Dacarbazine

Dacarbazine is een cytostatisch middel. Het heeft geen eigen antitumoreffect; het effect komt van metabolieten die in de lever worden gevormd. De SmPC schrijft het toe aan remming van de celgroei die niet afhankelijk is van de celcyclus en aan remming van de DNA-synthese, waarbij ook een alkylerend effect is aangetoond.

Werkingsmechanisme

• Activering: door microsomale N-demethylering, gekatalyseerd door CYP1A1, CYP1A2 en CYP2E1, vormt dacarbazine de reactieve N-gedemethyleerde verbindingen HMMTIC en MTIC. MTIC wordt vervolgens afgebroken tot 5-aminoimidazool-4-carboxamide (AIC) en een methylkation, dat verantwoordelijk is voor het alkylerende effect.
• Onafhankelijkheid van de celcyclus: het groeiremmende effect is niet specifiek voor een fase van de celcyclus.
• DNA-synthese: dacarbazine remt de DNA-synthese, en ook andere cytostatische mechanismen kunnen worden beïnvloed. DrugBank merkt op dat het exacte mechanisme niet bekend is en dat dacarbazine een synthetisch analoog is van de purinevoorloper AIC.

Farmacokinetiek

• Absorptie: dacarbazine wordt intraveneus toegediend, zodat de dosis rechtstreeks in de bloedsomloop komt.
• Distributie: snelle verdeling naar het weefsel na een intraveneuze dosis. Ongeveer 5% is gebonden aan plasma-eiwitten. De plasmakinetiek is bifasisch: de initiële (distributie)halfwaardetijd is ongeveer 20 minuten en de terminale halfwaardetijd is 0,5–3,5 uur.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever, door hydroxylering en demethylering. Dacarbazine is inactief totdat cytochroom P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) HMMTIC en MTIC vormt; MTIC wordt op zijn beurt gemetaboliseerd tot AIC. Hydroxylering tot metabolieten met antitumoractiviteit is eveneens vastgesteld.
• Eliminatie: de nier scheidt ongeveer 20–50% van de dosis onveranderd uit, via renale tubulaire secretie.
• Bijzondere patiëntengroepen: bij gecombineerde nier- en leverfunctiestoornis is de eliminatie verlengd; de SmPC geeft geen aanbeveling voor dosisverlaging.

Dacarbazine is nationaal toegelaten. De onderstaande indicaties zijn die van de Spaanse SmPC voor Dacarbazina medac.

• Gemetastaseerd kwaadaardig melanoom: behandeling van patiënten met gemetastaseerd kwaadaardig melanoom.
• Gevorderde ziekte van Hodgkin: als onderdeel van combinatiechemotherapie.
• Gevorderd wekedelensarcoom bij volwassenen: als onderdeel van combinatiechemotherapie, met uitzondering van mesothelioom en Kaposi-sarcoom.

• Overgevoeligheid voor dacarbazine of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Leukopenie en/of trombocytopenie.
• Ernstige lever- of nierziekte.
• Hepatische veno-occlusie: als deze optreedt, is voortzetting van de behandeling gecontra-indiceerd (rubriek 4.4 van de SmPC).

De meest voorkomende reacties zijn gastro-intestinaal (anorexia, misselijkheid en braken) en bloedaandoeningen (anemie, leukopenie en trombocytopenie). De veranderingen in het bloedbeeld zijn dosisafhankelijk en treden vertraagd op, waarbij het laagste niveau vaak pas na 3 tot 4 weken wordt bereikt. Er zijn geen reacties vermeld als zeer vaak of met een niet bekende frequentie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bloed en lymfestelsel (anemie, leukopenie, trombocytopenie); maagdarmstelsel (anorexia, misselijkheid, braken).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): infecties; huid (alopecia, hyperpigmentatie, fotosensitiviteit); algemeen (griepachtige verschijnselen).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): bloed en lymfestelsel (pancytopenie, agranulocytose); immuunsysteem (anafylactische reacties); zenuwstelsel (hoofdpijn, visusstoornis, verwardheid, lethargie, convulsies, paresthesie van het gelaat); bloedvaten (plotselinge opvlieger of blozen van het gezicht); maagdarmstelsel (diarree); lever (levernecrose veroorzaakt door occlusie van intrahepatische venen, veno-occlusieve ziekte; Budd-Chiari-syndroom, mogelijk fataal); nieren (verminderde nierfunctie); huid (erytheem, maculopapulaire uitslag, urticaria); algemeen (irritatie op de toedieningsplaats); onderzoeken (verhoogde leverenzymen zoals alkalische fosfatase, ASAT en ALAT, en verhoogd lactaatdehydrogenase, creatinine en ureum in het bloed).

