Dakomitynib

Dakomitynib jest inhibitorem pan-HER: blokuje EGFR (HER1), HER2 i HER4 oraz wykazuje aktywność wobec EGFR z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21, czyli aktywującymi mutacjami występującymi w części przypadków niedrobnokomórkowego raka płuca.

Mechanizm działania

• Hamowanie pan-HER: dakomitynib hamuje aktywność kinazy tyrozynowej EGFR/HER1, HER2 i HER4.
• Wiązanie nieodwracalne: wiąże się selektywnie i nieodwracalnie ze swoimi celami z rodziny HER, co zapewnia przedłużone hamowanie. Według DrugBank wiązanie jest kowalencyjne, z resztami cysteiny w domenie katalitycznej receptorów.
• Szlaki sygnałowe następujące dalej: receptory HER pobudzają wzrost nowotworu przez szlaki takie jak Ras–Raf–MAPK i PI3K/AKT (DrugBank); zablokowanie receptorów hamuje tę sygnalizację.
• Aktywny metabolit: O-demetylodakomitynib wykazywał in vitro aktywność farmakologiczną podobną do aktywności dakomitynibu.
• Badanie kliniczne: w badaniu ARCHER 1050, randomizowanym badaniu fazy 3 bez zaślepienia, 452 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP z aktywującymi mutacjami EGFR otrzymywało dakomitynib lub gefitynib; pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji oceniane w zaślepionej niezależnej centralnej ocenie. DrugBank podaje istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji po dakomitynibie; wyniki przedstawia SmPC (punkt 5.1).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 80% (zakres 65–100%) w porównaniu z podaniem dożylnym, a stężenia maksymalne występują 5–6 godzin po dawce. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 14 dni stosowania 45 mg na dobę. Pokarm nie zmienia biodostępności w stopniu istotnym klinicznie. Dakomitynib jest substratem glikoproteiny P i BCRP, które prawdopodobnie nie wpływają na jego wchłanianie.
• Dystrybucja: rozległa; średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 27 l/kg (pacjent o masie ciała 70 kg). Wiąże się z białkami osocza, w tym z albuminami i kwaśną glikoproteiną; frakcja niezwiązana wynosi około 2%.
• Metabolizm: główne szlaki to utlenianie i sprzęganie z glutationem. Głównym krążącym metabolitem jest O-demetylodakomitynib (16% radioaktywności osocza), powstający głównie z udziałem CYP2D6, a w mniejszym stopniu CYP2C9; CYP3A4 tworzy inne, drugorzędne metabolity oksydacyjne. Zahamowanie CYP2D6 zmniejszyło narażenie na metabolit o około 90% i zwiększyło narażenie na dakomitynib o około 37%.
• Eliminacja: okres półtrwania w osoczu wynosi od 54 do 80 godzin, a klirens 20,0 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie mediana 82% radioaktywności została odzyskana w ciągu 552 godzin: 79% w kale i 3% w moczu, przy czym mniej niż 1% dawki stanowił niezmieniony dakomitynib w moczu.
• Szczególne populacje: wiek, rasa, płeć i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na narażenie. Po pojedynczej dawce 30 mg narażenie pozostawało niezmienione w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, zmniejszało się o 15% (AUC) i 20% (stężenie maksymalne) w umiarkowanych zaburzeniach, a w ciężkich zaburzeniach AUC pozostawało niezmienione przy stężeniu maksymalnym wyższym o 31%. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie zmieniały narażenia; dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są ograniczone, a hemodializa nie była badana.

• Niedrobnokomórkowy rak płuca z aktywującymi mutacjami EGFR w pierwszym rzucie: w monoterapii, w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

• Nadwrażliwość na dakomitynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 SmPC.

Najczęstszymi reakcjami (u ponad 20% pacjentów) były biegunka (88,6%), wysypka (79,2%), zapalenie jamy ustnej (71,8%), zaburzenia dotyczące paznokci (65,5%), suchość skóry (33,3%), zmniejszenie apetytu (31,8%), zapalenie spojówek (24,7%), zmniejszenie masy ciała (24,3%), łysienie (23,1%), świąd (22,4%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (22,0%) i nudności (20,4%). Mediana czasu trwania leczenia w połączonych danych wyniosła 66,7 tygodnia. Ciężkie reakcje wystąpiły u 6,7% pacjentów, najczęściej (1% lub więcej) biegunka (2,0%), śródmiąższowa choroba płuc (1,2%), wysypka (1,2%) i zmniejszenie apetytu (1,2%). Reakcje doprowadziły do zmniejszenia dawki u 52,2% pacjentów (głównie wysypka 32,2%, zaburzenia dotyczące paznokci 16,5% i biegunka 7,5%) oraz do trwałego odstawienia leku u 6,7% (wysypka 2,4%, śródmiąższowa choroba płuc 2,0%, biegunka 0,8%). Częstości podane poniżej pochodzą od 255 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 45 mg raz na dobę.

