Дакомітиніб

Дакомітиніб — інгібітор пан-HER: він блокує EGFR (HER1), HER2 та HER4 і активний щодо EGFR з делеціями в екзоні 19 або заміною L858R в екзоні 21 — активуючих мутацій, які виявляють у частини випадків недрібноклітинного раку легені.

Механізм дії

• Інгібування пан-HER: дакомітиніб інгібує тирозинкіназну активність EGFR/HER1, HER2 та HER4.
• Незворотне зв’язування: він вибірково та незворотно зв’язується зі своїми мішенями родини HER, що забезпечує тривале інгібування. За даними DrugBank, зв’язок ковалентний, із залишками цистеїну в каталітичному домені рецепторів.
• Низхідна сигналізація: рецептори HER стимулюють ріст пухлини через такі шляхи, як Ras–Raf–MAPK і PI3K/AKT (DrugBank); блокада рецепторів пригнічує цю сигналізацію.
• Активний метаболіт: O-десметилдакомітиніб in vitro виявляв фармакологічну активність, подібну до активності дакомітинібу.
• Клінічне дослідження: у дослідженні ARCHER 1050, рандомізованому відкритому дослідженні фази 3, 452 пацієнти з місцево поширеним або метастатичним НДРЛ з активуючими мутаціями EGFR отримували дакомітиніб або гефітиніб; первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування за оцінкою сліпого незалежного центрального рецензування. DrugBank повідомляє про значне поліпшення виживаності без прогресування на тлі дакомітинібу; результати наведено в SmPC (розділ 5.1).

Фармакокінетика

• Всмоктування: середня пероральна біодоступність становить 80 % (діапазон 65–100 %) порівняно з внутрішньовенним введенням, максимальні концентрації досягаються через 5–6 годин після прийому дози. Рівноважний стан досягається протягом 14 днів при прийомі 45 мг на добу. Їжа не змінює біодоступність у клінічно значущому ступені. Дакомітиніб є субстратом P-глікопротеїну та BCRP, які, імовірно, не впливають на його всмоктування.
• Розподіл: широкий; середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить 27 л/кг (пацієнт із масою тіла 70 кг). Він зв’язується з білками плазми, зокрема з альбуміном і кислим глікопротеїном; незв’язана фракція становить близько 2 %.
• Метаболізм: основні шляхи — окиснення та кон’югація з глутатіоном. Основний циркулюючий метаболіт — O-десметилдакомітиніб (16 % радіоактивності плазми), що утворюється переважно за участю CYP2D6 і меншою мірою CYP2C9; CYP3A4 утворює інші другорядні окисні метаболіти. Інгібування CYP2D6 знижувало експозицію метаболіту приблизно на 90 % і підвищувало експозицію дакомітинібу приблизно на 37 %.
• Виведення: період напіввиведення з плазми становить від 54 до 80 годин, кліренс — 20,0 л/год. Після прийому радіоміченої дози протягом 552 годин було виведено в медіані 82 % радіоактивності: 79 % з калом і 3 % із сечею, при цьому менше 1 % дози виводилося із сечею у вигляді незміненого дакомітинібу.
• Особливі групи пацієнтів: вік, раса, стать і маса тіла не мають клінічно значущого впливу на експозицію. Після одноразової дози 30 мг експозиція не змінювалася при легкому порушенні функції печінки, знижувалася на 15 % (AUC) і 20 % (максимальна концентрація) при помірному порушенні, а при тяжкому порушенні AUC не змінювалася при максимальній концентрації, підвищеній на 31 %. Легке та помірне порушення функції нирок не змінювало експозицію; дані при тяжкому порушенні функції нирок обмежені, а гемодіаліз не вивчався.

• Перша лінія лікування недрібноклітинного раку легені з активуючими мутаціями EGFR: як монотерапія для лікування першої лінії у дорослих із місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ) з активуючими мутаціями рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

• Гіперчутливість до дакомітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1 SmPC.

Найчастішими реакціями (понад 20 % пацієнтів) були діарея (88,6 %), висип (79,2 %), стоматит (71,8 %), порушення з боку нігтів (65,5 %), сухість шкіри (33,3 %), зниження апетиту (31,8 %), кон’юнктивіт (24,7 %), зниження маси тіла (24,3 %), алопеція (23,1 %), свербіж (22,4 %), підвищення рівня трансаміназ (22,0 %) і нудота (20,4 %). Медіана тривалості лікування в об’єднаних даних становила 66,7 тижня. Серйозні реакції виникли у 6,7 % пацієнтів, найчастіше (1 % або більше) діарея (2,0 %), інтерстиціальне захворювання легень (1,2 %), висип (1,2 %) і зниження апетиту (1,2 %). Реакції призвели до зниження дози у 52,2 % пацієнтів (головним чином висип 32,2 %, порушення з боку нігтів 16,5 % і діарея 7,5 %) та до остаточного припинення лікування у 6,7 % (висип 2,4 %, інтерстиціальне захворювання легень 2,0 %, діарея 0,8 %). Наведені нижче частоти отримано у 255 пацієнтів, які почали лікування з 45 мг один раз на добу.

Дуже часті (≥1/10): порушення метаболізму та харчування (зниження апетиту, гіпокаліємія); порушення з боку очей (кон’юнктивіт); шлунково-кишкові порушення (діарея, стоматит, блювання, нудота); порушення з боку шкіри (висип, долонно-підошовний синдром еритродизестезії, тріщини шкіри, сухість шкіри, свербіж, порушення з боку нігтів, алопеція); загальні порушення (втомлюваність, астенія); результати досліджень (підвищення рівня трансаміназ, зниження маси тіла).

Часті (≥1/100 до <1/10): зневоднення; дисгевзія; кератит; інтерстиціальне захворювання легень, включно з пневмонітом (повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком); лущення шкіри; гіпертрихоз.

У групуванні SmPC кон’юнктивіт включає блефарит, сухість очей і неінфекційний кон’юнктивіт; стоматит включає виразкування слизової оболонки рота, сухість у роті, запалення слизових оболонок і біль у ротовій порожнині; висип включає акне, акнеформний дерматит, еритему та мультиформну еритему; порушення з боку нігтів включають паронихію, запалення нігтьового ложа, врослі нігті та оніхолізис.

Важливими серйозними реакціями є інтерстиціальне захворювання легень, тяжка діарея із зневодненням (з порушенням функції нирок або без нього, яка без лікування могла б призвести до смерті), тяжкий висип і ексфоліативні захворювання шкіри, а також гепатотоксичність (поодинокі повідомлення у 4 пацієнтів, 1,6 %, та один випадок печінкової недостатності зі смертельним наслідком у межах усієї програми).

• Інгібітори протонної помпи: рабепразол 40 мг на добу протягом 7 днів знижував максимальну концентрацію одноразової дози 45 мг дакомітинібу приблизно на 51 %, AUC0-96h — на 39 % і AUCinf — на 29 %. Під час лікування ІПП слід уникати.
• Антациди та антагоністи H2-рецепторів: очевидного впливу місцевих антацидів (8 пацієнтів) або антагоністів H2-рецепторів на мінімальні концентрації в рівноважному стані не виявлено (відношення середніх геометричних 86 %). У разі потреби їх можна застосовувати. Дакомітиніб приймають за 2 години до або щонайменше через 10 годин після антагоніста H2-рецепторів.
• Субстрати CYP2D6: одноразова доза 45 мг підвищувала експозицію пробного субстрату CYP2D6 на 855 % (AUClast) і 874 % (максимальна концентрація). Лікарських засобів, що метаболізуються переважно CYP2D6, слід уникати, якщо вони не є необхідними; якщо вони необхідні, дотримуються їхніх власних інструкцій щодо застосування з сильними інгібіторами CYP2D6.
• Інгібітори CYP2D6: інгібування CYP2D6 підвищувало експозицію дакомітинібу приблизно на 37 %.
• Транспортери: in vitro дакомітиніб може інгібувати P-глікопротеїн у кишечнику, BCRP (системно та в кишечнику) і OCT1 у клінічно значущих концентраціях.
• Інші ферменти: дакомітиніб та його метаболіт мають низький потенціал інгібувати або індукувати інші ферменти CYP чи ферменти UGT у клінічно значущих концентраціях.
• Їжа та рослинні засоби: DrugBank радить уникати грейпфрута та бути обережними зі звіробоєм через CYP3A4. У SmPC як основний шлях зазначено CYP2D6, а CYP3A4 — лише для другорядних метаболітів, і рекомендацій щодо них не наводиться. Їжа не змінює біодоступність у клінічно значущому ступені.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Статус мутацій EGFR необхідно визначити до початку лікування за допомогою добре валідованого та надійного методу, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів. Таблетки ковтають, запиваючи водою, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня.

Рекомендована доза

• 45 мг один раз на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Корекція дози

• Рівні доз: 45 мг (початкова доза), перше зниження — 30 мг, друге зниження — 15 мг, усі один раз на добу.
• Інтерстиціальне захворювання легень (пневмоніт): призупинити прийом на час діагностичного обстеження; остаточно припинити в разі підтвердження.
• Діарея: ступінь 1 — без змін; при першому рідкому випорожненні розпочати протидіарейний засіб, наприклад лоперамід, і заохочувати прийом рідини всередину. Ступінь 2, що не покращується до ступеня 1 або нижче протягом 24 годин: призупинити прийом; після відновлення поновити в тій самій дозі або розглянути зниження на один рівень дози. Ступінь 3 або вище: призупинити прийом, лікувати протидіарейними засобами та рідиною всередину або рідиною й електролітами внутрішньовенно; після відновлення до ступеня 1 або нижче поновити з дози на один рівень нижче.
• Реакції з боку шкіри: висип ступеня 1, еритематозні або ексфоліативні захворювання шкіри — без змін; розпочати лікування (наприклад, антибіотики, топічні стероїди, пом’якшувальні засоби). Ступінь 2 — без змін, із розпочатим або доповненим лікуванням; якщо вона зберігається 72 години, незважаючи на лікування, призупинити прийом, а після відновлення до ступеня 1 або нижче поновити в тій самій дозі або на один рівень нижче. Ступінь 3 або вище: призупинити прийом, лікувати (наприклад, пероральними або внутрішньовенними антибіотиками широкого спектра та топічними стероїдами) і після відновлення до ступеня 1 або нижче поновити на один рівень нижче.
• Інша токсичність: ступінь 1 або 2 — без змін. Ступінь 3 або вище: призупинити прийом до зниження симптомів до ступеня 2 або нижче, потім поновити з дози на один рівень нижче.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: коригувати початкову дозу не потрібно при легкому (клас A за Чайлд-П’ю) або помірному (клас B за Чайлд-П’ю) порушенні. При тяжкому порушенні (клас C за Чайлд-П’ю) починати з 30 мг один раз на добу; дозу можна підвищити до 45 мг один раз на добу з урахуванням безпеки та переносимості не раніше ніж через 4 тижні.
• Порушення функції нирок: коригувати початкову дозу не потрібно при легкому або помірному порушенні (кліренс креатиніну 30 мл/хв або більше). Дані при тяжкому порушенні (нижче 30 мл/хв) обмежені, а в пацієнтів на гемодіалізі відсутні, тому рекомендацій щодо дозування для них надати не можна.
• Особи літнього віку (65 років і старші): коригувати початкову дозу не потрібно.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; даних немає.

Пропущена доза або блювання

Не приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу прийняти у звичайний час наступного дня.

Тестування на мутації EGFR

Для оцінки статусу мутацій EGFR необхідно використовувати добре валідований надійний метод, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів.

Інтерстиціальне захворювання легень

Повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, які могли призвести до смерті. Пацієнтів із такими захворюваннями в анамнезі не вивчали. Будь-якого пацієнта з гострим або необґрунтованим погіршенням легеневих симптомів (таких як задишка, кашель або гарячка) слід ретельно обстежити, а прийом дакомітинібу призупинити на час обстеження. Якщо діагноз підтверджено, дакомітиніб остаточно скасовують і призначають відповідне лікування.

Діарея

Тяжка діарея трапляється дуже часто й може спричинити зневоднення, з порушенням функції нирок або без нього, яке без лікування могло б призвести до смерті. Лікування починають за перших ознак, особливо в перші 2 тижні: достатня гідратація з протидіарейними лікарськими засобами, такими як лоперамід, за потреби зі збільшенням до найбільшої рекомендованої дозволеної дози та продовженням доти, доки рідкі випорожнення не припиняться на 12 годин. Пацієнтам із зневодненням можуть знадобитися рідина й електроліти внутрішньовенно, а прийом може знадобитися перервати або знизити дозу.

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про висип, еритематозні та ексфоліативні захворювання шкіри. Зволожувальні засоби призначають для профілактики сухості шкіри; за появи висипу призначають топічні антибіотики, пом’якшувальні засоби та топічні стероїди, а при ексфоліативних станах — пероральні антибіотики та топічні стероїди. Пероральні або внутрішньовенні антибіотики широкого спектра розглядають, якщо будь-який із цих станів погіршується до ступеня 2 або вище. Ці реакції можуть з’являтися або посилюватися на ділянках, що зазнають впливу сонця, тому рекомендовано захисний одяг і сонцезахисні засоби.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про підвищення рівня трансаміназ. Рекомендовано періодично перевіряти функцію печінки, а лікування переривають у пацієнтів із вираженим підвищенням.

Субстрати CYP2D6 та препарати, що знижують кислотність

Дакомітиніб може підвищувати експозицію інших лікарських засобів, що метаболізуються переважно CYP2D6, або знижувати експозицію їхніх активних метаболітів, тому такого застосування уникають, якщо воно не є необхідним. Інгібіторів протонної помпи уникають (див. розділ «Лікарські взаємодії»).

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та використовувати надійну контрацепцію під час терапії й протягом щонайменше 17 днів (5 періодів напіввиведення) після її завершення.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах показали обмежену репродуктивну токсичність (менший приріст маси тіла матері та менше споживання корму в щурів і кролів; менша маса тіла плода та більше неосифікованих плеснових кісток лише в щурів). Через механізм дії дакомітиніб може завдати шкоди плоду, і його не слід застосовувати під час вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають дакомітиніб або його метаболіти в грудне молоко; матерям слід рекомендувати не годувати груддю під час лікування.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводилися. Доклінічні дослідження безпеки показали оборотну атрофію епітелію шийки матки та піхви у щурів.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить лактозу (40 мг, 81 мг або 121 мг у таблетках по 15 мг, 30 мг і 45 мг відповідно). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортом

Дакомітиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із втомлюваністю або реакціями з боку очей слід бути обережними.

Таблетки Vizimpro не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в алюмінієвих/алюмінієвих блістерах по 10 таблеток; кожна упаковка містить 30 таблеток.

5 років.

Лише за рецептом (Rx). Vizimpro — лікарський засіб, що відпускається за обмеженим лікарським призначенням, лікування яким починає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Його приймають удома у вигляді таблеток, тому він постачається пацієнту або лікуючій клініці за рецептом.