Dacomitinib

Dacomitinib ist ein Pan-HER-Inhibitor: Es blockiert EGFR (HER1), HER2 und HER4 und wirkt gegen EGFR mit Exon-19-Deletionen oder der L858R-Substitution in Exon 21, den aktivierenden Mutationen, die bei einem Teil der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome vorkommen.

Wirkmechanismus

• Pan-HER-Hemmung: Dacomitinib hemmt die Tyrosinkinase-Aktivität von EGFR/HER1, HER2 und HER4.
• Irreversible Bindung: Es bindet selektiv und irreversibel an seine Zielstrukturen der HER-Familie, was eine verlängerte Hemmung bewirkt. Laut DrugBank ist die Bindung kovalent, an Cysteinreste in der katalytischen Domäne der Rezeptoren.
• Nachgeschaltete Signalwege: HER-Rezeptoren fördern das Tumorwachstum über Signalwege wie Ras–Raf–MAPK und PI3K/AKT (DrugBank); die Blockade der Rezeptoren unterdrückt diese Signalübertragung.
• Aktiver Metabolit: O-Desmethyl-Dacomitinib zeigte in vitro eine pharmakologische Aktivität, die der von Dacomitinib ähnlich war.
• Klinische Studie: In ARCHER 1050, einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie, erhielten 452 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen Dacomitinib oder Gefitinib; der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Auswertung. DrugBank berichtet über eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens unter Dacomitinib; die Fachinformation (Abschnitt 5.1) gibt die Ergebnisse an.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 80 % (Bereich 65–100 %) im Vergleich zur intravenösen Gabe, mit Spitzenspiegeln 5–6 Stunden nach einer Dosis. Der Steady State wird innerhalb von 14 Tagen unter 45 mg täglich erreicht. Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit nicht in klinisch bedeutsamem Ausmaß. Dacomitinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein und BCRP, die seine Resorption voraussichtlich nicht beeinflussen.
• Verteilung: ausgedehnt; das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 27 l/kg (70-kg-Patient). Es bindet an Plasmaproteine, einschließlich Albumin und saures Glykoprotein; die ungebundene Fraktion beträgt etwa 2 %.
• Metabolismus: Oxidation und Glutathion-Konjugation sind die Hauptwege. Der wichtigste zirkulierende Metabolit ist O-Desmethyl-Dacomitinib (16 % der Plasmaradioaktivität), das hauptsächlich durch CYP2D6 und in geringerem Maß durch CYP2C9 gebildet wird; CYP3A4 bildet andere, untergeordnete oxidative Metaboliten. Die Hemmung von CYP2D6 verringerte die Exposition gegenüber dem Metaboliten um etwa 90 % und erhöhte die Dacomitinib-Exposition um etwa 37 %.
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit beträgt 54 bis 80 Stunden und die Clearance 20,0 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden im Median 82 % der Radioaktivität innerhalb von 552 Stunden wiedergefunden: 79 % im Stuhl und 3 % im Urin, wobei weniger als 1 % der Dosis als unverändertes Dacomitinib im Urin vorlag.
• Besondere Patientengruppen: Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition. Nach einer Einzeldosis von 30 mg blieb die Exposition bei leichter Leberfunktionsstörung unverändert, sank bei mäßiger Funktionsstörung um 15 % (AUC) und 20 % (Spitzenspiegel), und bei schwerer Funktionsstörung blieb die AUC unverändert, bei einem um 31 % höheren Spitzenspiegel. Leichte und mäßige Nierenfunktionsstörung veränderten die Exposition nicht; die Daten bei schwerer Nierenfunktionsstörung sind begrenzt, und eine Hämodialyse wurde nicht untersucht.

• Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit aktivierenden EGFR-Mutationen: als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR).

• Überempfindlichkeit gegen Dacomitinib oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation aufgeführten sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen (bei mehr als 20 % der Patienten) waren Diarrhö (88,6 %), Hautausschlag (79,2 %), Stomatitis (71,8 %), Nagelerkrankungen (65,5 %), trockene Haut (33,3 %), verminderter Appetit (31,8 %), Konjunktivitis (24,7 %), Gewichtsabnahme (24,3 %), Alopezie (23,1 %), Pruritus (22,4 %), erhöhte Transaminasen (22,0 %) und Übelkeit (20,4 %). Die mediane Behandlungsdauer in den gepoolten Daten betrug 66,7 Wochen. Schwerwiegende Reaktionen traten bei 6,7 % der Patienten auf, am häufigsten (bei 1 % oder mehr) Diarrhö (2,0 %), interstitielle Lungenerkrankung (1,2 %), Hautausschlag (1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %). Reaktionen führten bei 52,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion (hauptsächlich Hautausschlag 32,2 %, Nagelerkrankungen 16,5 % und Diarrhö 7,5 %) und bei 6,7 % zum dauerhaften Abbruch (Hautausschlag 2,4 %, interstitielle Lungenerkrankung 2,0 %, Diarrhö 0,8 %). Die nachfolgend genannten Häufigkeiten stammen von 255 Patienten, die mit 45 mg einmal täglich begonnen haben.