Bardzo częste (≥1/10): zaburzenia metabolizmu i odżywiania (zmniejszenie apetytu, hipokaliemia); oko (zapalenie spojówek); przewód pokarmowy (biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności); skóra (wysypka, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pęknięcia skóry, suchość skóry, świąd, zaburzenia dotyczące paznokci, łysienie); zaburzenia ogólne (zmęczenie, astenia); badania diagnostyczne (zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie masy ciała).

Częste (≥1/100 do <1/10): odwodnienie; zaburzenia smaku; zapalenie rogówki; śródmiąższowa choroba płuc, w tym pneumonitis (zgłaszano przypadki zakończone zgonem); złuszczanie skóry; nadmierne owłosienie.

W grupowaniu SmPC zapalenie spojówek obejmuje zapalenie brzegów powiek, suchość oka i niezakaźne zapalenie spojówek; zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej i ból jamy ustnej; wysypka obejmuje trądzik, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień i rumień wielopostaciowy; zaburzenia dotyczące paznokci obejmują zanokcicę, zapalenie łożyska paznokcia, wrastające paznokcie i onycholizę.

Ważne ciężkie reakcje to śródmiąższowa choroba płuc, ciężka biegunka z odwodnieniem (z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, która nieleczona mogłaby zakończyć się zgonem), ciężka wysypka i złuszczające choroby skóry oraz hepatotoksyczność (pojedyncze zgłoszenia u 4 pacjentów, 1,6%, oraz jedna niewydolność wątroby zakończona zgonem w całym programie).

• Inhibitory pompy protonowej: rabeprazol 40 mg na dobę przez 7 dni zmniejszył stężenie maksymalne pojedynczej dawki 45 mg dakomitynibu o około 51%, AUC0-96h o 39% i AUCinf o 29%. W trakcie leczenia należy unikać IPP.
• Leki zobojętniające i antagoniści receptora H2: brak widocznego wpływu miejscowo działających leków zobojętniających (8 pacjentów) ani antagonistów receptora H2 na stężenia minimalne w stanie stacjonarnym (stosunek średnich geometrycznych 86%). W razie potrzeby można je stosować. Dakomitynib przyjmuje się 2 godziny przed lub co najmniej 10 godzin po antagoniście receptora H2.
• Substraty CYP2D6: pojedyncza dawka 45 mg zwiększyła narażenie na modelowy substrat CYP2D6 o 855% (AUClast) i 874% (stężenie maksymalne). Należy unikać leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6, chyba że są konieczne; jeśli są potrzebne, postępuje się zgodnie z ich własnymi SmPC dotyczącymi stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6.
• Inhibitory CYP2D6: zahamowanie CYP2D6 zwiększyło narażenie na dakomitynib o około 37%.
• Transportery: in vitro dakomitynib może hamować glikoproteinę P w jelicie, BCRP (ogólnoustrojowo i w jelicie) oraz OCT1 w stężeniach istotnych klinicznie.
• Inne enzymy: dakomitynib i jego metabolit mają niski potencjał hamowania lub indukcji innych enzymów CYP lub enzymów UGT w stężeniach istotnych klinicznie.
• Pokarm i zioła: DrugBank zaleca unikanie grejpfruta i ostrożność w przypadku ziela dziurawca z powodu CYP3A4. SmPC wskazuje CYP2D6 jako główny szlak, a CYP3A4 tylko dla drugorzędnych metabolitów, i nie podaje w tej sprawie żadnych zaleceń. Pokarm nie zmienia biodostępności w stopniu istotnym klinicznie.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Status mutacji EGFR musi zostać ustalony przed rozpoczęciem leczenia przy użyciu dobrze zwalidowanej i solidnej metody, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich. Tabletki połyka się, popijając wodą, niezależnie od posiłków, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Zalecana dawka

• 45 mg raz na dobę, do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki

• Poziomy dawek: 45 mg (dawka początkowa), pierwsze zmniejszenie 30 mg, drugie zmniejszenie 15 mg, wszystkie raz na dobę.
• Śródmiąższowa choroba płuc (pneumonitis): wstrzymać podawanie na czas oceny diagnostycznej; odstawić na stałe w razie potwierdzenia.
• Biegunka: stopień 1, bez zmian; przy pierwszym luźnym stolcu rozpocząć lek przeciwbiegunkowy, taki jak loperamid, i zachęcać do przyjmowania płynów doustnie. Stopień 2, który nie ustępuje do stopnia 1 lub niższego w ciągu 24 godzin: wstrzymać podawanie; po ustąpieniu wznowić w tej samej dawce lub rozważyć dawkę o jeden poziom niższą. Stopień 3 lub wyższy: wstrzymać podawanie, leczyć lekami przeciwbiegunkowymi i płynami doustnymi albo płynami i elektrolitami dożylnie; po ustąpieniu do stopnia 1 lub niższego wznowić z dawką o jeden poziom niższą.
• Reakcje skórne: wysypka stopnia 1, rumieniowe lub złuszczające zmiany skórne, bez zmian; rozpocząć leczenie (na przykład antybiotyki, miejscowe steroidy, środki zmiękczające). Stopień 2, bez zmian, z rozpoczętym lub dodanym leczeniem; jeśli utrzymuje się przez 72 godziny mimo leczenia, wstrzymać podawanie, a po ustąpieniu do stopnia 1 lub niższego wznowić w tej samej dawce lub o jeden poziom niższej. Stopień 3 lub wyższy: wstrzymać podawanie, leczyć (na przykład doustnymi lub dożylnymi antybiotykami o szerokim spektrum i miejscowymi steroidami) i wznowić o jeden poziom niżej po ustąpieniu do stopnia 1 lub niższego.
• Inna toksyczność: stopień 1 lub 2, bez zmian. Stopień 3 lub wyższy: wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 2 lub niższego, a następnie wznowić z dawką o jeden poziom niższą.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki początkowej w zaburzeniach łagodnych (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanych (stopień B w skali Child-Pugh). W zaburzeniach ciężkich (stopień C w skali Child-Pugh) rozpocząć od 30 mg raz na dobę; dawkę można zwiększyć do 45 mg raz na dobę na podstawie bezpieczeństwa i tolerancji po co najmniej 4 tygodniach.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki początkowej w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych (klirens kreatyniny 30 ml/min lub więcej). Dane w zaburzeniach ciężkich (poniżej 30 ml/min) są ograniczone, a u pacjentów poddawanych hemodializie nie istnieją, dlatego nie można sformułować dla nich zaleceń dotyczących dawkowania.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki początkowej.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta dawka lub wymioty

Nie przyjmować dodatkowej dawki. Następną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.

Oznaczanie mutacji EGFR

Do oceny statusu mutacji EGFR należy stosować dobrze zwalidowaną, solidną metodę, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc lub pneumonitis, które mogły zakończyć się zgonem. Pacjentów z takimi chorobami w wywiadzie nie badano. Każdego pacjenta z ostrym lub niewyjaśnionym pogorszeniem objawów ze strony płuc (takich jak duszność, kaszel lub gorączka) należy starannie ocenić, a dakomitynib wstrzymać na czas badań. Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, dakomitynib odstawia się na stałe i stosuje odpowiednie leczenie.

Biegunka

Ciężka biegunka występuje bardzo często i może powodować odwodnienie, z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, które nieleczone mogłoby zakończyć się zgonem. Postępowanie rozpoczyna się od pierwszych objawów, zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni: odpowiednie nawodnienie z lekami przeciwbiegunkowymi, takimi jak loperamid, w razie potrzeby zwiększanymi do najwyższej zalecanej zatwierdzonej dawki i kontynuowanymi do czasu ustąpienia luźnych stolców na 12 godzin. Pacjenci odwodnieni mogą wymagać płynów i elektrolitów dożylnie, a dawkowanie może wymagać przerwania lub zmniejszenia.

Reakcje skórne

Zgłaszano wysypkę oraz rumieniowe i złuszczające zmiany skórne. Środki nawilżające rozpoczyna się w celu zapobiegania suchości skóry; miejscowe antybiotyki, środki zmiękczające i miejscowe steroidy rozpoczyna się po wystąpieniu wysypki, a doustne antybiotyki i miejscowe steroidy w przypadku zmian złuszczających. Doustne lub dożylne antybiotyki o szerokim spektrum rozważa się, jeśli którakolwiek z tych zmian pogorszy się do stopnia 2 lub wyższego. Reakcje te mogą pojawiać się lub nasilać w miejscach narażonych na słońce, dlatego zaleca się odzież ochronną i filtr przeciwsłoneczny.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaleca się okresowe badania czynności wątroby, a leczenie przerywa się u pacjentów, u których wystąpi ciężkie zwiększenie.

Substraty CYP2D6 i leki zmniejszające kwasowość

Dakomitynib może zwiększać narażenie na inne leki metabolizowane głównie przez CYP2D6 lub zmniejszać narażenie na ich aktywne metabolity, dlatego takiego stosowania się unika, chyba że jest konieczne. Inhibitorów pompy protonowej się unika (patrz Interakcje lekowe).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 17 dni (5 okresów półtrwania) po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ograniczoną toksyczność reprodukcyjną (mniejszy przyrost masy ciała matek i mniejsze spożycie pokarmu u szczurów i królików; mniejsza masa ciała płodów i więcej niezokostniałych kości śródstopia tylko u szczurów). Ze względu na mechanizm działania dakomitynib może powodować uszkodzenie płodu i nie powinien być stosowany w ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy dakomitynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; matkom należy odradzać karmienie piersią w trakcie leczenia.
• Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności. Niekliniczne badania bezpieczeństwa wykazały odwracalny zanik nabłonka szyjki macicy i pochwy u szczurów.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera laktozę (40 mg, 81 mg lub 121 mg w tabletkach 15 mg, 30 mg i 45 mg). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo „wolna od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dakomitynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci ze zmęczeniem lub reakcjami ze strony oka powinni zachować ostrożność.

Tabletki Vizimpro nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach aluminium/aluminium po 10 tabletek; każde opakowanie zawiera 30 tabletek.

5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx). Vizimpro jest produktem leczniczym wydawanym na receptę zastrzeżoną, którego leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Jest przyjmowany w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę.