Dacomitinib

Dacomitinib is een pan-HER-remmer: het blokkeert EGFR (HER1), HER2 en HER4 en is werkzaam tegen EGFR met deleties van exon 19 of de L858R-substitutie in exon 21, de activerende mutaties die worden aangetroffen bij een deel van de niet-kleincellige longcarcinomen.

Werkingsmechanisme

• Pan-HER-remming: dacomitinib remt de tyrosinekinase-activiteit van EGFR/HER1, HER2 en HER4.
• Irreversibele binding: het bindt selectief en irreversibel aan de doelwitten uit de HER-familie, wat zorgt voor langdurige remming. Volgens DrugBank is de binding covalent, aan cysteïneresiduen in het katalytische domein van de receptoren.
• Downstream-signalering: HER-receptoren stimuleren tumorgroei via routes zoals Ras–Raf–MAPK en PI3K/AKT (DrugBank); blokkade van de receptoren onderdrukt deze signalering.
• Actieve metaboliet: O-desmethyldacomitinib vertoonde in vitro een farmacologische activiteit die vergelijkbaar was met die van dacomitinib.
• Klinische studie: in ARCHER 1050, een gerandomiseerde, open-label fase 3-studie, kregen 452 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met activerende EGFR-mutaties dacomitinib of gefitinib; het primaire eindpunt was progressievrije overleving, beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling. DrugBank meldt een significante verbetering van de progressievrije overleving met dacomitinib; de SmPC (rubriek 5.1) geeft de resultaten.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid is 80% (bereik 65–100%) vergeleken met intraveneuze toediening, met piekspiegels 5–6 uur na een dosis. Steady state wordt binnen 14 dagen bereikt met 45 mg per dag. Voedsel verandert de biologische beschikbaarheid niet in klinisch betekenisvolle mate. Dacomitinib is een substraat van P-glycoproteïne en BCRP, die de absorptie waarschijnlijk niet beïnvloeden.
• Distributie: uitgebreid; het gemiddelde distributievolume bij steady state is 27 l/kg (patiënt van 70 kg). Het bindt aan plasma-eiwitten, waaronder albumine en zuur glycoproteïne; de ongebonden fractie is ongeveer 2%.
• Metabolisme: oxidatie en glutathionconjugatie zijn de belangrijkste routes. De belangrijkste circulerende metaboliet is O-desmethyldacomitinib (16% van de radioactiviteit in plasma), die vooral door CYP2D6 en in mindere mate door CYP2C9 wordt gevormd; CYP3A4 vormt andere, minder belangrijke oxidatieve metabolieten. Remming van CYP2D6 verlaagde de blootstelling aan de metaboliet met ongeveer 90% en verhoogde de blootstelling aan dacomitinib met ongeveer 37%.
• Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd is 54 tot 80 uur en de klaring is 20,0 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd mediaan 82% van de radioactiviteit binnen 552 uur teruggevonden: 79% in de feces en 3% in de urine, met minder dan 1% van de dosis als onveranderd dacomitinib in de urine.
• Speciale populaties: leeftijd, ras, geslacht en lichaamsgewicht hebben geen klinisch relevant effect op de blootstelling. Na een enkele dosis van 30 mg was de blootstelling onveranderd bij lichte leverfunctiestoornis, daalde deze met 15% (AUC) en 20% (piekspiegel) bij matige stoornis, en bij ernstige stoornis was de AUC onveranderd met een 31% hogere piekspiegel. Lichte en matige nierfunctiestoornis veranderden de blootstelling niet; gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis zijn beperkt en hemodialyse is niet onderzocht.

• Eerstelijns niet-kleincellig longcarcinoom met activerende EGFR-mutaties: als monotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van volwassenen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende mutaties van de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR).

• Overgevoeligheid voor dacomitinib of voor een van de in rubriek 6.1 van de SmPC vermelde hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties (bij meer dan 20% van de patiënten) waren diarree (88,6%), huiduitslag (79,2%), stomatitis (71,8%), nagelaandoeningen (65,5%), droge huid (33,3%), verminderde eetlust (31,8%), conjunctivitis (24,7%), gewichtsafname (24,3%), alopecia (23,1%), pruritus (22,4%), verhoogde transaminasen (22,0%) en misselijkheid (20,4%). De mediane behandelduur in de gepoolde gegevens was 66,7 weken. Ernstige reacties traden op bij 6,7% van de patiënten, meestal (1% of meer) diarree (2,0%), interstitiële longziekte (1,2%), huiduitslag (1,2%) en verminderde eetlust (1,2%). Reacties leidden bij 52,2% van de patiënten tot dosisverlaging (vooral huiduitslag 32,2%, nagelaandoeningen 16,5% en diarree 7,5%) en bij 6,7% tot definitieve stopzetting (huiduitslag 2,4%, interstitiële longziekte 2,0%, diarree 0,8%). De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 255 patiënten die met 45 mg eenmaal daags begonnen.

Zeer vaak (≥1/10): voeding en stofwisseling (verminderde eetlust, hypokaliëmie); ogen (conjunctivitis); maag-darmstelsel (diarree, stomatitis, braken, misselijkheid); huid (huiduitslag, palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom, huidfissuren, droge huid, pruritus, nagelaandoeningen, alopecia); algemeen (vermoeidheid, asthenie); onderzoeken (verhoogde transaminasen, gewichtsafname).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): dehydratie; dysgeusie; keratitis; interstitiële longziekte, waaronder pneumonitis (er zijn fatale gevallen gemeld); huidexfoliatie; hypertrichose.

In de groepering van de SmPC omvat conjunctivitis blefaritis, droge ogen en niet-infectieuze conjunctivitis; stomatitis omvat mondulceratie, droge mond, slijmvliesontsteking en pijn in de mond; huiduitslag omvat acne, acneïforme dermatitis, erytheem en erythema multiforme; nagelaandoeningen omvatten paronychia, nagelbedontsteking, ingegroeide nagels en onycholyse.

Belangrijke ernstige reacties zijn interstitiële longziekte, ernstige diarree met dehydratie (met of zonder nierfunctiestoornis, die onbehandeld fataal zou kunnen zijn), ernstige huiduitslag en exfoliatieve huidaandoeningen, en hepatotoxiciteit (geïsoleerde meldingen bij 4 patiënten, 1,6%, en één fataal leverfalen in het hele programma).

• Protonpompremmers: rabeprazol 40 mg per dag gedurende 7 dagen verlaagde de piekspiegel van een enkele dosis van 45 mg dacomitinib met ongeveer 51%, de AUC0-96h met 39% en de AUCinf met 29%. PPI’s moeten tijdens de behandeling worden vermeden.
• Antacida en H2-receptorantagonisten: geen duidelijk effect van lokaal werkende antacida (8 patiënten) of van H2-receptorantagonisten op de dalspiegels bij steady state (geometrisch gemiddelde ratio 86%). Ze mogen zo nodig worden gebruikt. Dacomitinib wordt 2 uur vóór, of ten minste 10 uur na, een H2-receptorantagonist ingenomen.
• CYP2D6-substraten: een enkele dosis van 45 mg verhoogde de blootstelling aan een CYP2D6-probesubstraat met 855% (AUClast) en 874% (piekspiegel). Geneesmiddelen die voornamelijk door CYP2D6 worden gemetaboliseerd moeten worden vermeden tenzij noodzakelijk; als ze nodig zijn, worden hun eigen SmPC’s gevolgd voor gebruik met sterke CYP2D6-remmers.
• CYP2D6-remmers: remming van CYP2D6 verhoogde de blootstelling aan dacomitinib met ongeveer 37%.
• Transporters: in vitro kan dacomitinib P-glycoproteïne in de darm, BCRP (systemisch en in de darm) en OCT1 remmen bij klinisch relevante concentraties.
• Andere enzymen: dacomitinib en zijn metaboliet hebben een laag potentieel om andere CYP-enzymen of UGT-enzymen te remmen of te induceren bij klinisch relevante concentraties.
• Voedsel en kruiden: DrugBank adviseert grapefruit te vermijden en voorzichtig te zijn met sint-janskruid vanwege CYP3A4. De SmPC noemt CYP2D6 als belangrijkste route en CYP3A4 alleen voor minder belangrijke metabolieten, en geeft hierover geen advies. Voedsel verandert de biologische beschikbaarheid niet in klinisch betekenisvolle mate.

De behandeling dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De EGFR-mutatiestatus moet vóór aanvang worden vastgesteld met een goed gevalideerde en robuuste methode om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te voorkomen. De tabletten worden met water doorgeslikt, met of zonder maaltijden, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Aanbevolen dosis

• 45 mg eenmaal daags, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen

• Dosisniveaus: 45 mg (startdosis), eerste verlaging 30 mg, tweede verlaging 15 mg, alle eenmaal daags.
• Interstitiële longziekte (pneumonitis): onderbreken tijdens het diagnostisch onderzoek; definitief stopzetten indien bevestigd.
• Diarree: graad 1, geen wijziging; begin bij de eerste dunne ontlasting met een antidiarreemiddel zoals loperamide en stimuleer de orale vochtinname. Graad 2 die niet binnen 24 uur verbetert tot graad 1 of lager: onderbreken; na herstel hervatten met dezelfde dosis of een dosisniveau lager overwegen. Graad 3 of hoger: onderbreken, behandelen met antidiarreemiddelen en orale vloeistoffen of intraveneuze vloeistoffen en elektrolyten; na herstel tot graad 1 of lager hervatten met een dosisniveau lager.
• Huidreacties: graad 1 huiduitslag, erythemateuze of exfoliatieve huidaandoeningen, geen wijziging; start de behandeling (bijvoorbeeld antibiotica, topische steroïden, emollientia). Graad 2, geen wijziging, met gestarte of toegevoegde behandeling; als de reactie ondanks behandeling 72 uur aanhoudt, onderbreken, en na herstel tot graad 1 of lager hervatten met dezelfde dosis of een niveau lager. Graad 3 of hoger: onderbreken, behandelen (bijvoorbeeld met orale of intraveneuze breedspectrumantibiotica en topische steroïden) en na herstel tot graad 1 of lager hervatten met een niveau lager.
• Andere toxiciteit: graad 1 of 2, geen wijziging. Graad 3 of hoger: onderbreken tot de symptomen zijn afgenomen tot graad 2 of lager, daarna hervatten met een dosisniveau lager.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. Begin bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) met 30 mg eenmaal daags; de dosis kan na ten minste 4 weken worden verhoogd tot 45 mg eenmaal daags op basis van veiligheid en verdraagbaarheid.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing van de startdosis bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring van 30 ml/min of meer). Bij ernstige stoornis (onder 30 ml/min) zijn de gegevens beperkt en bij patiënten die hemodialyse krijgen ontbreken ze, zodat voor hen geen doseringsadvies kan worden gegeven.
• Ouderen (65 jaar en ouder): geen aanpassing van de startdosis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem geen extra dosis. Neem de volgende voorgeschreven dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip.

EGFR-mutatietest

Om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te voorkomen, moet een goed gevalideerde, robuuste methode worden gebruikt om de EGFR-mutatiestatus te bepalen.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte of pneumonitis, die fataal zou kunnen zijn, is gemeld. Patiënten met een voorgeschiedenis daarvan zijn niet onderzocht. Iedereen met een acute of onverklaarde verslechtering van longsymptomen (zoals kortademigheid, hoesten of koorts) moet zorgvuldig worden beoordeeld en dacomitinib moet worden onderbroken terwijl dit wordt onderzocht. Als de diagnose wordt bevestigd, wordt dacomitinib definitief stopgezet en wordt een passende behandeling gegeven.

Diarree

Ernstige diarree komt zeer vaak voor en kan dehydratie veroorzaken, met of zonder nierfunctiestoornis, die onbehandeld fataal zou kunnen zijn. De aanpak begint bij het eerste teken, vooral in de eerste 2 weken: adequate hydratie met antidiarreemiddelen zoals loperamide, indien nodig opgehoogd tot de hoogste aanbevolen goedgekeurde dosis en voortgezet tot de dunne ontlasting 12 uur is gestopt. Gedehydrateerde patiënten hebben mogelijk intraveneuze vloeistoffen en elektrolyten nodig, en de dosering moet mogelijk worden onderbroken of verlaagd.

Huidreacties

Huiduitslag en erythemateuze en exfoliatieve huidaandoeningen zijn gemeld. Er wordt gestart met hydraterende middelen om een droge huid te voorkomen; topische antibiotica, emollientia en topische steroïden worden gestart wanneer huiduitslag ontstaat, en orale antibiotica en topische steroïden bij exfoliatieve aandoeningen. Orale of intraveneuze breedspectrumantibiotica worden overwogen als een van deze aandoeningen verergert tot graad 2 of hoger. Deze reacties kunnen ontstaan of verergeren op plaatsen die aan de zon worden blootgesteld, daarom worden beschermende kleding en zonnebrandmiddel geadviseerd.

Hepatotoxiciteit

Verhoogde transaminasen zijn gemeld. Periodieke leverfunctietests worden aanbevolen en de behandeling wordt onderbroken bij patiënten die ernstige verhogingen ontwikkelen.

CYP2D6-substraten en zuurverlagende geneesmiddelen

Dacomitinib kan de blootstelling aan andere geneesmiddelen die voornamelijk door CYP2D6 worden gemetaboliseerd verhogen, of de blootstelling aan hun actieve metabolieten verlagen, daarom wordt dergelijk gebruik vermeden tenzij noodzakelijk. Protonpompremmers worden vermeden (zie Geneesmiddelinteracties).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat zij zwanger worden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 17 dagen (5 halfwaardetijden) na afloop ervan adequate anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden beperkte reproductietoxiciteit (lagere gewichtstoename en lagere voedselconsumptie van het moederdier bij ratten en konijnen; lager foetaal lichaamsgewicht en meer niet-verbeende middenvoetsbeenderen alleen bij ratten). Vanwege het werkingsmechanisme kan dacomitinib foetale schade veroorzaken en mag het niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of dacomitinib of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen; aan moeders moet worden geadviseerd tijdens de behandeling geen borstvoeding te geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd. Niet-klinische veiligheidsstudies toonden reversibele epitheelatrofie in de cervix en vagina van ratten.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat lactose (40 mg, 81 mg of 121 mg in de tabletten van 15 mg, 30 mg en 45 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit middel niet gebruiken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Dacomitinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met vermoeidheid of oogreacties dienen voorzichtig te zijn.

Vizimpro-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in aluminium/aluminium blisterverpakkingen van 10 tabletten; elke verpakking bevat 30 tabletten.

5 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). Vizimpro is een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt, waarvan de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring met geneesmiddelen tegen kanker. Het wordt thuis als tabletten ingenomen, daarom wordt het op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.