Sehr häufig (≥1/10): Stoffwechsel und Ernährung (verminderter Appetit, Hypokaliämie); Augen (Konjunktivitis); Magen-Darm-Trakt (Diarrhö, Stomatitis, Erbrechen, Übelkeit); Haut (Hautausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hautfissuren, trockene Haut, Pruritus, Nagelerkrankungen, Alopezie); Allgemeine Symptome (Fatigue, Asthenie); Untersuchungen (erhöhte Transaminasen, Gewichtsabnahme).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Dehydratation; Dysgeusie; Keratitis; interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis (es wurden tödliche Ereignisse berichtet); Hautabschuppung; Hypertrichose.

In der Gruppierung der Fachinformation umfasst Konjunktivitis Blepharitis, trockenes Auge und nicht infektiöse Konjunktivitis; Stomatitis umfasst Mundulzeration, Mundtrockenheit, Schleimhautentzündung und Schmerzen im Mund; Hautausschlag umfasst Akne, akneiforme Dermatitis, Erythem und Erythema multiforme; Nagelerkrankungen umfassen Paronychie, Nagelbettentzündung, eingewachsene Nägel und Onycholyse.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind interstitielle Lungenerkrankung, schwere Diarrhö mit Dehydratation (mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, die unbehandelt tödlich verlaufen könnte), schwerer Hautausschlag und exfoliative Hauterkrankungen sowie Hepatotoxizität (Einzelberichte bei 4 Patienten, 1,6 %, und ein tödliches Leberversagen im gesamten Programm).

• Protonenpumpenhemmer: Rabeprazol 40 mg täglich über 7 Tage senkte den Spitzenspiegel einer Einzeldosis von 45 mg Dacomitinib um etwa 51 %, die AUC0-96h um 39 % und die AUCinf um 29 %. PPI sollten während der Behandlung vermieden werden.
• Antazida und H2-Rezeptor-Antagonisten: kein erkennbarer Effekt lokal wirkender Antazida (8 Patienten) oder von H2-Rezeptor-Antagonisten auf die Talspiegel im Steady State (geometrisches Mittel des Verhältnisses 86 %). Sie können bei Bedarf angewendet werden. Dacomitinib wird 2 Stunden vor oder mindestens 10 Stunden nach einem H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen.
• CYP2D6-Substrate: Eine Einzeldosis von 45 mg erhöhte die Exposition gegenüber einem CYP2D6-Testsubstrat um 855 % (AUClast) und 874 % (Spitzenspiegel). Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden, sollten vermieden werden, sofern sie nicht notwendig sind; werden sie benötigt, wird ihre eigene Produktinformation zur Anwendung mit starken CYP2D6-Inhibitoren befolgt.
• CYP2D6-Inhibitoren: Die Hemmung von CYP2D6 erhöhte die Dacomitinib-Exposition um etwa 37 %.
• Transporter: In vitro kann Dacomitinib P-Glykoprotein im Darm, BCRP (systemisch und im Darm) und OCT1 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen.
• Andere Enzyme: Dacomitinib und sein Metabolit haben ein geringes Potenzial, andere CYP-Enzyme oder UGT-Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen oder zu induzieren.
• Nahrung und Kräuter: DrugBank rät, Grapefruit zu meiden und wegen CYP3A4 bei Johanniskraut vorsichtig zu sein. Die Fachinformation nennt CYP2D6 als Hauptweg und CYP3A4 nur für untergeordnete Metaboliten und gibt dazu keine Empfehlung. Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit nicht in klinisch bedeutsamem Ausmaß.

Die Behandlung sollte von einem in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Der EGFR-Mutationsstatus muss vor Beginn mit einer gut validierten und robusten Methode bestimmt werden, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. Die Tabletten werden mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Mahlzeiten, etwa jeden Tag zur gleichen Zeit.

Empfohlene Dosis

• 45 mg einmal täglich, bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität.

