Дакарбазин

Дакарбазин — цитостатическое средство. Собственного противоопухолевого действия он не оказывает; эффект обусловлен метаболитами, образующимися в печени. В SmPC это объясняют ингибированием роста клеток, не зависящим от клеточного цикла, и ингибированием синтеза ДНК; также показано алкилирующее действие.

Механизм действия

• Активация: путём микросомального N-деметилирования, катализируемого CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1, дакарбазин образует реакционноспособные N-деметилированные соединения HMMTIC и MTIC. Затем MTIC распадается на 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC) и метильный катион, который обусловливает алкилирующее действие.
• Независимость от клеточного цикла: ингибирующее действие на рост не специфично для какой-либо фазы клеточного цикла.
• Синтез ДНК: дакарбазин ингибирует синтез ДНК; могут также затрагиваться другие цитостатические механизмы. DrugBank отмечает, что точный механизм неизвестен и что дакарбазин является синтетическим аналогом предшественника пуринов AIC.

Фармакокинетика

• Всасывание: дакарбазин вводят внутривенно, поэтому доза попадает в кровоток напрямую.
• Распределение: быстрое распределение в ткани после внутривенной дозы. Около 5 % связывается с белками плазмы. Кинетика в плазме двухфазная: начальный период полувыведения (распределения) составляет около 20 минут, а конечный период полувыведения — 0,5–3,5 часа.
• Метаболизм: главным образом в печени, путём гидроксилирования и деметилирования. Дакарбазин неактивен, пока цитохром P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) не образует HMMTIC и MTIC; MTIC, в свою очередь, метаболизируется до AIC. Выявлено также гидроксилирование с образованием метаболитов, обладающих противоопухолевой активностью.
• Выведение: почки выводят в неизменённом виде около 20–50 % дозы путём почечной канальцевой секреции.
• Особые группы пациентов: при сочетанном нарушении функции почек и печени выведение замедляется; в SmPC нет рекомендаций по снижению дозы.

Дакарбазин разрешён на национальном уровне. Приведённые ниже показания соответствуют показаниям испанского SmPC для Dacarbazina medac.

• Метастатическая злокачественная меланома: лечение пациентов с метастатической злокачественной меланомой.
• Распространённая болезнь Ходжкина: в составе комбинированной химиотерапии.
• Распространённая саркома мягких тканей у взрослых: в составе комбинированной химиотерапии, за исключением мезотелиомы и саркомы Капоши.

• Гиперчувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Лейкопения и/или тромбоцитопения.
• Тяжёлое заболевание печени или почек.
• Веноокклюзия печени: при её развитии продолжение лечения противопоказано (раздел 4.4 SmPC).

Наиболее частые реакции — желудочно-кишечные (анорексия, тошнота и рвота) и нарушения со стороны крови (анемия, лейкопения и тромбоцитопения). Изменения показателей крови зависят от дозы и появляются с задержкой, причём наименьший уровень нередко достигается лишь через 3–4 недели. Ни одна реакция не указана как очень частая или с неизвестной частотой.

Частые (≥1/100 до <1/10): кровь и лимфатическая система (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); желудочно-кишечный тракт (анорексия, тошнота, рвота).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекции; кожа (алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация); общие нарушения (гриппоподобные симптомы).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кровь и лимфатическая система (панцитопения, агранулоцитоз); иммунная система (анафилактические реакции); нервная система (головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, летаргия, судороги, парестезия лица); сосуды (внезапный приступ жара или покраснение лица); желудочно-кишечный тракт (диарея); печень (некроз печени, вызванный окклюзией внутрипечёночных вен, веноокклюзионная болезнь; синдром Бадда-Киари, потенциально смертельный); почки (нарушение функции почек); кожа (эритема, макулопапулёзная сыпь, крапивница); общие нарушения (раздражение в месте введения); лабораторные и инструментальные данные (повышение активности печёночных ферментов, таких как щелочная фосфатаза, АСТ и АЛТ, а также повышение уровня лактатдегидрогеназы, креатинина и мочевины в крови).

