Дакомитиниб

Дакомитиниб — ингибитор пан-HER: он блокирует EGFR (HER1), HER2 и HER4 и активен в отношении EGFR с делециями в экзоне 19 или заменой L858R в экзоне 21 — активирующих мутаций, которые обнаруживаются при части случаев немелкоклеточного рака легкого.

Механизм действия

• Ингибирование пан-HER: дакомитиниб ингибирует тирозинкиназную активность EGFR/HER1, HER2 и HER4.
• Необратимое связывание: он избирательно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, что обеспечивает длительное ингибирование. По данным DrugBank, связь ковалентная, с остатками цистеина в каталитическом домене рецепторов.
• Нижестоящая сигнализация: рецепторы HER стимулируют рост опухоли через такие пути, как Ras–Raf–MAPK и PI3K/AKT (DrugBank); блокада рецепторов подавляет эту сигнализацию.
• Активный метаболит: O-десметилдакомитиниб in vitro проявлял фармакологическую активность, сходную с активностью дакомитиниба.
• Клиническое исследование: в исследовании ARCHER 1050, рандомизированном открытом исследовании фазы 3, 452 пациента с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR получали дакомитиниб или гефитиниб; первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по оценке слепого независимого центрального рецензирования. DrugBank сообщает о значимом улучшении выживаемости без прогрессирования на фоне дакомитиниба; результаты приведены в SmPC (раздел 5.1).

Фармакокинетика

• Всасывание: средняя пероральная биодоступность составляет 80 % (диапазон 65–100 %) по сравнению с внутривенным введением, максимальные концентрации достигаются через 5–6 часов после приема дозы. Равновесное состояние достигается в течение 14 дней при приеме 45 мг в сутки. Пища не изменяет биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP, которые, вероятно, не влияют на его всасывание.
• Распределение: обширное; средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 27 л/кг (пациент с массой тела 70 кг). Он связывается с белками плазмы, включая альбумин и кислый гликопротеин; свободная фракция составляет около 2 %.
• Метаболизм: основные пути — окисление и конъюгация с глутатионом. Основной циркулирующий метаболит — O-десметилдакомитиниб (16 % радиоактивности плазмы), образующийся главным образом при участии CYP2D6 и в меньшей степени CYP2C9; CYP3A4 образует другие второстепенные окислительные метаболиты. Ингибирование CYP2D6 снижало экспозицию метаболита примерно на 90 % и повышало экспозицию дакомитиниба примерно на 37 %.
• Выведение: период полувыведения из плазмы составляет от 54 до 80 часов, клиренс — 20,0 л/ч. После приема радиомеченой дозы в течение 552 часов было выведено в медиане 82 % радиоактивности: 79 % с калом и 3 % с мочой, при этом менее 1 % дозы выводилось с мочой в виде неизмененного дакомитиниба.
• Особые группы пациентов: возраст, раса, пол и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию. После однократной дозы 30 мг экспозиция не изменялась при легком нарушении функции печени, снижалась на 15 % (AUC) и 20 % (максимальная концентрация) при умеренном нарушении, а при тяжелом нарушении AUC не изменялась при максимальной концентрации, повышенной на 31 %. Легкое и умеренное нарушение функции почек не изменяло экспозицию; данные при тяжелом нарушении функции почек ограничены, а гемодиализ не изучался.

• Первая линия лечения немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями EGFR: в виде монотерапии для лечения первой линии у взрослых с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

• Гиперчувствительность к дакомитинибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 SmPC.

Наиболее частыми реакциями (более 20 % пациентов) были диарея (88,6 %), сыпь (79,2 %), стоматит (71,8 %), нарушения со стороны ногтей (65,5 %), сухость кожи (33,3 %), снижение аппетита (31,8 %), конъюнктивит (24,7 %), снижение массы тела (24,3 %), алопеция (23,1 %), зуд (22,4 %), повышение трансаминаз (22,0 %) и тошнота (20,4 %). Медиана длительности лечения в объединенных данных составила 66,7 недели. Серьезные реакции возникли у 6,7 % пациентов, чаще всего (1 % или более) диарея (2,0 %), интерстициальное заболевание легких (1,2 %), сыпь (1,2 %) и снижение аппетита (1,2 %). Реакции привели к снижению дозы у 52,2 % пациентов (главным образом сыпь 32,2 %, нарушения со стороны ногтей 16,5 % и диарея 7,5 %) и к окончательной отмене у 6,7 % (сыпь 2,4 %, интерстициальное заболевание легких 2,0 %, диарея 0,8 %). Приведенные ниже частоты получены у 255 пациентов, начавших лечение с 45 мг один раз в сутки.

Очень частые (≥1/10): нарушения метаболизма и питания (снижение аппетита, гипокалиемия); нарушения со стороны глаз (конъюнктивит); желудочно-кишечные нарушения (диарея, стоматит, рвота, тошнота); нарушения со стороны кожи (сыпь, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушения со стороны ногтей, алопеция); общие нарушения (утомляемость, астения); лабораторные и инструментальные данные (повышение трансаминаз, снижение массы тела).

Частые (≥1/100 до <1/10): обезвоживание; дисгевзия; кератит; интерстициальное заболевание легких, включая пневмонит (сообщалось о случаях со смертельным исходом); шелушение кожи; гипертрихоз.

В группировке SmPC конъюнктивит включает блефарит, сухость глаз и неинфекционный конъюнктивит; стоматит включает изъязвление слизистой оболочки рта, сухость во рту, воспаление слизистых оболочек и боль в полости рта; сыпь включает акне, акнеформный дерматит, эритему и многоформную эритему; нарушения со стороны ногтей включают паронихию, воспаление ногтевого ложа, вросшие ногти и онихолизис.

Важными серьезными реакциями являются интерстициальное заболевание легких, тяжелая диарея с обезвоживанием (с нарушением функции почек или без него, которая без лечения могла бы привести к смерти), тяжелая сыпь и эксфолиативные заболевания кожи, а также гепатотоксичность (единичные сообщения у 4 пациентов, 1,6 %, и один случай печеночной недостаточности со смертельным исходом в рамках всей программы).

• Ингибиторы протонной помпы: рабепразол 40 мг в сутки в течение 7 дней снижал максимальную концентрацию однократной дозы 45 мг дакомитиниба примерно на 51 %, AUC0-96h — на 39 % и AUCinf — на 29 %. Во время лечения ИПП следует избегать.
• Антациды и антагонисты H2-рецепторов: явного влияния местных антацидов (8 пациентов) или антагонистов H2-рецепторов на минимальные концентрации в равновесном состоянии не отмечено (отношение геометрических средних 86 %). При необходимости их можно применять. Дакомитиниб принимают за 2 часа до или не менее чем через 10 часов после антагониста H2-рецепторов.
• Субстраты CYP2D6: однократная доза 45 мг повышала экспозицию пробного субстрата CYP2D6 на 855 % (AUClast) и 874 % (максимальная концентрация). Лекарственных средств, метаболизируемых преимущественно CYP2D6, следует избегать, если только они не необходимы; если они необходимы, следуют их собственным инструкциям по применению с сильными ингибиторами CYP2D6.
• Ингибиторы CYP2D6: ингибирование CYP2D6 повышало экспозицию дакомитиниба примерно на 37 %.
• Транспортеры: in vitro дакомитиниб может ингибировать P-гликопротеин в кишечнике, BCRP (системно и в кишечнике) и OCT1 в клинически значимых концентрациях.
• Другие ферменты: дакомитиниб и его метаболит обладают низким потенциалом ингибировать или индуцировать другие ферменты CYP или ферменты UGT в клинически значимых концентрациях.
• Пища и растительные средства: DrugBank рекомендует избегать грейпфрута и соблюдать осторожность со зверобоем из-за CYP3A4. В SmPC в качестве основного пути указан CYP2D6, а CYP3A4 — только для второстепенных метаболитов, и рекомендаций по ним не дается. Пища не изменяет биодоступность в клинически значимой степени.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Статус мутаций EGFR необходимо определить до начала лечения с помощью хорошо валидированного и надежного метода, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов. Таблетки проглатывают, запивая водой, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Рекомендуемая доза

• 45 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

• Уровни доз: 45 мг (начальная доза), первое снижение — 30 мг, второе снижение — 15 мг, все один раз в сутки.
• Интерстициальное заболевание легких (пневмонит): приостановить прием на время диагностического обследования; окончательно прекратить при подтверждении.
• Диарея: степень 1 — без изменений; при первом жидком стуле начать противодиарейное средство, например лоперамид, и поощрять прием жидкости внутрь. Степень 2, не улучшающаяся до степени 1 или ниже в течение 24 часов: приостановить прием; после восстановления возобновить в той же дозе или рассмотреть снижение на один уровень дозы. Степень 3 или выше: приостановить прием, лечить противодиарейными средствами и жидкостью внутрь либо жидкостью и электролитами внутривенно; после восстановления до степени 1 или ниже возобновить с дозы на один уровень ниже.
• Реакции со стороны кожи: сыпь степени 1, эритематозные или эксфолиативные заболевания кожи — без изменений; начать лечение (например, антибиотики, топические стероиды, смягчающие средства). Степень 2 — без изменений, с начатым или дополненным лечением; если она сохраняется 72 часа, несмотря на лечение, приостановить прием, а после восстановления до степени 1 или ниже возобновить в той же дозе или на один уровень ниже. Степень 3 или выше: приостановить прием, лечить (например, пероральными или внутривенными антибиотиками широкого спектра и топическими стероидами) и после восстановления до степени 1 или ниже возобновить на один уровень ниже.
• Прочая токсичность: степень 1 или 2 — без изменений. Степень 3 или выше: приостановить прием до снижения симптомов до степени 2 или ниже, затем возобновить с дозы на один уровень ниже.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: коррекция начальной дозы не требуется при легком (класс A по Чайлд-Пью) или умеренном (класс B по Чайлд-Пью) нарушении. При тяжелом нарушении (класс C по Чайлд-Пью) начинать с 30 мг один раз в сутки; дозу можно повысить до 45 мг один раз в сутки с учетом безопасности и переносимости не менее чем через 4 недели.
• Нарушение функции почек: коррекция начальной дозы не требуется при легком или умеренном нарушении (клиренс креатинина 30 мл/мин или более). Данные при тяжелом нарушении (ниже 30 мл/мин) ограничены, а у пациентов на гемодиализе отсутствуют, поэтому рекомендации по дозированию для них дать нельзя.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция начальной дозы не требуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данных нет.

Пропущенная доза или рвота

Не принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу принять в обычное время на следующий день.

Тестирование на мутации EGFR

Для оценки статуса мутаций EGFR необходимо использовать хорошо валидированный надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось об интерстициальном заболевании легких или пневмоните, которые могли привести к смерти. Пациенты с такими заболеваниями в анамнезе не изучались. Любого пациента с острым или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (таких как одышка, кашель или лихорадка) следует тщательно обследовать, а прием дакомитиниба приостановить на время обследования. Если диагноз подтвержден, дакомитиниб окончательно отменяют и назначают соответствующее лечение.

Диарея

Тяжелая диарея встречается очень часто и может вызвать обезвоживание, с нарушением функции почек или без него, которое без лечения могло бы привести к смерти. Лечение начинают при первых признаках, особенно в первые 2 недели: достаточная гидратация с противодиарейными лекарственными средствами, такими как лоперамид, при необходимости с повышением до наибольшей рекомендуемой разрешенной дозы и продолжением до тех пор, пока жидкий стул не прекратится на 12 часов. Пациентам с обезвоживанием могут потребоваться жидкость и электролиты внутривенно, а прием может потребоваться прервать или снизить дозу.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о сыпи, эритематозных и эксфолиативных заболеваниях кожи. Увлажняющие средства назначают для профилактики сухости кожи; при появлении сыпи назначают топические антибиотики, смягчающие средства и топические стероиды, а при эксфолиативных состояниях — пероральные антибиотики и топические стероиды. Пероральные или внутривенные антибиотики широкого спектра рассматривают, если любое из этих состояний ухудшается до степени 2 или выше. Эти реакции могут появляться или усиливаться на участках, подвергающихся воздействию солнца, поэтому рекомендуются защитная одежда и солнцезащитные средства.

Гепатотоксичность

Сообщалось о повышении трансаминаз. Рекомендуется периодически проверять функцию печени, а лечение прерывают у пациентов с выраженным повышением.

Субстраты CYP2D6 и препараты, снижающие кислотность

Дакомитиниб может повышать экспозицию других лекарственных средств, метаболизируемых преимущественно CYP2D6, или снижать экспозицию их активных метаболитов, поэтому такого применения избегают, если оно не необходимо. Ингибиторов протонной помпы избегают (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует избегать беременности и использовать надежную контрацепцию во время терапии и в течение не менее 17 дней (5 периодов полувыведения) после ее завершения.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования на животных показали ограниченную репродуктивную токсичность (меньшая прибавка массы тела матери и меньшее потребление корма у крыс и кроликов; меньшая масса тела плода и больше неоссифицированных плюсневых костей только у крыс). Из-за механизма действия дакомитиниб может причинить вред плоду, и его не следует применять во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли дакомитиниб или его метаболиты в грудное молоко; матерям следует рекомендовать не кормить грудью во время лечения.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились. Доклинические исследования безопасности показали обратимую атрофию эпителия шейки матки и влагалища у крыс.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит лактозу (40 мг, 81 мг или 121 мг в таблетках по 15 мг, 30 мг и 45 мг соответственно). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Дакомитиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с утомляемостью или реакциями со стороны глаз следует соблюдать осторожность.

Таблетки Vizimpro не требуют особых условий хранения. Они поставляются в алюминиевых/алюминиевых блистерах по 10 таблеток; в каждой упаковке 30 таблеток.

5 лет.

Только по рецепту (Rx). Vizimpro — лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному врачебному назначению, лечение которым начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Он принимается дома в виде таблеток, поэтому поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.