaciones especiales

• Niños menores de 6 meses: mayor riesgo de efectos tóxicos; el beneficio y el riesgo se sopesan caso por caso.
• Ancianos: un metanálisis mostró un riesgo mayor de hipoplasia de la médula ósea que en pacientes más jóvenes.
• Insuficiencia renal o hepática: la ficha técnica no da un ajuste de dosis específico; la función renal, hepática y de la médula ósea se controla con frecuencia.
• Dosis olvidada: la ficha técnica no da ninguna norma; las dosis siguen el calendario del oncólogo.

Supervisión y control

La dactinomicina solo puede administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia anticancerosa, con controles diarios de los efectos tóxicos, especialmente en las pautas combinadas. Si aparecen estomatitis, diarrea o hipoplasia grave de la médula ósea, los medicamentos se suspenden hasta que el paciente se haya recuperado por completo. Los recuentos de plaquetas y de leucocitos se realizan con frecuencia; si descienden de forma marcada, el tratamiento se interrumpe para que la médula se recupere, lo que suele tardar tres semanas. La función renal, hepática y medular también se controlan con frecuencia.

Extravasación

La dactinomicina es extremadamente corrosiva para los tejidos blandos y debe administrarse por vía intravenosa. Si se sale de la vena durante la inyección, se produce un daño grave en los tejidos blandos. La infusión debe detenerse de inmediato. Si se sospecha extravasación, puede ayudar aplicar hielo en la zona durante 15 minutos cuatro veces al día durante 3 días.

Enfermedad venooclusiva hepática

Se han notificado casos, principalmente hepáticos y algunos mortales. Los factores de riesgo son la edad inferior a 4 años y la radioterapia concomitante. Después del tratamiento, se vigila en los pacientes la elevación de AST y ALT, la elevación de la bilirrubina total, el aumento del tamaño del hígado, el aumento de peso o la ascitis.

Radioterapia

• Combinar la dactinomicina con radioterapia aumenta la toxicidad gastrointestinal y en la médula ósea.
• Puede aparecer eritema en una zona irradiada previamente tras la dactinomicina sola (fenómeno de recuerdo de la radiación), incluso si la irradiación fue meses antes. El riesgo parece máximo cuando la dactinomicina se administra en los dos meses siguientes a la radioterapia.
• Esto es un problema especial tras la irradiación del hígado, del pulmón o de la mucosa gastrointestinal. La irradiación de la nasofaringe puede causar una inflamación grave de la mucosa orofaríngea.
• Se observaron aumento del tamaño del hígado y/o elevación de la AST cuando la dactinomicina se administró en los 2 meses siguientes a la irradiación por un tumor de Wilms del lado derecho, por lo que, en esta indicación, se necesita una vigilancia clínica y analítica del hígado cuando se administra en los 2 meses siguientes a la irradiación.
• Pueden producirse reacciones graves con dosis altas de dactinomicina más radioterapia en un paciente especialmente sensible a la combinación.

Segundos cánceres primarios

La dactinomicina con radioterapia y/o quimioterapia citotóxica aumenta el riesgo de un segundo cáncer primario, incluida la leucemia, por lo que está justificado un seguimiento a largo plazo.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, que pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Si se producen, la dactinomicina debe suspenderse de forma definitiva.

Manipulación

La dactinomicina es muy tóxica (corrosiva, carcinógena, mutágena, teratógena). Debe evitarse inhalar el polvo o el vapor y el contacto con la piel o las mucosas, en especial con el ojo. Tras el contacto con el ojo, lávelo de inmediato y abundantemente durante al menos 15 minutos con agua, suero salino normal o solución salina equilibrada para lavado ocular, y acuda a un oftalmólogo lo antes posible. Tras el contacto con la piel, lávela con abundante agua durante al menos 15 minutos mientras se quita la ropa y el calzado contaminados, y busque consejo médico de inmediato.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta al menos 7 meses después de la última dosis; los hombres con parejas en edad fértil, durante el tratamiento y hasta al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no se recomienda en ninguna etapa, porque los datos clínicos y en animales son demasiado limitados para evaluar la malformación o la toxicidad fetal. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se vigila de cerca al recién nacido.
• Lactancia: no se recomienda; no hay datos sobre su paso a la leche y el lactante podría sufrir efectos graves.
• Fertilidad: la dactinomicina puede causar esterilidad. Debe informarse a los pacientes del riesgo y de las opciones para preservar los gametos antes de empezar.

Efecto sobre la conducción

Algunos efectos adversos de la dactinomicina pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas en algunos pacientes.

Conservar el vial a una temperatura no superior a 25 °C, bien cerrado y protegido de la humedad, en su embalaje original para protegerlo de la luz. No requiere refrigeración. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años para el vial sin abrir conservado como se indica arriba. La solución reconstituida no utilizada se desecha.

Solo con receta médica (Rx). La dactinomicina se administra por vía intravenosa bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapia anticancerosa, con control diario de los efectos tóxicos, por lo que se suministra al hospital o la clínica que la administra.