Гриппоподобные симптомы (утомляемость, озноб, лихорадка, боль в мышцах) могут появляться во время введения или лишь через несколько дней и могут возвращаться при следующей инфузии. Веноокклюзионная болезнь печени развивалась в основном на втором этапе терапии, с лихорадкой, эозинофилией, болью в животе, увеличением печени, желтухой и шоком, которые нарастали в течение нескольких часов или дней; описаны случаи со смертельным исходом. Раздражение вен и некоторые системные реакции, как считается, вызваны продуктами фоторазложения. Парестезия лица и покраснение лица могут возникать вскоре после инъекции, а аллергические кожные реакции редки. Случайное введение за пределы вены может вызвать местную боль и некроз.

• Фенитоин: избегать. Дакарбазин может снижать всасывание фенитоина из кишечника, что может предрасполагать пациента к судорогам.
• Фотемустин: нельзя применять одновременно; сочетание может вызвать острую лёгочную токсичность (респираторный дистресс-синдром взрослых), которая может быть смертельной.
• Другое лечение, подавляющее костный мозг: предшествующие или одновременно применяемые цитостатики или облучение могут вызывать миелотоксические взаимодействия.
• Лекарственные средства, метаболизируемые CYP1A1, CYP1A2 или CYP2E1: дакарбазин использует те же ферменты, что следует учитывать при одновременном назначении таких препаратов.
• Метоксипсорален: дакарбазин может усиливать его действие за счёт фотосенсибилизации.
• Живые вакцины: избегать во время лечения из-за риска тяжёлых и потенциально смертельных инфекций; если их применяют после химиотерапии, вводить не ранее чем через 3 месяца после последней дозы. Если возможно, рекомендуется инактивированная вакцина.
• Пероральные антикоагулянты: МНО следует контролировать чаще из-за выраженной вариабельности свёртывания крови у разных пациентов и возможного взаимодействия с цитостатиками.
• Циклоспорин (в некоторых случаях такролимус): одновременное применение следует тщательно взвесить, так как эти препараты могут вызывать чрезмерную иммуносупрессию и лимфопролиферацию.
• Алкоголь и гепатотоксичные препараты: избегать во время химиотерапии.
• Пища: DrugBank отмечает, что голодание за четыре–шесть часов до лечения может помочь уменьшить тошноту и рвоту; в SmPC рекомендованы противорвотные и поддерживающие меры.

Применение ограничено врачами, имеющими опыт в онкологии или гематологии. Можно использовать приведённые ниже схемы; за подробностями SmPC отсылает к актуальной научной литературе. Показатели крови, а также функцию печени и почек проверяют часто, а противорвотные и поддерживающие меры рекомендуются, так как тяжёлые желудочно-кишечные реакции встречаются часто. Перед каждым лечением необходимо провести крайне тщательный анализ соотношения пользы и риска.

Дозы по показаниям

• Злокачественная меланома: в монотерапии 200–250 мг/м² площади поверхности тела в сутки в виде внутривенной инъекции в течение 5 дней каждые 3 недели. Вместо внутривенного болюса его можно вводить в виде быстрой инфузии в течение 15–30 минут. Другой вариант — 850 мг/м² в первый день, а затем один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
• Болезнь Ходжкина: 375 мг/м² площади поверхности тела внутривенно каждые 15 дней в сочетании с доксорубицином, блеомицином и винбластином (схема ABVD). При распространённом заболевании обычно рекомендуются шесть циклов ABVD.
• Саркома мягких тканей у взрослых: 250 мг/м² внутривенно в дни 1–5 в сочетании с доксорубицином каждые 3 недели (схема ADIC).
• Продолжительность: определяется врачом для каждого пациента с учётом типа и стадии заболевания, комбинированной терапии, ответа и побочных эффектов. При метастатической меланоме и распространённой саркоме мягких тканей она зависит от эффективности и переносимости.

Способ введения

• Дакарбазин чувствителен к свету. Все восстановленные растворы необходимо защищать от света, в том числе во время введения (светозащитная система для инфузий).
• Следует избегать экстравазации: она вызывает местную боль и повреждение тканей. Если это произошло, инъекцию немедленно прекращают, а остаток дозы вводят в другую вену.
• Дозы до 200 мг/м² можно вводить медленной внутривенной инъекцией; более высокие дозы (от 200 до 850 мг/м²) вводят в виде внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.
• Проходимость вены сначала проверяют с помощью 5–10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы, и теми же растворами затем промывают систему. О восстановлении и обращении с препаратом см. раздел 6.6 SmPC.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек или печени: если нарушение лишь лёгкое или умеренное, снижение дозы, как правило, не требуется. При сочетанном нарушении функции почек и печени выведение замедляется, но рекомендаций по снижению дозы нет. Тяжёлое заболевание печени или почек является противопоказанием.
• Пожилые пациенты: опыт ограничен, поэтому особые указания дать нельзя.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены в возрасте до 15 лет, и применение в педиатрической возрастной группе не рекомендуется, пока не будет получено больше данных.

Наблюдение и мониторинг

• Лечение проводится под наблюдением врача-онколога, который может контролировать клинические, биохимические и гематологические эффекты во время лечения и после него.
• Лечение немедленно прекращают при появлении симптомов нарушения функции печени или почек либо реакции гиперчувствительности.
• Длительная терапия может вызывать кумулятивную токсичность для костного мозга, поэтому лейкоциты, эритроциты и тромбоциты тщательно контролируют. Гемопоэтическая токсичность может быть основанием для временной или окончательной отмены препарата.

Веноокклюзионная болезнь печени

• Серьёзным, но редким осложнением является некроз печени вследствие окклюзии внутрипечёночных вен. Размеры и функцию печени, а также показатели крови (особенно эозинофилы) контролируют часто.
• В отдельных случаях при подозрении на веноокклюзионную болезнь эффективно раннее лечение высокими дозами кортикостероидов (например, гидрокортизон 300 мг в сутки) с фибринолитическими средствами, такими как гепарин или тканевой активатор плазминогена, или без них. Если возникает венозная окклюзия печени, продолжение применения дакарбазина противопоказано.

Экстравазация

Вытекание лекарственного средства при внутривенном введении может повредить ткани и вызвать сильную боль (см. Применение и дозировка).

Вакцины и иммуносупрессия

Дакарбазин является умеренным иммунодепрессантом. Живые вакцины, введённые пациентам с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией, могут приводить к тяжёлым и потенциально смертельным инфекциям, поэтому их не применяют во время лечения. После химиотерапии их следует применять с осторожностью, с учётом иммунного статуса пациента, заболевания и другого лечения и не ранее чем спустя как минимум 3 месяца после окончания химиотерапии. Инактивированные вакцины можно применять, если они доступны.

Прочие меры предосторожности

• Гепатотоксичных препаратов и алкоголя следует избегать во время химиотерапии.
• Фенитоин и фотемустин нельзя применять вместе с дакарбазином (см. Лекарственные взаимодействия).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность и грудное вскармливание: противопоказаны. У животных дакарбазин оказывал мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие, поэтому следует предполагать повышенный тератогенный риск у человека.
• Контрацепция: из-за генотоксического потенциала женщины детородного возраста должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчинам следует применять эффективную контрацепцию и не планировать зачатие ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Пациентам, планирующим беременность, следует обратиться за генетической консультацией.
• Фертильность: пациентам следует получить консультацию по сохранению фертильности до начала лечения.

Влияние на управление транспортными средствами

Дакарбазин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за воздействия на центральную нервную систему либо из-за тошноты и рвоты.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Флакон хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света; восстановленные растворы также необходимо защищать от света. Дакарбазин не требует хранения в холодовой цепи. О хранении после восстановления см. Срок годности.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Восстановленный раствор: химически и физически стабилен в течение 48 часов при температуре 2–8 °C с защитой от света. С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу же; в противном случае ответственность за время и условия хранения в процессе использования несёт пользователь, и обычно они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только восстановление не проводилось в валидированных контролируемых асептических условиях.
• Восстановленный и дополнительно разведённый раствор: стабилен в течение 2 часов при температуре 25 °C в полиэтиленовых контейнерах и в течение 24 часов при температуре 2–8 °C с защитой от света в полиэтиленовых контейнерах и стеклянных флаконах. С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу же.

Только по рецепту (Rx), для применения под руководством врача, имеющего опыт в онкологии или гематологии. Дакарбазин вводят внутривенно в виде инъекции или инфузии в больнице, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят.