Dacomitinib

Dacomitinib es un inhibidor pan-HER: bloquea EGFR (HER1), HER2 y HER4, y es activo frente a EGFR con deleciones del exón 19 o la sustitución L858R en el exón 21, las mutaciones activadoras presentes en un subgrupo de cánceres de pulmón no microcíticos.

Mecanismo de acción

• Inhibición pan-HER: dacomitinib inhibe la actividad tirosina quinasa de EGFR/HER1, HER2 y HER4.
• Unión irreversible: se une de forma selectiva e irreversible a sus dianas de la familia HER, lo que produce una inhibición prolongada. Según DrugBank, el enlace es covalente, con residuos de cisteína del dominio catalítico de los receptores.
• Señalización descendente: los receptores HER impulsan el crecimiento tumoral a través de vías como Ras–Raf–MAPK y PI3K/AKT (DrugBank); el bloqueo de los receptores suprime esta señalización.
• Metabolito activo: la O-desmetil dacomitinib mostró in vitro una actividad farmacológica similar a la de dacomitinib.
• Estudio clínico: en ARCHER 1050, un estudio de fase 3 aleatorizado y abierto, 452 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR recibieron dacomitinib o gefitinib; la variable principal fue la supervivencia libre de progresión evaluada mediante revisión central independiente ciega. DrugBank refiere una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión con dacomitinib; la ficha técnica (sección 5.1) ofrece los resultados.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral media es del 80 % (intervalo del 65–100 %) en comparación con la administración intravenosa, con concentraciones máximas 5–6 horas después de una dosis. El estado estacionario se alcanza en un plazo de 14 días con 45 mg al día. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad en un grado clínicamente significativo. Dacomitinib es sustrato de la glucoproteína P y de BCRP, que es poco probable que afecten a su absorción.
• Distribución: extensa; el volumen de distribución medio en estado estacionario es de 27 l/kg (paciente de 70 kg). Se une a las proteínas plasmáticas, incluidas la albúmina y la glucoproteína ácida; la fracción libre es de aproximadamente el 2 %.
• Metabolismo: la oxidación y la conjugación con glutatión son las vías principales. El principal metabolito circulante es la O-desmetil dacomitinib (16 % de la radiactividad plasmática), formada principalmente por CYP2D6 y, en menor medida, por CYP2C9; CYP3A4 forma otros metabolitos oxidativos menores. La inhibición de CYP2D6 redujo la exposición al metabolito en aproximadamente un 90 % y aumentó la exposición a dacomitinib en aproximadamente un 37 %.
• Eliminación: la semivida plasmática es de 54 a 80 horas y el aclaramiento es de 20,0 l/h. Tras una dosis radiomarcada se recuperó una mediana del 82 % de la radiactividad en 552 horas: el 79 % en heces y el 3 % en orina, con menos del 1 % de la dosis como dacomitinib sin modificar en orina.
• Poblaciones especiales: la edad, la raza, el sexo y el peso corporal no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la exposición. Tras una dosis única de 30 mg, la exposición no se modificó en la insuficiencia hepática leve, disminuyó un 15 % (AUC) y un 20 % (concentración máxima) en la insuficiencia moderada y, en la insuficiencia grave, el AUC no se modificó con una concentración máxima un 31 % mayor. La insuficiencia renal leve y moderada no modificó la exposición; los datos en la insuficiencia renal grave son limitados y no se ha estudiado la hemodiálisis.

• Cáncer de pulmón no microcítico en primera línea con mutaciones activadoras de EGFR: en monoterapia, para el tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

• Hipersensibilidad a dacomitinib o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 de la ficha técnica.

Las reacciones más frecuentes (más del 20 % de los pacientes) fueron diarrea (88,6 %), erupción cutánea (79,2 %), estomatitis (71,8 %), trastornos de las uñas (65,5 %), sequedad de la piel (33,3 %), disminución del apetito (31,8 %), conjuntivitis (24,7 %), disminución de peso (24,3 %), alopecia (23,1 %), prurito (22,4 %), aumento de las transaminasas (22,0 %) y náuseas (20,4 %). La mediana de la duración del tratamiento en los datos agrupados fue de 66,7 semanas. Se produjeron reacciones graves en el 6,7 % de los pacientes, con mayor frecuencia (1 % o más) diarrea (2,0 %), enfermedad pulmonar intersticial (1,2 %), erupción cutánea (1,2 %) y disminución del apetito (1,2 %). Las reacciones llevaron a una reducción de la dosis en el 52,2 % de los pacientes (principalmente erupción cutánea 32,2 %, trastornos de las uñas 16,5 % y diarrea 7,5 %) y a la interrupción definitiva en el 6,7 % (erupción cutánea 2,4 %, enfermedad pulmonar intersticial 2,0 %, diarrea 0,8 %). Las frecuencias que figuran a continuación proceden de 255 pacientes que iniciaron el tratamiento con 45 mg una vez al día.

Muy frecuentes (≥1/10): metabolismo y nutrición (disminución del apetito, hipopotasemia); ojos (conjuntivitis); gastrointestinales (diarrea, estomatitis, vómitos, náuseas); piel (erupción cutánea, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, fisuras cutáneas, sequedad de la piel, prurito, trastornos de las uñas, alopecia); generales (fatiga, astenia); exploraciones complementarias (aumento de las transaminasas, disminución de peso).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): deshidratación; disgeusia; queratitis; enfermedad pulmonar intersticial, incluida la neumonitis (se han notificado casos mortales); exfoliación de la piel; hipertricosis.

En la agrupación de la ficha técnica, la conjuntivitis incluye blefaritis, ojo seco y conjuntivitis no infecciosa; la estomatitis incluye ulceración bucal, sequedad de boca, inflamación de las mucosas y dolor bucal; la erupción cutánea incluye acné, dermatitis acneiforme, eritema y eritema multiforme; los trastornos de las uñas incluyen paroniquia, inflamación del lecho ungueal, uñas encarnadas y onicólisis.

Las reacciones graves importantes son la enfermedad pulmonar intersticial, la diarrea grave con deshidratación (con o sin insuficiencia renal, que podría ser mortal si no se trata), la erupción cutánea grave y los trastornos cutáneos exfoliativos, y la hepatotoxicidad (notificaciones aisladas en 4 pacientes, 1,6 %, y una insuficiencia hepática mortal en todo el programa).

• Inhibidores de la bomba de protones: rabeprazol 40 mg al día durante 7 días redujo la concentración máxima de una dosis única de 45 mg de dacomitinib en aproximadamente un 51 %, el AUC0-96h en un 39 % y el AUCinf en un 29 %. Los IBP deben evitarse durante el tratamiento.
• Antiácidos y antagonistas de los receptores H2: sin efecto aparente de los antiácidos locales (8 pacientes) ni de los antagonistas de los receptores H2 sobre las concentraciones mínimas en estado estacionario (razón de medias geométricas del 86 %). Pueden utilizarse si es necesario. Dacomitinib se toma 2 horas antes, o al menos 10 horas después, de un antagonista de los receptores H2.
• Sustratos de CYP2D6: una dosis única de 45 mg aumentó la exposición a un sustrato de CYP2D6 de referencia en un 855 % (AUClast) y un 874 % (concentración máxima). Deben evitarse los medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 salvo que sean necesarios; si se necesitan, se siguen sus propias fichas técnicas para el uso con inhibidores potentes de CYP2D6.
• Inhibidores de CYP2D6: la inhibición de CYP2D6 aumentó la exposición a dacomitinib en aproximadamente un 37 %.
• Transportadores: in vitro, dacomitinib puede inhibir la glucoproteína P en el intestino, BCRP (a nivel sistémico y en el intestino) y OCT1 a concentraciones clínicamente relevantes.
• Otras enzimas: dacomitinib y su metabolito tienen un bajo potencial para inhibir o inducir otras enzimas CYP o enzimas UGT a concentraciones clínicamente relevantes.
• Alimentos y plantas medicinales: DrugBank aconseja evitar el pomelo y tener precaución con la hierba de San Juan debido a CYP3A4. La ficha técnica indica CYP2D6 como la vía principal y CYP3A4 solo para metabolitos menores, y no da ningún consejo sobre ellos. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad en un grado clínicamente significativo.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. El estado mutacional de EGFR debe establecerse antes de iniciar el tratamiento, utilizando un método robusto y bien validado para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos. Los comprimidos se tragan con agua, con o sin comidas, aproximadamente a la misma hora cada día.

