Dacarbazina

A dacarbazina é um agente citostático. Não tem efeito antitumoral próprio; o efeito provém de metabolitos formados no fígado. O RCM atribui-o à inibição do crescimento celular, que não depende do ciclo celular, e à inibição da síntese de ADN, tendo também sido demonstrado um efeito alquilante.

Mecanismo de ação

• Ativação: por N-desmetilação microssomal, catalisada por CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1, a dacarbazina forma os compostos N-desmetilados reativos HMMTIC e MTIC. O MTIC é depois degradado em 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) e num catião metilo, responsável pelo efeito alquilante.
• Independência do ciclo celular: o efeito inibidor do crescimento não é específico de uma fase do ciclo celular.
• Síntese de ADN: a dacarbazina inibe a síntese de ADN, e outros mecanismos citostáticos também podem ser influenciados. O DrugBank refere que o mecanismo exato não é conhecido e que a dacarbazina é um análogo sintético do precursor das purinas AIC.

Farmacocinética

• Absorção: a dacarbazina é administrada por via intravenosa, pelo que a dose entra diretamente na circulação.
• Distribuição: distribuição rápida para os tecidos após uma dose intravenosa. Cerca de 5% liga-se às proteínas plasmáticas. A cinética plasmática é bifásica: a semivida inicial (de distribuição) é de cerca de 20 minutos e a semivida terminal é de 0,5–3,5 horas.
• Metabolismo: principalmente no fígado, por hidroxilação e desmetilação. A dacarbazina é inativa até que o citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) forme HMMTIC e MTIC; o MTIC é, por sua vez, metabolizado em AIC. Foi também identificada a hidroxilação em metabolitos com atividade antitumoral.
• Eliminação: o rim excreta cerca de 20–50% da dose inalterada, por secreção tubular renal.
• Populações especiais: no compromisso renal e hepático combinado, a eliminação é prolongada; o RCM não dá qualquer recomendação sobre a redução da dose.

A dacarbazina está autorizada a nível nacional. As indicações abaixo são as do RCM espanhol de Dacarbazina medac.

• Melanoma maligno metastático: tratamento de doentes com melanoma maligno metastático.
• Doença de Hodgkin avançada: como parte de quimioterapia de associação.
• Sarcoma dos tecidos moles avançado em adultos: como parte de quimioterapia de associação, com exceção do mesotelioma e do sarcoma de Kaposi.

• Hipersensibilidade à dacarbazina ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez e amamentação.
• Leucopenia e/ou trombocitopenia.
• Doença hepática ou renal grave.
• Veno-oclusão hepática: se se desenvolver, a continuação do tratamento está contraindicada (secção 4.4 do RCM).

As reações mais frequentes são gastrointestinais (anorexia, náuseas e vómitos) e perturbações do sangue (anemia, leucopenia e trombocitopenia). As alterações do hemograma dependem da dose e surgem com atraso, sendo o nível mais baixo frequentemente atingido apenas após 3 a 4 semanas. Nenhuma reação está listada como muito frequente ou de frequência desconhecida.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sangue e sistema linfático (anemia, leucopenia, trombocitopenia); gastrointestinais (anorexia, náuseas, vómitos).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeções; pele (alopecia, hiperpigmentação, fotossensibilidade); gerais (sintomas gripais).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): sangue e sistema linfático (pancitopenia, agranulocitose); sistema imunitário (reações anafiláticas); sistema nervoso (cefaleia, perturbação visual, confusão, letargia, convulsões, parestesia facial); vasculares (afrontamento súbito ou rubor facial); gastrointestinais (diarreia); fígado (necrose hepática causada por oclusão das veias intra-hepáticas, doença veno-oclusiva; síndrome de Budd-Chiari, potencialmente fatal); rim (compromisso da função renal); pele (eritema, erupção maculopapular, urticária); gerais (irritação no local de aplicação); exames complementares de diagnóstico (aumento das enzimas hepáticas, como a fosfatase alcalina, a AST e a ALT, e aumento da lactato desidrogenase, da creatinina e da ureia no sangue).

