Dacomitinib

Dacomitinib è un inibitore pan-HER: blocca EGFR (HER1), HER2 e HER4 ed è attivo contro EGFR con delezioni dell’esone 19 o la sostituzione L858R nell’esone 21, le mutazioni attivanti riscontrate in un sottogruppo di carcinomi polmonari non a piccole cellule.

Meccanismo d’azione

• Inibizione pan-HER: dacomitinib inibisce l’attività tirosin-chinasica di EGFR/HER1, HER2 e HER4.
• Legame irreversibile: si lega in modo selettivo e irreversibile ai suoi bersagli della famiglia HER, determinando un’inibizione prolungata. Secondo DrugBank il legame è covalente, con residui di cisteina nel dominio catalitico dei recettori.
• Segnalazione a valle: i recettori HER promuovono la crescita tumorale attraverso vie come Ras–Raf–MAPK e PI3K/AKT (DrugBank); il blocco dei recettori sopprime questa segnalazione.
• Metabolita attivo: O-desmetil dacomitinib ha mostrato in vitro un’attività farmacologica simile a quella di dacomitinib.
• Studio clinico: in ARCHER 1050, uno studio di fase 3 randomizzato in aperto, 452 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR hanno ricevuto dacomitinib o gefitinib; l’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco. DrugBank riporta un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione con dacomitinib; il RCP (sezione 5.1) riporta i risultati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale media è dell’80% (intervallo 65–100%) rispetto alla somministrazione endovenosa, con picchi 5–6 ore dopo una dose. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 14 giorni con 45 mg al giorno. Il cibo non modifica la biodisponibilità in misura clinicamente significativa. Dacomitinib è un substrato della glicoproteina P e di BCRP, che difficilmente influenzano il suo assorbimento.
• Distribuzione: estesa; il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di 27 l/kg (paziente di 70 kg). Si lega alle proteine plasmatiche, tra cui albumina e glicoproteina acida; la frazione non legata è di circa il 2%.
• Metabolismo: l’ossidazione e la coniugazione con glutatione sono le vie principali. Il principale metabolita circolante è O-desmetil dacomitinib (16% della radioattività plasmatica), formato principalmente da CYP2D6 e, in misura minore, da CYP2C9; CYP3A4 forma altri metaboliti ossidativi minori. L’inibizione di CYP2D6 ha ridotto l’esposizione al metabolita di circa il 90% e aumentato l’esposizione a dacomitinib di circa il 37%.
• Eliminazione: l’emivita plasmatica è da 54 a 80 ore e la clearance è di 20,0 l/h. Dopo una dose radiomarcata è stata recuperata una mediana dell’82% della radioattività entro 552 ore: il 79% nelle feci e il 3% nelle urine, con meno dell’1% della dose come dacomitinib immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: età, razza, sesso e peso corporeo non hanno un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione. Dopo una dose singola di 30 mg, l’esposizione era invariata nell’insufficienza epatica lieve, diminuiva del 15% (AUC) e del 20% (picco) nell’insufficienza moderata e, nell’insufficienza grave, l’AUC era invariata con un picco superiore del 31%. L’insufficienza renale lieve e moderata non ha modificato l’esposizione; i dati nell’insufficienza renale grave sono limitati e l’emodialisi non è stata studiata.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule di prima linea con mutazioni attivanti di EGFR: in monoterapia, per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

• Ipersensibilità a dacomitinib o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1 del RCP.

Le reazioni più comuni (più del 20% dei pazienti) sono state diarrea (88,6%), rash (79,2%), stomatite (71,8%), patologie ungueali (65,5%), cute secca (33,3%), appetito ridotto (31,8%), congiuntivite (24,7%), diminuzione del peso (24,3%), alopecia (23,1%), prurito (22,4%), aumento delle transaminasi (22,0%) e nausea (20,4%). La durata mediana del trattamento nei dati aggregati è stata di 66,7 settimane. Reazioni gravi si sono verificate nel 6,7% dei pazienti, più spesso (1% o più) diarrea (2,0%), malattia polmonare interstiziale (1,2%), rash (1,2%) e appetito ridotto (1,2%). Le reazioni hanno portato a una riduzione della dose nel 52,2% dei pazienti (principalmente rash 32,2%, patologie ungueali 16,5% e diarrea 7,5%) e all’interruzione definitiva nel 6,7% (rash 2,4%, malattia polmonare interstiziale 2,0%, diarrea 0,8%). Le frequenze riportate di seguito provengono da 255 pazienti che hanno iniziato con 45 mg una volta al giorno.