Dosis recomendada

• 45 mg una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis

• Niveles de dosis: 45 mg (dosis inicial), primera reducción 30 mg, segunda reducción 15 mg, todos una vez al día.
• Enfermedad pulmonar intersticial (neumonitis): suspender temporalmente durante la evaluación diagnóstica; interrumpir de forma permanente si se confirma.
• Diarrea: grado 1, sin cambios; iniciar un antidiarreico como loperamida con la primera deposición blanda y fomentar la ingesta de líquidos por vía oral. Grado 2 que no mejora a grado 1 o inferior en 24 horas: suspender temporalmente; una vez recuperado, reanudar con la misma dosis o considerar un nivel de dosis inferior. Grado 3 o superior: suspender temporalmente, tratar con antidiarreicos y líquidos por vía oral o líquidos y electrólitos por vía intravenosa; una vez recuperado a grado 1 o inferior, reanudar con un nivel de dosis inferior.
• Reacciones cutáneas: erupción cutánea de grado 1, trastornos cutáneos eritematosos o exfoliativos, sin cambios; iniciar tratamiento (por ejemplo, antibióticos, corticoides tópicos, emolientes). Grado 2, sin cambios, con tratamiento iniciado o añadido; si persiste durante 72 horas a pesar del tratamiento, suspender temporalmente y, una vez recuperado a grado 1 o inferior, reanudar con la misma dosis o con un nivel inferior. Grado 3 o superior: suspender temporalmente, tratar (por ejemplo, con antibióticos orales o intravenosos de amplio espectro y corticoides tópicos) y reanudar con un nivel inferior una vez recuperado a grado 1 o inferior.
• Otra toxicidad: grado 1 o 2, sin cambios. Grado 3 o superior: suspender temporalmente hasta que los síntomas desciendan a grado 2 o inferior y reanudar entonces con un nivel de dosis inferior.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). En la insuficiencia grave (Child-Pugh C), iniciar con 30 mg una vez al día; la dosis puede aumentarse a 45 mg una vez al día en función de la seguridad y la tolerabilidad tras al menos 4 semanas.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis inicial en la insuficiencia leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o más). Los datos son limitados en la insuficiencia grave (inferior a 30 ml/min) y no existen en pacientes en hemodiálisis, por lo que no puede hacerse ninguna recomendación posológica para ellos.
• Ancianos (65 años y más): sin ajuste de la dosis inicial.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada o vomitada

No tomar una dosis adicional. Tomar la siguiente dosis prescrita a la hora habitual al día siguiente.

Determinación de mutaciones de EGFR

Debe utilizarse un método robusto y bien validado para evaluar el estado mutacional de EGFR, a fin de evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, que podrían ser mortales. No se han estudiado pacientes con antecedentes de ellas. Toda persona con un empeoramiento agudo o inexplicado de los síntomas pulmonares (como disnea, tos o fiebre) debe ser evaluada con detenimiento, y debe suspenderse dacomitinib mientras se investiga. Si se confirma el diagnóstico, dacomitinib se interrumpe de forma permanente y se administra el tratamiento adecuado.

Diarrea

La diarrea grave es muy frecuente y puede causar deshidratación, con o sin insuficiencia renal, que podría ser mortal si no se trata. El manejo comienza ante el primer signo, especialmente en las primeras 2 semanas: hidratación adecuada con medicamentos antidiarreicos como loperamida, aumentados hasta la dosis máxima recomendada autorizada si es necesario y continuados hasta que las deposiciones blandas hayan cesado durante 12 horas. Los pacientes deshidratados pueden necesitar líquidos y electrólitos por vía intravenosa, y puede ser necesario interrumpir o reducir la dosis.

Reacciones cutáneas

Se han notificado erupción cutánea y trastornos cutáneos eritematosos y exfoliativos. Se inician hidratantes para prevenir la sequedad de la piel; se inician antibióticos tópicos, emolientes y corticoides tópicos cuando aparece una erupción, y antibióticos orales y corticoides tópicos en los trastornos exfoliativos. Se consideran antibióticos orales o intravenosos de amplio espectro si alguno de ellos empeora a grado 2 o superior. Estas reacciones pueden aparecer o empeorar en zonas expuestas al sol, por lo que se aconsejan ropa protectora y protección solar.

Hepatotoxicidad

Se han notificado aumentos de las transaminasas. Se recomiendan pruebas periódicas de la función hepática, y el tratamiento se interrumpe en los pacientes que presenten elevaciones graves.

Sustratos de CYP2D6 y medicamentos que reducen la acidez

Dacomitinib puede aumentar la exposición a otros medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6, o reducir la exposición a sus metabolitos activos, por lo que ese uso se evita salvo que sea necesario. Se evitan los inhibidores de la bomba de protones (véase Interacciones farmacológicas).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y durante al menos 17 días (5 semividas) después de finalizarlo.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron una toxicidad reproductiva limitada (menor aumento del peso corporal materno y menor consumo de alimento en ratas y conejos; menor peso corporal fetal y más metatarsianos sin osificar solo en ratas). Debido a su mecanismo de acción, dacomitinib puede causar daño fetal y no debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si dacomitinib o sus metabolitos pasan a la leche materna; debe aconsejarse a las madres que no den el pecho durante el tratamiento.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad. Los estudios de seguridad no clínicos mostraron atrofia epitelial reversible en el cuello uterino y la vagina de ratas.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene lactosa (40 mg, 81 mg o 121 mg en los comprimidos de 15 mg, 30 mg y 45 mg). Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Dacomitinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con fatiga o reacciones oculares deben tener precaución.

Los comprimidos de Vizimpro no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de aluminio/aluminio de 10 comprimidos; cada envase contiene 30 comprimidos.

5 años.

Solo con receta médica (Rx). Vizimpro es un medicamento sujeto a prescripción médica restringida, iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos. Se toma en casa en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.