Os sintomas gripais (exaustão, arrepios, febre, dores musculares) podem surgir durante a administração ou só alguns dias depois, e podem voltar com a perfusão seguinte. A doença veno-oclusiva hepática surgiu sobretudo na segunda fase da terapêutica, com febre, eosinofilia, dor abdominal, aumento do fígado, icterícia e choque que se agravaram em horas ou dias; foram descritos desfechos fatais. Pensa-se que a irritação venosa e algumas reações sistémicas se devam a produtos de fotodegradação. A parestesia facial e o rubor podem surgir pouco depois da injeção, e as reações alérgicas cutâneas são raras. A injeção acidental fora da veia pode causar dor local e necrose.

• Fenitoína: evitar. A dacarbazina pode reduzir a absorção de fenitoína no intestino, o que pode predispor o doente a convulsões.
• Fotemustina: não deve ser utilizada ao mesmo tempo; a associação pode causar toxicidade pulmonar aguda (síndrome de dificuldade respiratória do adulto), que pode ser fatal.
• Outro tratamento supressor da medula óssea: citostáticos ou radioterapia prévios ou concomitantes podem causar interações mielotóxicas.
• Medicamentos metabolizados por CYP1A1, CYP1A2 ou CYP2E1: a dacarbazina utiliza as mesmas enzimas, o que deve ser tido em conta quando esses medicamentos são administrados em conjunto.
• Metoxipsoraleno: a dacarbazina pode aumentar os seus efeitos por fotossensibilização.
• Vacinas vivas: evitar durante o tratamento devido ao risco de infeções graves e potencialmente fatais; se forem utilizadas após a quimioterapia, administrar não antes de 3 meses após a última dose. Recomenda-se uma vacina inativada, quando disponível.
• Anticoagulantes orais: o INR deve ser verificado com mais frequência, devido à grande variabilidade da coagulação entre doentes e à possível interação com os citostáticos.
• Ciclosporina (em alguns casos tacrolímus): a utilização conjunta deve ser considerada com cuidado, uma vez que estes medicamentos podem causar imunossupressão e linfoproliferação excessivas.
• Álcool e medicamentos hepatotóxicos: evitar durante a quimioterapia.
• Alimentos: o DrugBank refere que o jejum durante quatro a seis horas antes do tratamento pode ajudar a reduzir as náuseas e os vómitos; o RCM aconselha medidas antieméticas e de suporte.

A utilização está restrita a médicos com experiência em oncologia ou hematologia. Podem ser utilizados os esquemas abaixo; para mais pormenores, o RCM remete para a literatura científica atual. Os parâmetros sanguíneos e a função hepática e renal são verificados com frequência, e são aconselhadas medidas antieméticas e de suporte porque as reações gastrointestinais graves são frequentes. Cada tratamento deve ser precedido de uma análise benefício-risco extremamente cuidadosa.

Doses por indicação

• Melanoma maligno: em monoterapia, 200–250 mg/m² de superfície corporal por dia, por injeção intravenosa durante 5 dias, a cada 3 semanas. Em vez de um bólus intravenoso, pode ser administrada em perfusão rápida durante 15–30 minutos. Outra opção é 850 mg/m² no primeiro dia e, depois, uma vez a cada 3 semanas, em perfusão intravenosa.
• Doença de Hodgkin: 375 mg/m² de superfície corporal por via intravenosa a cada 15 dias, em associação com doxorrubicina, bleomicina e vimblastina (esquema ABVD). Para a doença avançada, recomendam-se habitualmente seis ciclos de ABVD.
• Sarcoma dos tecidos moles do adulto: 250 mg/m² por via intravenosa nos dias 1 a 5, em associação com doxorrubicina, a cada 3 semanas (esquema ADIC).
• Duração: definida pelo médico para cada doente, tendo em conta o tipo e o estadio da doença, a terapêutica de associação, a resposta e os efeitos indesejáveis. No melanoma metastático e no sarcoma dos tecidos moles avançado, depende da eficácia e da tolerabilidade.

Modo de administração

• A dacarbazina é sensível à luz. Todas as soluções reconstituídas têm de ser protegidas da luz, também durante a administração (sistema de perfusão resistente à luz).
• Deve evitar-se o extravasamento: causa dor local e lesão dos tecidos. Se ocorrer, a injeção é interrompida de imediato e o resto da dose é administrado noutra veia.
• Doses até 200 mg/m² podem ser administradas por injeção intravenosa lenta; as doses mais elevadas (200 a 850 mg/m²) são administradas em perfusão intravenosa durante 15–30 minutos.
• A permeabilidade da veia é verificada primeiro com 5–10 ml de cloreto de sódio a 0,9% ou de solução de glucose a 5%, e as mesmas soluções são depois utilizadas para lavar a linha. Para a reconstituição e o manuseamento, ver secção 6.6 do RCM.

Populações especiais

• Compromisso renal ou hepático: quando o compromisso é apenas ligeiro a moderado, normalmente não é necessária uma redução da dose. No compromisso renal e hepático combinado, a eliminação é prolongada, mas não existem recomendações de redução da dose. A doença hepática ou renal grave é uma contraindicação.
• Idosos: a experiência é limitada, pelo que não podem ser dadas instruções especiais.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas em menores de 15 anos de idade, e a utilização na faixa etária pediátrica não é recomendada até existirem mais dados.

Supervisão e monitorização

• O tratamento é administrado sob a supervisão de um especialista em oncologia que possa acompanhar os efeitos clínicos, bioquímicos e hematológicos durante e após o tratamento.
• O tratamento é interrompido de imediato se surgirem sintomas de compromisso da função hepática ou renal ou de uma reação de hipersensibilidade.
• A terapêutica prolongada pode causar toxicidade cumulativa para a medula óssea, pelo que os glóbulos brancos, os glóbulos vermelhos e as plaquetas são monitorizados com atenção. A toxicidade hematopoiética pode justificar a suspensão temporária ou definitiva.

Doença veno-oclusiva hepática

• Uma complicação grave mas rara é a necrose hepática por oclusão das veias intra-hepáticas. O tamanho e a função do fígado e o hemograma (especialmente os eosinófilos) são monitorizados com frequência.
• Em casos individuais de suspeita de doença veno-oclusiva, o tratamento precoce com corticosteroides em dose elevada (por exemplo, hidrocortisona 300 mg por dia), com ou sem agentes fibrinolíticos como a heparina ou o ativador tecidular do plasminogénio, é eficaz. Se ocorrer oclusão venosa do fígado, a continuação da dacarbazina está contraindicada.

Extravasamento

A fuga do medicamento durante a administração intravenosa pode lesar os tecidos e causar dor intensa (ver Administração e posologia).

Vacinas e imunossupressão

A dacarbazina é um imunossupressor moderado. As vacinas vivas administradas a doentes imunocomprometidos pela quimioterapia podem causar infeções graves e potencialmente fatais, pelo que são evitadas durante o tratamento. Após a quimioterapia, devem ser utilizadas com precaução, tendo em conta o estado imunitário do doente, a doença e outros tratamentos, e não antes de, pelo menos, 3 meses após o fim da quimioterapia. As vacinas inativadas podem ser utilizadas, se disponíveis.

Outras precauções

• Os medicamentos hepatotóxicos e o álcool são evitados durante a quimioterapia.
• A fenitoína e a fotemustina não devem ser utilizadas com dacarbazina (ver Interações medicamentosas).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez e amamentação: contraindicadas. A dacarbazina foi mutagénica, teratogénica e carcinogénica em animais, devendo presumir-se um risco teratogénico aumentado no ser humano.
• Contraceção: devido ao seu potencial genotóxico, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após o seu fim. Os homens devem utilizar contraceção eficaz e não conceber um filho durante o tratamento e durante 3 meses após o seu fim. Os doentes que planeiem uma gravidez devem procurar aconselhamento genético.
• Fertilidade: os doentes devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes de iniciar o tratamento.

Efeito sobre a condução

A dacarbazina pode afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, devido aos seus efeitos no sistema nervoso central ou devido às náuseas e vómitos.

Não conservar acima de 25 °C. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz; as soluções reconstituídas também têm de ser protegidas da luz. A dacarbazina não necessita de conservação em cadeia de frio. Para a conservação após reconstituição, ver Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução reconstituída: quimicamente e fisicamente estável durante 48 horas a 2–8 °C ao abrigo da luz. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não devem exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a reconstituição tenha sido efetuada em condições assépticas validadas e controladas.
• Solução reconstituída e posteriormente diluída: estável durante 2 horas a 25 °C em recipientes de polietileno e durante 24 horas a 2–8 °C ao abrigo da luz em recipientes de polietileno e frascos de vidro. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente.

Apenas mediante receita médica (Rx), para utilização sob a direção de um médico com experiência em oncologia ou hematologia. A dacarbazina é administrada por injeção ou perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.