Dacarbazin

Dacarbazin ist ein Zytostatikum. Es hat keine eigene Antitumorwirkung; die Wirkung geht von Metaboliten aus, die in der Leber gebildet werden. Die Fachinformation führt sie auf eine vom Zellzyklus unabhängige Hemmung des Zellwachstums und auf eine Hemmung der DNA-Synthese zurück, wobei auch eine alkylierende Wirkung gezeigt wurde.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: Durch mikrosomale N-Demethylierung, katalysiert durch CYP1A1, CYP1A2 und CYP2E1, bildet Dacarbazin die reaktiven N-demethylierten Verbindungen HMMTIC und MTIC. MTIC wird anschließend zu 5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) und einem Methylkation abgebaut, das für die alkylierende Wirkung verantwortlich ist.
• Zellzyklusunabhängigkeit: Die wachstumshemmende Wirkung ist nicht spezifisch für eine Phase des Zellzyklus.
• DNA-Synthese: Dacarbazin hemmt die DNA-Synthese, und auch andere zytostatische Mechanismen können beeinflusst werden. DrugBank vermerkt, dass der genaue Mechanismus nicht bekannt ist und dass Dacarbazin ein synthetisches Analogon des Purin-Vorläufers AIC ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Dacarbazin wird intravenös gegeben, sodass die Dosis direkt in den Kreislauf gelangt.
• Verteilung: schnelle Verteilung ins Gewebe nach einer intravenösen Dosis. Etwa 5 % sind an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmakinetik ist biphasisch: Die anfängliche (Verteilungs-)Halbwertszeit beträgt etwa 20 Minuten und die terminale Halbwertszeit 0,5–3,5 Stunden.
• Metabolismus: hauptsächlich in der Leber, durch Hydroxylierung und Demethylierung. Dacarbazin ist inaktiv, bis Cytochrom P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) HMMTIC und MTIC bildet; MTIC wird seinerseits zu AIC metabolisiert. Auch die Hydroxylierung zu Metaboliten mit Antitumoraktivität wurde nachgewiesen.
• Elimination: Die Niere scheidet etwa 20–50 % der Dosis unverändert aus, durch renale tubuläre Sekretion.
• Besondere Patientengruppen: Bei kombinierter Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination verlängert; die Fachinformation gibt keine Empfehlung zur Dosisreduktion.

Dacarbazin ist national zugelassen. Die nachstehenden Anwendungsgebiete sind die der spanischen Fachinformation von Dacarbazina medac.

• Metastasiertes malignes Melanom: Behandlung von Patienten mit metastasiertem malignem Melanom.
• Fortgeschrittener Morbus Hodgkin: als Teil einer Kombinationschemotherapie.
• Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen: als Teil einer Kombinationschemotherapie, mit Ausnahme von Mesotheliom und Kaposi-Sarkom.

• Überempfindlichkeit gegen Dacarbazin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Leukopenie und/oder Thrombozytopenie.
• Schwere Leber- oder Nierenerkrankung.
• Venenverschluss der Leber: Wenn er auftritt, ist die Fortsetzung der Behandlung kontraindiziert (Abschnitt 4.4 der Fachinformation).

Die häufigsten Reaktionen betreffen den Magen-Darm-Trakt (Anorexie, Übelkeit und Erbrechen) und das Blut (Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie). Die Veränderungen des Blutbilds sind dosisabhängig und treten verzögert auf, wobei der tiefste Wert oft erst nach 3 bis 4 Wochen erreicht wird. Es sind keine Reaktionen als sehr häufig oder mit nicht bekannter Häufigkeit aufgeführt.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Blut und Lymphsystem (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie); Magen-Darm-Trakt (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Infektionen; Haut (Alopezie, Hyperpigmentierung, Photosensibilität); Allgemeines (grippeähnliche Symptome).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Blut und Lymphsystem (Panzytopenie, Agranulozytose); Immunsystem (anaphylaktische Reaktionen); Nervensystem (Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit, Lethargie, Krampfanfälle, Parästhesie im Gesicht); Gefäße (plötzliche Hitzewallung oder Gesichtsrötung); Magen-Darm-Trakt (Diarrhö); Leber (Lebernekrose infolge eines Verschlusses der intrahepatischen Venen, Venenverschlusskrankheit; Budd-Chiari-Syndrom, potenziell tödlich); Niere (eingeschränkte Nierenfunktion); Haut (Erythem, makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria); Allgemeines (Reizung an der Applikationsstelle); Untersuchungen (erhöhte Leberenzyme wie alkalische Phosphatase, AST und ALT sowie erhöhte Laktatdehydrogenase, Kreatinin und Harnstoff im Blut).

Grippeähnliche Symptome (Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber, Muskelschmerzen) können während der Verabreichung oder erst einige Tage später auftreten und bei der nächsten Infusion wiederkehren. Die Venenverschlusskrankheit der Leber trat meist in der zweiten Therapiephase auf, mit Fieber, Eosinophilie, Bauchschmerzen, vergrößerter Leber, Gelbsucht und Schock, die sich innerhalb von Stunden oder Tagen verschlimmerten; tödliche Verläufe wurden beschrieben. Venenreizungen und einige systemische Reaktionen werden vermutlich durch Photodegradationsprodukte verursacht. Parästhesie im Gesicht und Gesichtsrötung können kurz nach der Injektion auftreten, und allergische Hautreaktionen sind selten. Eine versehentliche Injektion außerhalb der Vene kann lokale Schmerzen und Nekrosen verursachen.

• Phenytoin: vermeiden. Dacarbazin kann die Resorption von Phenytoin aus dem Darm verringern, was beim Patienten Krampfanfälle begünstigen kann.
• Fotemustin: darf nicht gleichzeitig angewendet werden; die Kombination kann eine akute Lungentoxizität (Atemnotsyndrom des Erwachsenen) verursachen, die tödlich verlaufen kann.
• Andere knochenmarksuppressive Behandlung: Vorangegangene oder gleichzeitige Zytostatika oder Bestrahlung können myelotoxische Wechselwirkungen verursachen.
• Arzneimittel, die über CYP1A1, CYP1A2 oder CYP2E1 metabolisiert werden: Dacarbazin nutzt dieselben Enzyme, was bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel bedacht werden sollte.
• Methoxypsoralen: Dacarbazin kann dessen Wirkungen durch Photosensibilisierung verstärken.
• Lebendimpfstoffe: während der Behandlung vermeiden wegen des Risikos schwerer und potenziell tödlicher Infektionen; bei Anwendung nach einer Chemotherapie frühestens 3 Monate nach der letzten Dosis geben. Wo verfügbar, wird ein inaktivierter Impfstoff empfohlen.
• Orale Antikoagulanzien: Der INR sollte häufiger kontrolliert werden, wegen der großen Variabilität der Blutgerinnung zwischen den Patienten und der möglichen Wechselwirkung mit Zytostatika.
• Ciclosporin (in manchen Fällen Tacrolimus): Die gleichzeitige Anwendung sollte sorgfältig abgewogen werden, da diese Arzneimittel eine übermäßige Immunsuppression und Lymphoproliferation verursachen können.
• Alkohol und hepatotoxische Arzneimittel: während der Chemotherapie vermeiden.
• Nahrung: DrugBank vermerkt, dass Fasten vier bis sechs Stunden vor der Behandlung helfen kann, Übelkeit und Erbrechen zu verringern; die Fachinformation empfiehlt antiemetische und unterstützende Maßnahmen.

Die Anwendung ist auf Ärzte mit Erfahrung in der Onkologie oder Hämatologie beschränkt. Die nachstehenden Schemata können angewendet werden; für weitere Einzelheiten verweist die Fachinformation auf die aktuelle wissenschaftliche Literatur. Blutwerte sowie Leber- und Nierenfunktion werden häufig kontrolliert, und antiemetische und unterstützende Maßnahmen werden empfohlen, da schwere gastrointestinale Reaktionen häufig sind. Jeder Behandlung muss eine äußerst sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse vorausgehen.

Dosierung nach Anwendungsgebiet

• Malignes Melanom: als Monotherapie 200–250 mg/m² Körperoberfläche pro Tag als intravenöse Injektion über 5 Tage alle 3 Wochen. Anstelle eines intravenösen Bolus kann es als schnelle Infusion über 15–30 Minuten gegeben werden. Eine weitere Möglichkeit sind 850 mg/m² am ersten Tag und danach einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
• Morbus Hodgkin: 375 mg/m² Körperoberfläche intravenös alle 15 Tage, in Kombination mit Doxorubicin, Bleomycin und Vinblastin (ABVD-Schema). Bei fortgeschrittener Erkrankung werden üblicherweise sechs ABVD-Zyklen empfohlen.
• Weichteilsarkom bei Erwachsenen: 250 mg/m² intravenös an den Tagen 1 bis 5, in Kombination mit Doxorubicin, alle 3 Wochen (ADIC-Schema).
• Dauer: wird vom Arzt für jeden Patienten festgelegt, unter Berücksichtigung von Art und Stadium der Erkrankung, der Kombinationstherapie, des Ansprechens und der Nebenwirkungen. Beim metastasierten Melanom und beim fortgeschrittenen Weichteilsarkom hängt sie von Wirksamkeit und Verträglichkeit ab.

Art der Anwendung

• Dacarbazin ist lichtempfindlich. Alle rekonstituierten Lösungen müssen vor Licht geschützt werden, auch während der Verabreichung (lichtgeschütztes Infusionsset).
• Eine Extravasation ist zu vermeiden: Sie verursacht lokale Schmerzen und Gewebeschäden. Falls sie auftritt, wird die Injektion sofort abgebrochen und der Rest der Dosis in eine andere Vene gegeben.
• Dosen bis 200 mg/m² können als langsame intravenöse Injektion gegeben werden; höhere Dosen (200 bis 850 mg/m²) werden als intravenöse Infusion über 15–30 Minuten gegeben.
• Die Durchgängigkeit der Vene wird zuerst mit 5–10 ml Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 % geprüft, und dieselben Lösungen werden danach zum Spülen des Zugangs verwendet. Zur Rekonstitution und Handhabung siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Wenn die Funktionsstörung nur leicht bis mäßig ausgeprägt ist, ist normalerweise keine Dosisreduktion erforderlich. Bei kombinierter Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination verlängert, es gibt aber keine Empfehlungen zur Dosisreduktion. Eine schwere Leber- oder Nierenerkrankung ist eine Gegenanzeige.
• Ältere Patienten: Die Erfahrung ist begrenzt, daher können keine besonderen Anweisungen gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten unter 15 Jahren nicht nachgewiesen, und die Anwendung in der pädiatrischen Altersgruppe wird nicht empfohlen, bis mehr Daten vorliegen.

Überwachung und Kontrolle

• Die Behandlung erfolgt unter Aufsicht eines Facharztes für Onkologie, der die klinischen, biochemischen und hämatologischen Wirkungen während und nach der Behandlung überwachen kann.
• Die Behandlung wird sofort abgebrochen, wenn Symptome einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion oder einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten.
• Eine Langzeittherapie kann eine kumulative Knochenmarktoxizität verursachen, daher werden weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen sorgfältig überwacht. Eine hämatopoetische Toxizität kann ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen rechtfertigen.

Venenverschlusskrankheit der Leber

• Eine schwerwiegende, aber seltene Komplikation ist die Lebernekrose infolge des Verschlusses der intrahepatischen Venen. Lebergröße und -funktion sowie das Blutbild (insbesondere die Eosinophilen) werden oft kontrolliert.
• In Einzelfällen bei Verdacht auf eine Venenverschlusskrankheit ist eine frühzeitige Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (zum Beispiel Hydrocortison 300 mg pro Tag), mit oder ohne fibrinolytische Substanzen wie Heparin oder Gewebe-Plasminogenaktivator, wirksam. Kommt es zu einem Venenverschluss der Leber, ist die Fortsetzung von Dacarbazin kontraindiziert.

Extravasation

Das Austreten des Arzneimittels während der intravenösen Verabreichung kann Gewebe schädigen und starke Schmerzen verursachen (siehe Verabreichung und Dosierung).

Impfstoffe und Immunsuppression

Dacarbazin ist ein mäßig wirksames Immunsuppressivum. Lebendimpfstoffe, die Patienten gegeben werden, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, können schwere und potenziell tödliche Infektionen verursachen, weshalb sie während der Behandlung vermieden werden. Nach einer Chemotherapie sollten sie mit Vorsicht angewendet werden, unter Berücksichtigung des Immunstatus des Patienten, seiner Erkrankung und anderer Behandlungen, und nicht früher als mindestens 3 Monate nach dem Ende der Chemotherapie. Inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, sofern verfügbar.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol werden während der Chemotherapie vermieden.
• Phenytoin und Fotemustin dürfen nicht zusammen mit Dacarbazin angewendet werden (siehe Wechselwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft und Stillzeit: kontraindiziert. Dacarbazin war bei Tieren mutagen, teratogen und karzinogen, und ein erhöhtes teratogenes Risiko beim Menschen muss angenommen werden.
• Empfängnisverhütung: Wegen des genotoxischen Potenzials sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und während der Behandlung und für 3 Monate danach kein Kind zeugen. Patienten, die eine Schwangerschaft planen, sollten eine genetische Beratung in Anspruch nehmen.
• Fertilität: Patienten sollten sich vor Behandlungsbeginn zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Dacarbazin kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, aufgrund seiner Wirkungen auf das zentrale Nervensystem oder wegen Übelkeit und Erbrechen.

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen; rekonstituierte Lösungen müssen ebenfalls vor Licht geschützt werden. Dacarbazin muss nicht in der Kühlkette gelagert werden. Zur Lagerung nach der Rekonstitution siehe Haltbarkeit.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: chemisch und physikalisch 48 Stunden bei 2–8 °C stabil, vor Licht geschützt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter validierten, kontrollierten aseptischen Bedingungen.
• Rekonstituierte und weiter verdünnte Lösung: 2 Stunden bei 25 °C in Polyethylenbehältnissen und 24 Stunden bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, in Polyethylenbehältnissen und Glasflaschen stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), zur Anwendung unter der Leitung eines in der Onkologie oder Hämatologie erfahrenen Arztes. Dacarbazin wird im Krankenhaus als intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, wo es verabreicht wird.