Dacomitinib

Le dacomitinib est un inhibiteur pan-HER : il bloque l’EGFR (HER1), HER2 et HER4, et il est actif contre l’EGFR avec délétions de l’exon 19 ou substitution L858R dans l’exon 21, les mutations activatrices retrouvées dans un sous-groupe de cancers bronchiques non à petites cellules.

Mécanisme d’action

• Inhibition pan-HER : le dacomitinib inhibe l’activité tyrosine kinase de l’EGFR/HER1, de HER2 et de HER4.
• Liaison irréversible : il se lie de façon sélective et irréversible à ses cibles de la famille HER, ce qui entraîne une inhibition prolongée. Selon DrugBank, la liaison est covalente, à des résidus cystéine du domaine catalytique des récepteurs.
• Signalisation en aval : les récepteurs HER favorisent la croissance tumorale par des voies telles que Ras–Raf–MAPK et PI3K/AKT (DrugBank) ; le blocage des récepteurs supprime cette signalisation.
• Métabolite actif : l’O-déméthyl-dacomitinib a montré in vitro une activité pharmacologique similaire à celle du dacomitinib.
• Étude clinique : dans ARCHER 1050, une étude de phase 3 randomisée, en ouvert, 452 patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR ont reçu le dacomitinib ou le géfitinib ; le critère d’évaluation principal était la survie sans progression évaluée par une revue centrale indépendante en aveugle. DrugBank rapporte une amélioration significative de la survie sans progression avec le dacomitinib ; le RCP (rubrique 5.1) donne les résultats.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale moyenne est de 80 % (intervalle de 65–100 %) par rapport à l’administration intraveineuse, avec des concentrations maximales 5–6 heures après une dose. L’état d’équilibre est atteint en 14 jours avec 45 mg par jour. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative. Le dacomitinib est un substrat de la glycoprotéine P et de la BCRP, qui ne sont probablement pas susceptibles d’affecter son absorption.
• Distribution : étendue ; le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est de 27 l/kg (patient de 70 kg). Il se lie aux protéines plasmatiques, dont l’albumine et la glycoprotéine acide ; la fraction libre est d’environ 2 %.
• Métabolisme : l’oxydation et la conjugaison au glutathion sont les voies principales. Le principal métabolite circulant est l’O-déméthyl-dacomitinib (16 % de la radioactivité plasmatique), formé principalement par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9 ; le CYP3A4 forme d’autres métabolites oxydatifs mineurs. L’inhibition du CYP2D6 a réduit l’exposition au métabolite d’environ 90 % et augmenté l’exposition au dacomitinib d’environ 37 %.
• Élimination : la demi-vie plasmatique est de 54 à 80 heures et la clairance de 20,0 l/h. Après une dose radiomarquée, une médiane de 82 % de la radioactivité a été retrouvée en 552 heures : 79 % dans les fèces et 3 % dans les urines, avec moins de 1 % de la dose sous forme de dacomitinib inchangé dans les urines.
• Populations particulières : l’âge, l’origine ethnique, le sexe et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition. Après une dose unique de 30 mg, l’exposition était inchangée en cas d’insuffisance hépatique légère, diminuait de 15 % (ASC) et de 20 % (concentration maximale) en cas d’insuffisance modérée et, en cas d’insuffisance sévère, l’ASC était inchangée avec une concentration maximale supérieure de 31 %. L’insuffisance rénale légère et modérée n’a pas modifié l’exposition ; les données en cas d’insuffisance rénale sévère sont limitées et l’hémodialyse n’a pas été étudiée.

• Cancer bronchique non à petites cellules de première ligne avec mutations activatrices de l’EGFR : en monothérapie, dans le traitement de première ligne des adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

• Hypersensibilité au dacomitinib ou à l’un des excipients listés à la rubrique 6.1 du RCP.

Les réactions les plus fréquentes (plus de 20 % des patients) ont été la diarrhée (88,6 %), l’éruption cutanée (79,2 %), la stomatite (71,8 %), les affections unguéales (65,5 %), la peau sèche (33,3 %), la diminution de l’appétit (31,8 %), la conjonctivite (24,7 %), la perte de poids (24,3 %), l’alopécie (23,1 %), le prurit (22,4 %), l’augmentation des transaminases (22,0 %) et les nausées (20,4 %). La durée médiane de traitement dans les données regroupées était de 66,7 semaines. Des réactions graves sont survenues chez 6,7 % des patients, le plus souvent (1 % ou plus) la diarrhée (2,0 %), la pneumopathie interstitielle diffuse (1,2 %), l’éruption cutanée (1,2 %) et la diminution de l’appétit (1,2 %). Les réactions ont conduit à une réduction de dose chez 52,2 % des patients (principalement éruption cutanée 32,2 %, affections unguéales 16,5 % et diarrhée 7,5 %) et à un arrêt définitif chez 6,7 % (éruption cutanée 2,4 %, pneumopathie interstitielle diffuse 2,0 %, diarrhée 0,8 %). Les fréquences ci-dessous proviennent de 255 patients ayant débuté à la dose de 45 mg une fois par jour.

Très fréquents (≥1/10) : métabolisme et nutrition (diminution de l’appétit, hypokaliémie) ; yeux (conjonctivite) ; gastro-intestinaux (diarrhée, stomatite, vomissements, nausées) ; peau (éruption cutanée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, fissures cutanées, peau sèche, prurit, affections unguéales, alopécie) ; généraux (fatigue, asthénie) ; investigations (augmentation des transaminases, perte de poids).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : déshydratation ; dysgueusie ; kératite ; pneumopathie interstitielle diffuse, y compris pneumopathie inflammatoire (des cas d’issue fatale ont été rapportés) ; exfoliation cutanée ; hypertrichose.

Dans le regroupement du RCP, la conjonctivite inclut la blépharite, la sécheresse oculaire et la conjonctivite non infectieuse ; la stomatite inclut l’ulcération buccale, la sécheresse buccale, l’inflammation des muqueuses et la douleur buccale ; l’éruption cutanée inclut l’acné, la dermatite acnéiforme, l’érythème et l’érythème polymorphe ; les affections unguéales incluent la paronychie, l’inflammation du lit de l’ongle, les ongles incarnés et l’onycholyse.

Les réactions graves importantes sont la pneumopathie interstitielle diffuse, la diarrhée sévère avec déshydratation (avec ou sans insuffisance rénale, pouvant être d’issue fatale en l’absence de traitement), l’éruption cutanée sévère et les affections cutanées exfoliatives, ainsi que l’hépatotoxicité (signalements isolés chez 4 patients, 1,6 %, et une insuffisance hépatique d’issue fatale dans l’ensemble du programme).

• Inhibiteurs de la pompe à protons : le rabéprazole 40 mg par jour pendant 7 jours a diminué la concentration maximale d’une dose unique de 45 mg de dacomitinib d’environ 51 %, l’ASC0-96h de 39 % et l’ASCinf de 29 %. Les IPP doivent être évités pendant le traitement.
• Antiacides et antagonistes des récepteurs H2 : pas d’effet apparent des antiacides à action locale (8 patients) ni des antagonistes des récepteurs H2 sur les concentrations résiduelles à l’état d’équilibre (rapport des moyennes géométriques de 86 %). Ils peuvent être utilisés si nécessaire. Le dacomitinib est pris 2 heures avant, ou au moins 10 heures après, un antagoniste des récepteurs H2.
• Substrats du CYP2D6 : une dose unique de 45 mg a augmenté l’exposition à un substrat sonde du CYP2D6 de 855 % (ASClast) et de 874 % (concentration maximale). Les médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 doivent être évités sauf nécessité ; s’ils sont nécessaires, on suit leur propre RCP pour l’utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6.
• Inhibiteurs du CYP2D6 : l’inhibition du CYP2D6 a augmenté l’exposition au dacomitinib d’environ 37 %.
• Transporteurs : in vitro, le dacomitinib peut inhiber la glycoprotéine P dans l’intestin, la BCRP (par voie systémique et dans l’intestin) et l’OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Autres enzymes : le dacomitinib et son métabolite ont un faible potentiel d’inhibition ou d’induction d’autres enzymes CYP ou des enzymes UGT à des concentrations cliniquement pertinentes.
• Aliments et plantes : DrugBank conseille d’éviter le pamplemousse et de se montrer prudent avec le millepertuis en raison du CYP3A4. Le RCP désigne le CYP2D6 comme voie principale et le CYP3A4 uniquement pour des métabolites mineurs, et ne donne aucun conseil à leur sujet. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le statut mutationnel de l’EGFR doit être déterminé avant le début du traitement, à l’aide d’une méthode robuste et bien validée, afin d’éviter des résultats faussement négatifs ou faussement positifs. Les comprimés sont avalés avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour.

Dose recommandée

• 45 mg une fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Modifications de dose

• Niveaux de dose : 45 mg (dose initiale), première réduction 30 mg, seconde réduction 15 mg, tous en une prise par jour.
• Pneumopathie interstitielle diffuse (pneumopathie inflammatoire) : suspendre le traitement pendant le bilan diagnostique ; l’arrêter définitivement en cas de confirmation.
• Diarrhée : grade 1, pas de changement ; débuter un antidiarrhéique tel que le lopéramide dès la première selle molle et encourager la prise de liquides par voie orale. Grade 2 ne s’améliorant pas jusqu’au grade 1 ou moins en 24 heures : suspendre ; après récupération, reprendre à la même dose ou envisager un niveau de dose inférieur. Grade 3 ou supérieur : suspendre, traiter par des antidiarrhéiques et des liquides par voie orale ou des liquides et des électrolytes par voie intraveineuse ; après récupération jusqu’au grade 1 ou moins, reprendre à un niveau de dose inférieur.
• Réactions cutanées : éruption cutanée de grade 1, affections cutanées érythémateuses ou exfoliatives, pas de changement ; débuter un traitement (par exemple antibiotiques, corticoïdes topiques, émollients). Grade 2, pas de changement, avec un traitement débuté ou ajouté ; si elle persiste pendant 72 heures malgré le traitement, suspendre, puis, après récupération jusqu’au grade 1 ou moins, reprendre à la même dose ou à un niveau inférieur. Grade 3 ou supérieur : suspendre, traiter (par exemple par des antibiotiques à large spectre par voie orale ou intraveineuse et des corticoïdes topiques) et reprendre à un niveau inférieur après récupération jusqu’au grade 1 ou moins.
• Autre toxicité : grade 1 ou 2, pas de changement. Grade 3 ou supérieur : suspendre jusqu’à ce que les symptômes redescendent au grade 2 ou moins, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). En cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), débuter à 30 mg une fois par jour ; la dose peut être augmentée à 45 mg une fois par jour selon la sécurité et la tolérance après au moins 4 semaines.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement de la dose initiale en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min ou plus). Les données sont limitées en cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min) et inexistantes chez les patients hémodialysés, de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être faite pour eux.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement de la dose initiale.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire. Prendre la dose prescrite suivante à l’heure habituelle le lendemain.

Recherche des mutations de l’EGFR

Une méthode robuste et bien validée doit être utilisée pour déterminer le statut mutationnel de l’EGFR, afin d’éviter des résultats faussement négatifs ou faussement positifs.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire, pouvant être d’issue fatale, a été rapportée. Les patients ayant des antécédents de ce type n’ont pas été étudiés. Tout patient présentant une aggravation aiguë ou inexpliquée de symptômes pulmonaires (tels qu’une dyspnée, une toux ou de la fièvre) doit être évalué attentivement, et le dacomitinib suspendu pendant les investigations. Si le diagnostic est confirmé, le dacomitinib est arrêté définitivement et un traitement approprié est instauré.

Diarrhée

La diarrhée sévère est très fréquente et peut entraîner une déshydratation, avec ou sans insuffisance rénale, pouvant être d’issue fatale en l’absence de traitement. La prise en charge débute dès le premier signe, surtout au cours des 2 premières semaines : hydratation adéquate avec des antidiarrhéiques tels que le lopéramide, augmentés si nécessaire jusqu’à la dose maximale recommandée autorisée, et poursuivis jusqu’à l’arrêt des selles molles pendant 12 heures. Les patients déshydratés peuvent avoir besoin de liquides et d’électrolytes par voie intraveineuse, et la prise peut devoir être interrompue ou la dose réduite.

Réactions cutanées

Une éruption cutanée et des affections cutanées érythémateuses et exfoliatives ont été rapportées. Des hydratants sont débutés pour prévenir la peau sèche ; des antibiotiques topiques, des émollients et des corticoïdes topiques sont débutés lorsqu’une éruption apparaît, et des antibiotiques oraux et des corticoïdes topiques en cas d’affections exfoliatives. Des antibiotiques à large spectre par voie orale ou intraveineuse sont envisagés si l’une de ces réactions s’aggrave jusqu’au grade 2 ou supérieur. Ces réactions peuvent apparaître ou s’aggraver sur les zones exposées au soleil ; des vêtements protecteurs et un écran solaire sont donc conseillés.

Hépatotoxicité

Des élévations des transaminases ont été rapportées. Des tests hépatiques périodiques sont recommandés, et le traitement est interrompu chez les patients présentant des élévations sévères.

Substrats du CYP2D6 et médicaments réducteurs d’acidité

Le dacomitinib peut augmenter l’exposition à d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6, ou diminuer l’exposition à leurs métabolites actifs ; cet usage est donc évité sauf nécessité. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont évités (voir Interactions médicamenteuses).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse et utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 17 jours (5 demi-vies) après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive limitée (moindre prise de poids maternelle et moindre consommation alimentaire chez les rats et les lapins ; poids fœtal plus faible et davantage de métatarsiens non ossifiés chez les rats uniquement). En raison de son mécanisme d’action, le dacomitinib peut être nocif pour le fœtus et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• Allaitement : on ignore si le dacomitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; il doit être conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée. Les études de sécurité non cliniques ont montré une atrophie épithéliale réversible du col de l’utérus et du vagin chez les rats.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient du lactose (40 mg, 81 mg ou 121 mg dans les comprimés à 15 mg, 30 mg et 45 mg). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement dépourvu de sodium.

Effet sur la conduite

Le dacomitinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant une fatigue ou des réactions oculaires doivent être prudents.

Les comprimés de Vizimpro ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes aluminium/aluminium de 10 comprimés ; chaque boîte contient 30 comprimés.

5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Vizimpro est un médicament soumis à prescription médicale restreinte, dont le traitement est initié et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Il est pris à domicile sous forme de comprimés ; il est donc fourni au patient ou à la clinique traitante sur ordonnance.