Dosisanpassungen

• Dosisstufen: 45 mg (Anfangsdosis), erste Reduktion 30 mg, zweite Reduktion 15 mg, jeweils einmal täglich.
• Interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis): während der diagnostischen Abklärung unterbrechen; bei Bestätigung dauerhaft absetzen.
• Diarrhö: Grad 1, keine Änderung; bei der ersten ungeformten Stuhlentleerung ein Antidiarrhoikum wie Loperamid beginnen und zur oralen Flüssigkeitszufuhr anhalten. Grad 2, das sich innerhalb von 24 Stunden nicht auf Grad 1 oder weniger bessert: unterbrechen; nach Erholung mit derselben Dosis fortsetzen oder eine Dosisstufe niedriger in Betracht ziehen. Grad 3 oder höher: unterbrechen, mit Antidiarrhoika und oraler Flüssigkeit oder intravenöser Flüssigkeit und Elektrolyten behandeln; nach Erholung auf Grad 1 oder weniger mit einer Dosisstufe niedriger fortsetzen.
• Hautreaktionen: Grad 1 Hautausschlag, erythematöse oder exfoliative Hauterkrankungen, keine Änderung; Behandlung beginnen (zum Beispiel Antibiotika, topische Steroide, Emollienzien). Grad 2, keine Änderung, wobei die Behandlung begonnen oder erweitert wird; hält er trotz Behandlung 72 Stunden an, unterbrechen und nach Erholung auf Grad 1 oder weniger mit derselben Dosis oder einer Dosisstufe niedriger fortsetzen. Grad 3 oder höher: unterbrechen, behandeln (zum Beispiel mit oralen oder intravenösen Breitspektrum-Antibiotika und topischen Steroiden) und nach Erholung auf Grad 1 oder weniger mit einer Dosisstufe niedriger fortsetzen.
• Sonstige Toxizität: Grad 1 oder 2, keine Änderung. Grad 3 oder höher: unterbrechen, bis die Symptome auf Grad 2 oder weniger zurückgehen, dann mit einer Dosisstufe niedriger fortsetzen.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) mit 30 mg einmal täglich beginnen; die Dosis kann nach mindestens 4 Wochen auf der Grundlage von Sicherheit und Verträglichkeit auf 45 mg einmal täglich erhöht werden.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung der Anfangsdosis bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder mehr). Bei schwerer Funktionsstörung (unter 30 ml/min) sind die Daten begrenzt, und bei Patienten an der Hämodialyse fehlen sie, sodass für sie keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Anpassung der Anfangsdosis.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste verordnete Dosis am nächsten Tag zur gewohnten Zeit einnehmen.

EGFR-Mutationstest

Zur Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus muss eine gut validierte, robuste Methode verwendet werden, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, wurde berichtet. Patienten mit einer solchen Erkrankung in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Jeder Patient mit akuter oder ungeklärter Verschlechterung der Lungensymptome (wie Atemnot, Husten oder Fieber) sollte sorgfältig untersucht und Dacomitinib während der Abklärung unterbrochen werden. Wird die Diagnose bestätigt, wird Dacomitinib dauerhaft abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet.

Diarrhö

Schwere Diarrhö ist sehr häufig und kann zu Dehydratation führen, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, die unbehandelt tödlich verlaufen könnte. Das Management beginnt bei den ersten Anzeichen, besonders in den ersten 2 Wochen: ausreichende Flüssigkeitszufuhr mit Antidiarrhoika wie Loperamid, bei Bedarf bis zur höchsten empfohlenen zugelassenen Dosis gesteigert und fortgesetzt, bis die ungeformten Stuhlentleerungen 12 Stunden lang aufgehört haben. Dehydrierte Patienten benötigen möglicherweise intravenöse Flüssigkeit und Elektrolyte, und die Dosierung muss gegebenenfalls unterbrochen oder reduziert werden.

Hautreaktionen

Hautausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen wurden berichtet. Zur Vorbeugung trockener Haut werden Feuchtigkeitscremes begonnen; bei Auftreten eines Hautausschlags werden topische Antibiotika, Emollienzien und topische Steroide begonnen, bei exfoliativen Erkrankungen orale Antibiotika und topische Steroide. Orale oder intravenöse Breitspektrum-Antibiotika werden erwogen, wenn sich eine dieser Reaktionen auf Grad 2 oder höher verschlechtert. Diese Reaktionen können an sonnenexponierten Stellen auftreten oder sich dort verschlimmern, daher werden Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel empfohlen.

Hepatotoxizität

Erhöhte Transaminasen wurden berichtet. Regelmäßige Leberfunktionstests werden empfohlen, und die Behandlung wird bei Patienten mit schweren Anstiegen unterbrochen.

CYP2D6-Substrate und säurereduzierende Arzneimittel

Dacomitinib kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden, erhöhen oder die Exposition gegenüber deren aktiven Metaboliten senken, daher wird eine solche Anwendung vermieden, sofern sie nicht notwendig ist. Protonenpumpenhemmer werden vermieden (siehe Wechselwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Therapie sowie noch mindestens 17 Tage (5 Halbwertszeiten) nach deren Abschluss eine angemessene Verhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten eine begrenzte Reproduktionstoxizität (geringere Gewichtszunahme und geringere Futteraufnahme der Muttertiere bei Ratten und Kaninchen; geringeres fetales Körpergewicht und mehr nicht verknöcherte Mittelfußknochen nur bei Ratten). Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Dacomitinib fetale Schäden verursachen und sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Dacomitinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; Müttern sollte geraten werden, während der Behandlung nicht zu stillen.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In nichtklinischen Sicherheitsstudien zeigte sich eine reversible Epithelatrophie in Zervix und Vagina bei Ratten.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält Lactose (40 mg, 81 mg bzw. 121 mg in den Tabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Dacomitinib hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Fatigue oder Augenreaktionen sollten vorsichtig sein.

Vizimpro-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zu 10 Tabletten geliefert; jede Packung enthält 30 Tabletten.

5 Jahre.

Nur auf Rezept (Rx). Vizimpro ist ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt und von einem in Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht wird. Es wird als Tabletten zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.