Griepachtige verschijnselen (uitputting, rillingen, koorts, spierpijn) kunnen tijdens de toediening of pas enkele dagen later optreden en kunnen bij de volgende infusie terugkeren. Hepatische veno-occlusieve ziekte trad meestal op in de tweede fase van de behandeling, met koorts, eosinofilie, buikpijn, vergrote lever, geelzucht en shock die binnen uren of dagen verergerden; fatale afloop is beschreven. Veneuze irritatie en sommige systemische reacties worden vermoedelijk veroorzaakt door fotodegradatieproducten. Paresthesie van het gelaat en blozen kunnen kort na de injectie optreden, en allergische huidreacties zijn zeldzaam. Onbedoelde injectie buiten de ader kan lokale pijn en necrose veroorzaken.

• Fenytoïne: vermijden. Dacarbazine kan de absorptie van fenytoïne uit de darm verminderen, wat de patiënt vatbaar kan maken voor convulsies.
• Fotemustine: mag niet tegelijkertijd worden gebruikt; de combinatie kan acute longtoxiciteit (acuut respiratoir distress-syndroom bij volwassenen) veroorzaken, die fataal kan zijn.
• Andere behandeling die het beenmerg onderdrukt: eerdere of gelijktijdige cytostatica of bestraling kunnen myelotoxische interacties veroorzaken.
• Geneesmiddelen die door CYP1A1, CYP1A2 of CYP2E1 worden gemetaboliseerd: dacarbazine gebruikt dezelfde enzymen, wat in gedachten moet worden gehouden wanneer dergelijke geneesmiddelen samen worden gegeven.
• Methoxypsoraleen: dacarbazine kan de effecten ervan versterken door fotosensibilisatie.
• Levende vaccins: vermijden tijdens de behandeling wegens het risico op ernstige en mogelijk fatale infecties; indien gebruikt na chemotherapie, niet eerder toedienen dan 3 maanden na de laatste dosis. Een geïnactiveerd vaccin wordt aanbevolen indien beschikbaar.
• Orale anticoagulantia: de INR moet vaker worden gecontroleerd, wegens de grote variabiliteit van de stolling tussen patiënten en de mogelijke interactie met cytostatica.
• Ciclosporine (in sommige gevallen tacrolimus): gelijktijdig gebruik moet zorgvuldig worden overwogen, aangezien deze geneesmiddelen overmatige immunosuppressie en lymfoproliferatie kunnen veroorzaken.
• Alcohol en hepatotoxische geneesmiddelen: vermijden tijdens chemotherapie.
• Voeding: DrugBank merkt op dat vasten gedurende vier tot zes uur vóór de behandeling kan helpen om misselijkheid en braken te verminderen; de SmPC adviseert antiemetische en ondersteunende maatregelen.

Het gebruik is beperkt tot artsen met ervaring in oncologie of hematologie. De onderstaande schema’s kunnen worden gebruikt; voor meer details verwijst de SmPC naar de actuele wetenschappelijke literatuur. Bloedwaarden en lever- en nierfunctie worden vaak gecontroleerd, en antiemetische en ondersteunende maatregelen worden geadviseerd omdat ernstige gastro-intestinale reacties vaak voorkomen. Elke behandeling moet worden voorafgegaan door een uiterst zorgvuldige baten-risicoanalyse.

Doseringen per indicatie

• Kwaadaardig melanoom: als monotherapie 200–250 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze injectie gedurende 5 dagen om de 3 weken. In plaats van een intraveneuze bolus kan het worden gegeven als snelle infusie gedurende 15–30 minuten. Een andere mogelijkheid is 850 mg/m² op de eerste dag en daarna eenmaal per 3 weken als intraveneuze infusie.
• Ziekte van Hodgkin: 375 mg/m² lichaamsoppervlak intraveneus om de 15 dagen, in combinatie met doxorubicine, bleomycine en vinblastine (ABVD-schema). Voor gevorderde ziekte worden gewoonlijk zes ABVD-cycli aanbevolen.
• Wekedelensarcoom bij volwassenen: 250 mg/m² intraveneus op dag 1 tot 5, in combinatie met doxorubicine, om de 3 weken (ADIC-schema).
• Duur: wordt door de arts voor elke patiënt bepaald, rekening houdend met het type en het stadium van de ziekte, de combinatietherapie, de respons en de bijwerkingen. Bij gemetastaseerd melanoom en gevorderd wekedelensarcoom hangt het af van de werkzaamheid en de verdraagbaarheid.

Wijze van toediening

• Dacarbazine is lichtgevoelig. Alle gereconstitueerde oplossingen moeten tegen licht worden beschermd, ook tijdens de toediening (lichtbestendig infuussysteem).
• Extravasatie moet worden vermeden: het veroorzaakt lokale pijn en weefselschade. Als het toch gebeurt, wordt de injectie onmiddellijk gestopt en wordt de rest van de dosis in een andere ader toegediend.
• Doses tot 200 mg/m² kunnen worden gegeven als langzame intraveneuze injectie; hogere doses (200 tot 850 mg/m²) worden gegeven als intraveneuze infusie gedurende 15–30 minuten.
• De doorgankelijkheid van de ader wordt eerst gecontroleerd met 5–10 ml natriumchlorideoplossing 0,9% of glucose-oplossing 5%, en dezelfde oplossingen worden daarna gebruikt om de lijn door te spoelen. Voor reconstitutie en hantering, zie rubriek 6.6 van de SmPC.

Bijzondere patiëntengroepen

• Nier- of leverfunctiestoornis: wanneer de stoornis slechts licht tot matig is, is een dosisverlaging normaal gesproken niet nodig. Bij gecombineerde nier- en leverfunctiestoornis is de eliminatie verlengd, maar er zijn geen aanbevelingen voor dosisverlaging. Een ernstige lever- of nierziekte is een contra-indicatie.
• Ouderen: de ervaring is beperkt, dus er kunnen geen speciale instructies worden gegeven.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 15 jaar, en gebruik bij kinderen wordt niet aanbevolen totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.

Toezicht en controle

• De behandeling wordt gegeven onder toezicht van een specialist in de oncologie die de klinische, biochemische en hematologische effecten tijdens en na de behandeling kan volgen.
• De behandeling wordt onmiddellijk gestaakt als er symptomen van verminderde lever- of nierfunctie of van een overgevoeligheidsreactie optreden.
• Langdurige therapie kan cumulatieve beenmergtoxiciteit veroorzaken, daarom worden witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes zorgvuldig gecontroleerd. Hematopoëtische toxiciteit kan tijdelijke of definitieve stopzetting rechtvaardigen.

Hepatische veno-occlusieve ziekte

• Een ernstige maar zeldzame complicatie is levernecrose door occlusie van de intrahepatische venen. De grootte en functie van de lever en het bloedbeeld (vooral de eosinofielen) worden vaak gecontroleerd.
• In individuele gevallen van vermoedelijke veno-occlusieve ziekte is vroege behandeling met hooggedoseerde corticosteroïden (bijvoorbeeld hydrocortison 300 mg per dag), met of zonder fibrinolytische middelen zoals heparine of weefselplasminogeenactivator, effectief. Als veneuze occlusie van de lever optreedt, is voortzetting van dacarbazine gecontra-indiceerd.

Extravasatie

Lekkage van het geneesmiddel tijdens intraveneuze toediening kan weefsel beschadigen en ernstige pijn veroorzaken (zie Toediening en dosering).

Vaccins en immuunsuppressie

Dacarbazine is een matig immunosuppressivum. Levende vaccins die worden gegeven aan patiënten bij wie de immuniteit door chemotherapie is verminderd, kunnen ernstige en mogelijk fatale infecties veroorzaken, daarom worden ze tijdens de behandeling vermeden. Na chemotherapie moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt, rekening houdend met de immuunstatus van de patiënt, de ziekte en andere behandelingen, en niet eerder dan ten minste 3 maanden na het einde van de chemotherapie. Geïnactiveerde vaccins kunnen worden gebruikt indien beschikbaar.

Overige voorzorgen

• Hepatotoxische geneesmiddelen en alcohol worden tijdens chemotherapie vermeden.
• Fenytoïne en fotemustine mogen niet samen met dacarbazine worden gebruikt (zie Geneesmiddelinteracties).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap en borstvoeding: gecontra-indiceerd. Dacarbazine was mutageen, teratogeen en carcinogeen bij dieren, en een verhoogd teratogeen risico bij de mens moet worden aangenomen.
• Anticonceptie: vanwege het genotoxische potentieel moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna geen kind verwekken. Patiënten die een zwangerschap plannen, moeten genetische counseling zoeken.
• Vruchtbaarheid: patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling advies inwinnen over het behoud van de vruchtbaarheid.

Invloed op het rijvermogen

Dacarbazine kan het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen beïnvloeden, vanwege de effecten op het centrale zenuwstelsel of vanwege misselijkheid en braken.

Niet bewaren boven 25 °C. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht; gereconstitueerde oplossingen moeten eveneens tegen licht worden beschermd. Dacarbazine hoeft niet in de koude keten te worden bewaard. Voor bewaring na reconstitutie, zie Houdbaarheid.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: chemisch en fysisch stabiel gedurende 48 uur bij 2–8 °C, beschermd tegen licht. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze mogen normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gevalideerde, gecontroleerde aseptische omstandigheden.
• Gereconstitueerde en verder verdunde oplossing: stabiel gedurende 2 uur bij 25 °C in polyethyleen houders en gedurende 24 uur bij 2–8 °C, beschermd tegen licht, in polyethyleen houders en glazen flessen. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt.

Alleen op recept (Rx), voor gebruik onder leiding van een arts met ervaring in oncologie of hematologie. Dacarbazine wordt in het ziekenhuis toegediend als intraveneuze injectie of infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.