Molto comuni (≥1/10): metabolismo e nutrizione (appetito ridotto, ipokaliemia); occhio (congiuntivite); gastrointestinali (diarrea, stomatite, vomito, nausea); cute (rash, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, ragadi cutanee, cute secca, prurito, patologie ungueali, alopecia); generali (affaticamento, astenia); esami diagnostici (aumento delle transaminasi, diminuzione del peso).

Comuni (≥1/100, <1/10): disidratazione; disgeusia; cheratite; malattia polmonare interstiziale, inclusa polmonite (sono stati segnalati eventi fatali); esfoliazione cutanea; ipertricosi.

Nel raggruppamento del RCP, la congiuntivite comprende blefarite, secchezza oculare e congiuntivite non infettiva; la stomatite comprende ulcerazione della bocca, secchezza delle fauci, infiammazione delle mucose e dolore orale; il rash comprende acne, dermatite acneiforme, eritema ed eritema multiforme; le patologie ungueali comprendono paronichia, infiammazione del letto ungueale, unghie incarnite e onicolisi.

Le reazioni gravi importanti sono la malattia polmonare interstiziale, la diarrea grave con disidratazione (con o senza compromissione renale, che potrebbe essere fatale se non trattata), il rash grave e le condizioni cutanee esfoliative, e l’epatotossicità (segnalazioni isolate in 4 pazienti, 1,6%, e un’insufficienza epatica fatale nell’intero programma).

• Inibitori di pompa protonica: rabeprazolo 40 mg al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco di una dose singola di 45 mg di dacomitinib di circa il 51%, l’AUC0-96h del 39% e l’AUCinf del 29%. I PPI devono essere evitati durante il trattamento.
• Antiacidi e antagonisti del recettore H2: nessun effetto apparente degli antiacidi ad azione locale (8 pazienti) né degli antagonisti del recettore H2 sulle concentrazioni minime allo stato stazionario (rapporto delle medie geometriche 86%). Possono essere usati se necessario. Dacomitinib viene assunto 2 ore prima, o almeno 10 ore dopo, un antagonista del recettore H2.
• Substrati di CYP2D6: una dose singola di 45 mg ha aumentato l’esposizione a un substrato sonda di CYP2D6 dell’855% (AUClast) e dell’874% (picco). I medicinali metabolizzati principalmente da CYP2D6 devono essere evitati salvo necessità; se sono necessari, si seguono i rispettivi RCP per l’uso con forti inibitori di CYP2D6.
• Inibitori di CYP2D6: l’inibizione di CYP2D6 ha aumentato l’esposizione a dacomitinib di circa il 37%.
• Trasportatori: in vitro, dacomitinib può inibire la glicoproteina P nell’intestino, BCRP (a livello sistemico e nell’intestino) e OCT1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Altri enzimi: dacomitinib e il suo metabolita hanno un basso potenziale di inibire o indurre altri enzimi CYP o enzimi UGT a concentrazioni clinicamente rilevanti.
• Cibo ed erbe: DrugBank consiglia di evitare il pompelmo e di essere cauti con l’erba di San Giovanni a causa di CYP3A4. Il RCP indica CYP2D6 come via principale e CYP3A4 solo per i metaboliti minori, e non fornisce alcuna indicazione su di essi. Il cibo non modifica la biodisponibilità in misura clinicamente significativa.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lo stato mutazionale di EGFR deve essere stabilito prima dell’inizio, utilizzando un metodo robusto e ben validato per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi. Le compresse vengono deglutite con acqua, con o senza pasti, più o meno alla stessa ora ogni giorno.

Dose raccomandata

• 45 mg una volta al giorno, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

