Dacomitinib

O dacomitinib é um inibidor pan-HER: bloqueia o EGFR (HER1), o HER2 e o HER4, e é ativo contra o EGFR com deleções do exão 19 ou a substituição L858R no exão 21, as mutações ativadoras encontradas num subgrupo de cancros do pulmão de células não pequenas.

Mecanismo de ação

• Inibição pan-HER: o dacomitinib inibe a atividade da tirosina cinase do EGFR/HER1, do HER2 e do HER4.
• Ligação irreversível: liga-se de forma seletiva e irreversível aos seus alvos da família HER, o que origina uma inibição prolongada. Segundo o DrugBank, a ligação é covalente, a resíduos de cisteína no domínio catalítico dos recetores.
• Sinalização a jusante: os recetores HER impulsionam o crescimento tumoral através de vias como Ras–Raf–MAPK e PI3K/AKT (DrugBank); o bloqueio dos recetores suprime esta sinalização.
• Metabolito ativo: o O-desmetildacomitinib mostrou in vitro uma atividade farmacológica semelhante à do dacomitinib.
• Estudo clínico: no ARCHER 1050, um estudo de fase 3 aleatorizado e aberto, 452 doentes com CPCNP localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras do EGFR receberam dacomitinib ou gefitinib; o objetivo primário foi a sobrevivência livre de progressão avaliada por revisão central independente e ocultada. O DrugBank refere uma melhoria significativa da sobrevivência livre de progressão com o dacomitinib; o RCM (secção 5.1) apresenta os resultados.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral média é de 80% (intervalo de 65–100%) em comparação com a administração intravenosa, com concentrações máximas 5–6 horas após uma dose. O estado estacionário é atingido em 14 dias com 45 mg por dia. Os alimentos não alteram a biodisponibilidade de forma clinicamente significativa. O dacomitinib é um substrato da glicoproteína P e da BCRP, que provavelmente não afetam a sua absorção.
• Distribuição: extensa; o volume de distribuição médio no estado estacionário é de 27 l/kg (doente de 70 kg). Liga-se às proteínas plasmáticas, incluindo a albumina e a glicoproteína ácida; a fração livre é de cerca de 2%.
• Metabolismo: a oxidação e a conjugação com glutationa são as vias principais. O principal metabolito circulante é o O-desmetildacomitinib (16% da radioatividade plasmática), formado principalmente pelo CYP2D6 e, em menor grau, pelo CYP2C9; o CYP3A4 forma outros metabolitos oxidativos minoritários. A inibição do CYP2D6 reduziu a exposição ao metabolito em cerca de 90% e aumentou a exposição ao dacomitinib em cerca de 37%.
• Eliminação: a semivida plasmática é de 54 a 80 horas e a depuração é de 20,0 l/h. Após uma dose radiomarcada, foi recuperada uma mediana de 82% da radioatividade em 552 horas: 79% nas fezes e 3% na urina, com menos de 1% da dose sob a forma de dacomitinib inalterado na urina.
• Populações especiais: a idade, a raça, o sexo e o peso corporal não têm um efeito clinicamente relevante na exposição. Após uma dose única de 30 mg, a exposição não se alterou na compromissão hepática ligeira, diminuiu 15% (AUC) e 20% (concentração máxima) na compromissão moderada e, na compromissão grave, a AUC não se alterou com uma concentração máxima 31% superior. A compromissão renal ligeira e moderada não alterou a exposição; os dados na compromissão renal grave são limitados e a hemodiálise não foi estudada.

• Cancro do pulmão de células não pequenas de primeira linha com mutações ativadoras do EGFR: em monoterapia, para o tratamento de primeira linha de adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

• Hipersensibilidade ao dacomitinib ou a qualquer um dos excipientes indicados na secção 6.1 do RCM.

As reações mais frequentes (mais de 20% dos doentes) foram diarreia (88,6%), erupção cutânea (79,2%), estomatite (71,8%), afeções ungueais (65,5%), pele seca (33,3%), diminuição do apetite (31,8%), conjuntivite (24,7%), diminuição de peso (24,3%), alopecia (23,1%), prurido (22,4%), aumento das transaminases (22,0%) e náuseas (20,4%). A duração mediana do tratamento nos dados agrupados foi de 66,7 semanas. Ocorreram reações graves em 6,7% dos doentes, mais frequentemente (1% ou mais) diarreia (2,0%), doença pulmonar intersticial (1,2%), erupção cutânea (1,2%) e diminuição do apetite (1,2%). As reações conduziram a redução da dose em 52,2% dos doentes (principalmente erupção cutânea 32,2%, afeções ungueais 16,5% e diarreia 7,5%) e a descontinuação definitiva em 6,7% (erupção cutânea 2,4%, doença pulmonar intersticial 2,0%, diarreia 0,8%). As frequências indicadas abaixo provêm de 255 doentes que iniciaram o tratamento com 45 mg uma vez por dia.

Muito frequentes (≥1/10): metabolismo e nutrição (diminuição do apetite, hipocaliemia); olho (conjuntivite); gastrointestinais (diarreia, estomatite, vómitos, náuseas); pele (erupção cutânea, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, fissuras cutâneas, pele seca, prurido, afeções ungueais, alopecia); gerais (fadiga, astenia); exames complementares de diagnóstico (aumento das transaminases, diminuição de peso).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): desidratação; disgeusia; queratite; doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite (foram notificados acontecimentos fatais); esfoliação da pele; hipertricose.

No agrupamento do RCM, a conjuntivite inclui blefarite, olho seco e conjuntivite não infecciosa; a estomatite inclui ulceração da boca, boca seca, inflamação das mucosas e dor oral; a erupção cutânea inclui acne, dermatite acneiforme, eritema e eritema multiforme; as afeções ungueais incluem paroníquia, inflamação do leito ungueal, unhas encravadas e onicólise.

As reações graves importantes são a doença pulmonar intersticial, a diarreia grave com desidratação (com ou sem compromisso renal, que poderia ser fatal se não tratada), a erupção cutânea grave e as afeções cutâneas esfoliativas, e a hepatotoxicidade (notificações isoladas em 4 doentes, 1,6%, e uma insuficiência hepática fatal em todo o programa).

• Inibidores da bomba de protões: o rabeprazol 40 mg por dia durante 7 dias reduziu a concentração máxima de uma dose única de 45 mg de dacomitinib em cerca de 51%, a AUC0-96h em 39% e a AUCinf em 29%. Os IBP devem ser evitados durante o tratamento.
• Antiácidos e antagonistas dos recetores H2: sem efeito aparente dos antiácidos de ação local (8 doentes) nem dos antagonistas dos recetores H2 nas concentrações mínimas no estado estacionário (razão das médias geométricas de 86%). Podem ser utilizados se necessário. O dacomitinib é tomado 2 horas antes, ou pelo menos 10 horas depois, de um antagonista dos recetores H2.
• Substratos do CYP2D6: uma dose única de 45 mg aumentou a exposição a um substrato sonda do CYP2D6 em 855% (AUClast) e 874% (concentração máxima). Os medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP2D6 devem ser evitados, exceto se necessários; se forem necessários, seguem-se os respetivos RCM para a utilização com inibidores potentes do CYP2D6.
• Inibidores do CYP2D6: a inibição do CYP2D6 aumentou a exposição ao dacomitinib em cerca de 37%.
• Transportadores: in vitro, o dacomitinib pode inibir a glicoproteína P no intestino, a BCRP (sistemicamente e no intestino) e o OCT1 em concentrações clinicamente relevantes.
• Outras enzimas: o dacomitinib e o seu metabolito têm um baixo potencial para inibir ou induzir outras enzimas CYP ou enzimas UGT em concentrações clinicamente relevantes.
• Alimentos e plantas: o DrugBank aconselha evitar a toranja e ter precaução com a erva de São João por causa do CYP3A4. O RCM indica o CYP2D6 como via principal e o CYP3A4 apenas para metabolitos minoritários, e não dá qualquer conselho sobre eles. Os alimentos não alteram a biodisponibilidade de forma clinicamente significativa.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. O estado mutacional do EGFR tem de ser estabelecido antes do início, utilizando um método robusto e bem validado para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos. Os comprimidos são engolidos com água, com ou sem refeições, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Dose recomendada

• 45 mg uma vez por dia, até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modificações da dose

• Níveis de dose: 45 mg (dose inicial), primeira redução 30 mg, segunda redução 15 mg, todos uma vez por dia.
• Doença pulmonar intersticial (pneumonite): suspender durante a avaliação diagnóstica; descontinuar definitivamente se confirmada.
• Diarreia: grau 1, sem alteração; iniciar um antidiarreico como a loperamida à primeira dejeção mole e incentivar a ingestão de líquidos por via oral. Grau 2 que não melhora para grau 1 ou inferior em 24 horas: suspender; após recuperação, retomar com a mesma dose ou considerar um nível de dose inferior. Grau 3 ou superior: suspender, tratar com antidiarreicos e líquidos por via oral ou líquidos e eletrólitos por via intravenosa; após recuperação para grau 1 ou inferior, retomar com um nível de dose inferior.
• Reações cutâneas: erupção cutânea de grau 1, afeções cutâneas eritematosas ou esfoliativas, sem alteração; iniciar tratamento (por exemplo, antibióticos, corticosteroides tópicos, emolientes). Grau 2, sem alteração, com tratamento iniciado ou acrescentado; se persistir durante 72 horas apesar do tratamento, suspender e, após recuperação para grau 1 ou inferior, retomar com a mesma dose ou com um nível inferior. Grau 3 ou superior: suspender, tratar (por exemplo, com antibióticos orais ou intravenosos de largo espectro e corticosteroides tópicos) e retomar com um nível inferior após recuperação para grau 1 ou inferior.
• Outra toxicidade: grau 1 ou 2, sem alteração. Grau 3 ou superior: suspender até os sintomas diminuírem para grau 2 ou inferior e depois retomar com um nível de dose inferior.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). No compromisso grave (Child-Pugh C), iniciar com 30 mg uma vez por dia; a dose pode ser aumentada para 45 mg uma vez por dia com base na segurança e na tolerabilidade após pelo menos 4 semanas.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose inicial no compromisso ligeiro ou moderado (depuração da creatinina de 30 ml/min ou mais). Os dados são limitados no compromisso grave (inferior a 30 ml/min) e inexistentes em doentes em hemodiálise, pelo que não pode ser feita qualquer recomendação posológica para eles.
• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose inicial.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose omitida ou vomitada

Não tomar uma dose adicional. Tomar a dose prescrita seguinte à hora habitual no dia seguinte.

Determinação de mutações do EGFR

Tem de ser utilizado um método robusto e bem validado para avaliar o estado mutacional do EGFR, a fim de evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos.

Doença pulmonar intersticial

Foram notificadas doença pulmonar intersticial ou pneumonite, que poderiam ser fatais. Os doentes com antecedentes destas não foram estudados. Qualquer pessoa com agravamento agudo ou inexplicado de sintomas pulmonares (como dispneia, tosse ou febre) deve ser avaliada cuidadosamente e o dacomitinib suspenso enquanto tal é investigado. Se o diagnóstico for confirmado, o dacomitinib é descontinuado definitivamente e é administrado o tratamento adequado.

Diarreia

A diarreia grave é muito frequente e pode causar desidratação, com ou sem compromisso renal, que poderia ser fatal se não tratada. A abordagem começa ao primeiro sinal, especialmente nas primeiras 2 semanas: hidratação adequada com antidiarreicos como a loperamida, aumentados até à dose máxima recomendada aprovada, se necessário, e mantidos até as dejeções moles terem cessado durante 12 horas. Os doentes desidratados podem necessitar de líquidos e eletrólitos por via intravenosa, e pode ser necessário interromper ou reduzir a dose.

Reações cutâneas

Foram notificadas erupção cutânea e afeções cutâneas eritematosas e esfoliativas. Iniciam-se hidratantes para prevenir a pele seca; iniciam-se antibióticos tópicos, emolientes e corticosteroides tópicos quando surge uma erupção cutânea, e antibióticos orais e corticosteroides tópicos nas afeções esfoliativas. Consideram-se antibióticos orais ou intravenosos de largo espectro se alguma destas afeções se agravar para grau 2 ou superior. Estas reações podem surgir ou agravar-se em zonas expostas ao sol, pelo que se aconselham vestuário de proteção e protetor solar.

Hepatotoxicidade

Foram notificados aumentos das transaminases. Recomendam-se testes periódicos da função hepática, e o tratamento é interrompido nos doentes que desenvolvam aumentos graves.

Substratos do CYP2D6 e medicamentos que reduzem a acidez

O dacomitinib pode aumentar a exposição a outros medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP2D6, ou reduzir a exposição aos seus metabolitos ativos, pelo que essa utilização é evitada, exceto se necessária. Os inibidores da bomba de protões são evitados (ver Interações medicamentosas).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção adequada durante a terapêutica e durante pelo menos 17 dias (5 semividas) após a sua conclusão.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva limitada (menor aumento do peso corporal materno e menor consumo de alimentos em ratos e coelhos; menor peso corporal fetal e mais metatarsos não ossificados apenas em ratos). Devido ao seu mecanismo de ação, o dacomitinib pode causar danos fetais e não deve ser utilizado durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o dacomitinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano; as mães devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade. Os estudos de segurança não clínicos mostraram atrofia epitelial reversível no colo do útero e na vagina de ratos.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém lactose (40 mg, 81 mg ou 121 mg nos comprimidos de 15 mg, 30 mg e 45 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O dacomitinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com fadiga ou reações oculares devem ter cuidado.

Os comprimidos de Vizimpro não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio/alumínio de 10 comprimidos; cada embalagem contém 30 comprimidos.

5 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx). O Vizimpro é um medicamento sujeito a receita médica restrita, iniciada e supervisionada por um médico com experiência em medicamentos antineoplásicos. É tomado em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.