• Livelli di dose: 45 mg (dose iniziale), prima riduzione 30 mg, seconda riduzione 15 mg, tutti una volta al giorno.
• Malattia polmonare interstiziale (polmonite): sospendere durante la valutazione diagnostica; interrompere definitivamente se confermata.
• Diarrea: grado 1, nessuna modifica; iniziare un antidiarroico come loperamide alla prima evacuazione di feci molli e incoraggiare l’assunzione di liquidi per via orale. Grado 2 che non migliora a grado 1 o inferiore entro 24 ore: sospendere; dopo la risoluzione, riprendere alla stessa dose o considerare un livello di dose inferiore. Grado 3 o superiore: sospendere, trattare con antidiarroici e liquidi per via orale oppure liquidi ed elettroliti per via endovenosa; dopo la risoluzione a grado 1 o inferiore, riprendere a un livello di dose inferiore.
• Reazioni cutanee: rash di grado 1, condizioni cutanee eritematose o esfoliative, nessuna modifica; iniziare il trattamento (ad esempio antibiotici, steroidi topici, emollienti). Grado 2, nessuna modifica, con trattamento iniziato o aggiunto; se persiste per 72 ore nonostante il trattamento, sospendere e, dopo la risoluzione a grado 1 o inferiore, riprendere alla stessa dose o a un livello inferiore. Grado 3 o superiore: sospendere, trattare (ad esempio con antibiotici orali o endovenosi ad ampio spettro e steroidi topici) e riprendere a un livello inferiore dopo la risoluzione a grado 1 o inferiore.
• Altra tossicità: grado 1 o 2, nessuna modifica. Grado 3 o superiore: sospendere fino a quando i sintomi scendono a grado 2 o inferiore, quindi riprendere a un livello di dose inferiore.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nella compromissione grave (Child-Pugh C) iniziare con 30 mg una volta al giorno; la dose può essere aumentata a 45 mg una volta al giorno in base a sicurezza e tollerabilità dopo almeno 4 settimane.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose iniziale nella compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina di 30 ml/min o più). I dati sono limitati nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) e assenti nei pazienti in emodialisi, per cui non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica per loro.
• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose iniziale.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva. Assumere la dose successiva prescritta all’ora abituale il giorno seguente.

Test delle mutazioni di EGFR

Per valutare lo stato mutazionale di EGFR deve essere utilizzato un metodo robusto e ben validato, per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi.

Malattia polmonare interstiziale

Sono state segnalate malattia polmonare interstiziale o polmonite, che potrebbero essere fatali. I pazienti con una storia di tali condizioni non sono stati studiati. Chiunque presenti un peggioramento acuto o inspiegato dei sintomi polmonari (come dispnea, tosse o febbre) deve essere valutato con attenzione e dacomitinib deve essere sospeso durante gli accertamenti. Se la diagnosi è confermata, dacomitinib viene interrotto definitivamente e viene somministrato un trattamento appropriato.

Diarrea

La diarrea grave è molto comune e può causare disidratazione, con o senza compromissione renale, che potrebbe essere fatale se non trattata. La gestione inizia al primo segno, soprattutto nelle prime 2 settimane: adeguata idratazione con medicinali antidiarroici come loperamide, aumentati se necessario fino alla dose massima raccomandata approvata e proseguiti fino a quando le feci molli non sono cessate per 12 ore. I pazienti disidratati possono necessitare di liquidi ed elettroliti per via endovenosa, e la somministrazione può dover essere interrotta o ridotta.

Reazioni cutanee

Sono stati segnalati rash e condizioni cutanee eritematose ed esfoliative. Vengono iniziati agenti idratanti per prevenire la cute secca; quando compare un rash vengono iniziati antibiotici topici, emollienti e steroidi topici, e antibiotici orali e steroidi topici per le condizioni esfoliative. Si prendono in considerazione antibiotici orali o endovenosi ad ampio spettro se una di queste condizioni peggiora a grado 2 o superiore. Queste reazioni possono comparire o peggiorare nelle aree esposte al sole, pertanto si consigliano indumenti protettivi e protezione solare.

Epatotossicità

Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi. Si raccomandano esami periodici della funzionalità epatica, e il trattamento viene interrotto nei pazienti che sviluppano aumenti gravi.

Substrati di CYP2D6 e medicinali che riducono l’acidità

Dacomitinib può aumentare l’esposizione ad altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP2D6, o ridurre l’esposizione ai loro metaboliti attivi, pertanto tale uso viene evitato salvo necessità. Gli inibitori di pompa protonica vengono evitati (vedere Interazioni farmacologiche).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di intraprendere una gravidanza e utilizzare una contraccezione adeguata durante la terapia e per almeno 17 giorni (5 emivite) dopo il suo completamento.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva limitata (minore aumento di peso corporeo materno e minore consumo di cibo nei ratti e nei conigli; minore peso corporeo fetale e più metatarsi non ossificati solo nei ratti). A causa del suo meccanismo d’azione, dacomitinib può causare danni al feto e non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se dacomitinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno; si deve consigliare alle madri di non allattare durante il trattamento.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità. Gli studi non clinici di sicurezza hanno mostrato atrofia epiteliale reversibile nella cervice e nella vagina dei ratti.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene lattosio (40 mg, 81 mg o 121 mg nelle compresse da 15 mg, 30 mg e 45 mg). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Dacomitinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con affaticamento o reazioni oculari devono prestare attenzione.

Le compresse di Vizimpro non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio/alluminio da 10 compresse; ogni confezione contiene 30 compresse.

5 anni.

Solo con prescrizione medica (Rx). Vizimpro è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, iniziata e supervisionata da un medico esperto in medicinali antitumorali. Viene assunto a casa sotto forma di compresse, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.