Dacarbazina

La dacarbazina è un agente citostatico. Non ha un effetto antitumorale proprio; l’effetto deriva dai metaboliti formati nel fegato. L’RCP lo attribuisce all’inibizione della crescita cellulare, che non dipende dal ciclo cellulare, e all’inibizione della sintesi del DNA, con un effetto alchilante anch’esso dimostrato.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: attraverso la N-demetilazione microsomiale, catalizzata da CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1, la dacarbazina forma i composti N-demetilati reattivi HMMTIC e MTIC. L’MTIC viene poi scisso in 5-amminoimidazolo-4-carbossammide (AIC) e in un catione metile, responsabile dell’effetto alchilante.
• Indipendenza dal ciclo cellulare: l’effetto di inibizione della crescita non è specifico di una fase del ciclo cellulare.
• Sintesi del DNA: la dacarbazina inibisce la sintesi del DNA e possono essere influenzati anche altri meccanismi citostatici. DrugBank segnala che il meccanismo esatto non è noto e che la dacarbazina è un analogo sintetico del precursore delle purine AIC.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la dacarbazina viene somministrata per via endovenosa, quindi la dose entra direttamente in circolo.
• Distribuzione: rapida distribuzione nei tessuti dopo una dose endovenosa. Circa il 5% si lega alle proteine plasmatiche. La cinetica plasmatica è bifasica: l’emivita iniziale (di distribuzione) è di circa 20 minuti e l’emivita terminale è di 0,5–3,5 ore.
• Metabolismo: principalmente nel fegato, per idrossilazione e demetilazione. La dacarbazina è inattiva finché il citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) non forma HMMTIC e MTIC; l’MTIC viene a sua volta metabolizzato ad AIC. È stata inoltre identificata l’idrossilazione a metaboliti con attività antitumorale.
• Eliminazione: il rene elimina circa il 20–50% della dose immodificata, mediante secrezione tubulare renale.
• Popolazioni speciali: nell’insufficienza renale ed epatica combinata l’eliminazione è prolungata; l’RCP non fornisce alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose.

La dacarbazina è autorizzata a livello nazionale. Le indicazioni riportate di seguito sono quelle dell’RCP spagnolo di Dacarbazina medac.

• Melanoma maligno metastatico: trattamento di pazienti con melanoma maligno metastatico.
• Malattia di Hodgkin avanzata: nell’ambito di una chemioterapia di combinazione.
• Sarcoma dei tessuti molli avanzato negli adulti: nell’ambito di una chemioterapia di combinazione, ad eccezione del mesotelioma e del sarcoma di Kaposi.

• Ipersensibilità alla dacarbazina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento.
• Leucopenia e/o trombocitopenia.
• Grave malattia epatica o renale.
• Veno-occlusione epatica: se si sviluppa, proseguire il trattamento è controindicato (paragrafo 4.4 dell’RCP).

Le reazioni più frequenti sono gastrointestinali (anoressia, nausea e vomito) e disturbi del sangue (anemia, leucopenia e trombocitopenia). Le variazioni dell’emocromo dipendono dalla dose e compaiono con ritardo, il livello più basso essendo spesso raggiunto solo dopo 3–4 settimane. Nessuna reazione è elencata come molto comune o di frequenza non nota.

Comuni (≥1/100, <1/10): sangue e sistema linfatico (anemia, leucopenia, trombocitopenia); gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezioni; cute (alopecia, iperpigmentazione, fotosensibilità); generali (sintomi simil-influenzali).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sangue e sistema linfatico (pancitopenia, agranulocitosi); sistema immunitario (reazioni anafilattiche); sistema nervoso (cefalea, disturbi visivi, confusione, letargia, convulsioni, parestesia facciale); vascolari (improvvisa vampata di calore o arrossamento del viso); gastrointestinali (diarrea); fegato (necrosi epatica causata dall’occlusione delle vene intraepatiche, malattia veno-occlusiva; sindrome di Budd-Chiari, potenzialmente fatale); rene (alterazione della funzione renale); cute (eritema, eruzione maculo-papulare, orticaria); generali (irritazione nella sede di applicazione); esami diagnostici (aumento degli enzimi epatici come fosfatasi alcalina, AST e ALT, e aumento nel sangue di lattato deidrogenasi, creatinina e urea).

I sintomi simil-influenzali (esaurimento, brividi, febbre, dolore muscolare) possono comparire durante la somministrazione o solo alcuni giorni dopo e possono ripresentarsi con l’infusione successiva. La malattia veno-occlusiva epatica si è manifestata per lo più nella seconda fase della terapia, con febbre, eosinofilia, dolore addominale, ingrossamento del fegato, ittero e shock che sono peggiorati nell’arco di ore o giorni; sono stati descritti esiti fatali. Si ritiene che l’irritazione venosa e alcune reazioni sistemiche siano dovute a prodotti di fotodegradazione. Parestesia facciale e arrossamento possono comparire poco dopo l’iniezione, e le reazioni cutanee allergiche sono rare. L’iniezione accidentale al di fuori della vena può causare dolore locale e necrosi.

• Fenitoina: da evitare. La dacarbazina può ridurre l’assorbimento della fenitoina dall’intestino, il che può predisporre il paziente alle convulsioni.
• Fotemustina: non deve essere usata contemporaneamente; l’associazione può causare tossicità polmonare acuta (sindrome da distress respiratorio dell’adulto), che può essere fatale.
• Altri trattamenti mielosoppressivi: citostatici o radioterapia precedenti o concomitanti possono causare interazioni mielotossiche.
• Medicinali metabolizzati da CYP1A1, CYP1A2 o CYP2E1: la dacarbazina utilizza gli stessi enzimi, il che va tenuto presente quando tali medicinali vengono somministrati insieme.
• Metossipsoralene: la dacarbazina può aumentarne gli effetti mediante fotosensibilizzazione.
• Vaccini vivi: da evitare durante il trattamento per il rischio di infezioni gravi e potenzialmente fatali; se usati dopo la chemioterapia, somministrarli non prima di 3 mesi dopo l’ultima dose. Quando disponibile, si raccomanda un vaccino inattivato.
• Anticoagulanti orali: l’INR va controllato più spesso, a causa della grande variabilità della coagulazione tra i pazienti e della possibile interazione con i citostatici.
• Ciclosporina (in alcuni casi tacrolimus): l’uso concomitante va considerato con attenzione, poiché questi medicinali possono causare immunosoppressione e linfoproliferazione eccessive.
• Alcol e medicinali epatotossici: da evitare durante la chemioterapia.
• Cibo: DrugBank segnala che il digiuno da quattro a sei ore prima del trattamento può aiutare a ridurre la nausea e il vomito; l’RCP consiglia misure antiemetiche e di supporto.

L’uso è limitato ai medici esperti in oncologia o ematologia. Possono essere utilizzati gli schemi riportati di seguito; per maggiori dettagli l’RCP rimanda alla letteratura scientifica corrente. I parametri ematici e la funzionalità epatica e renale vengono controllati frequentemente e sono consigliate misure antiemetiche e di supporto, poiché le reazioni gastrointestinali gravi sono frequenti. Ogni trattamento deve essere preceduto da un’analisi estremamente attenta del rapporto beneficio-rischio.

Dosi per indicazione

• Melanoma maligno: come agente singolo, 200–250 mg/m² di superficie corporea al giorno come iniezione endovenosa per 5 giorni ogni 3 settimane. Invece di un bolo endovenoso può essere somministrata come infusione rapida in 15–30 minuti. Un’altra opzione è 850 mg/m² il primo giorno e poi una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.
• Malattia di Hodgkin: 375 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa ogni 15 giorni, in associazione a doxorubicina, bleomicina e vinblastina (schema ABVD). Per la malattia avanzata sono di solito raccomandati sei cicli di ABVD.
• Sarcoma dei tessuti molli dell’adulto: 250 mg/m² per via endovenosa nei giorni da 1 a 5, in associazione a doxorubicina, ogni 3 settimane (schema ADIC).
• Durata: stabilita dal medico per ogni paziente, tenendo conto del tipo e dello stadio della malattia, della terapia di associazione, della risposta e degli effetti indesiderati. Nel melanoma metastatico e nel sarcoma dei tessuti molli avanzato dipende dall’efficacia e dalla tollerabilità.

Modo di somministrazione

• La dacarbazina è sensibile alla luce. Tutte le soluzioni ricostituite devono essere protette dalla luce, anche durante la somministrazione (set per infusione resistente alla luce).
• Lo stravaso deve essere evitato: causa dolore locale e danno tissutale. Se si verifica, l’iniezione viene interrotta subito e il resto della dose viene somministrato in un’altra vena.
• Dosi fino a 200 mg/m² possono essere somministrate con iniezione endovenosa lenta; dosi più elevate (da 200 a 850 mg/m²) vengono somministrate come infusione endovenosa in 15–30 minuti.
• La pervietà della vena viene verificata per prima con 5–10 ml di sodio cloruro allo 0,9% o di soluzione di glucosio al 5%, e le stesse soluzioni vengono poi usate per lavare la linea. Per la ricostituzione e la manipolazione, vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale o epatica: quando la compromissione è solo da lieve a moderata, normalmente non è necessaria una riduzione della dose. Nella compromissione renale ed epatica combinata l’eliminazione è prolungata, ma non vi sono raccomandazioni sulla riduzione della dose. Una grave malattia epatica o renale è una controindicazione.
• Anziani: l’esperienza è limitata, per cui non si possono fornire istruzioni particolari.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite al di sotto dei 15 anni di età, e l’uso in età pediatrica non è raccomandato finché non saranno disponibili più dati.

Supervisione e monitoraggio

• Il trattamento viene somministrato sotto la supervisione di uno specialista in oncologia in grado di monitorare gli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo il trattamento.
• Il trattamento viene interrotto subito se compaiono sintomi di alterazione della funzione epatica o renale o di una reazione di ipersensibilità.
• La terapia a lungo termine può causare una tossicità cumulativa a carico del midollo osseo, perciò globuli bianchi, globuli rossi e piastrine vengono monitorati con attenzione. La tossicità ematopoietica può giustificare la sospensione temporanea o definitiva.

Malattia veno-occlusiva epatica

• Una complicanza grave ma rara è la necrosi epatica dovuta all’occlusione delle vene intraepatiche. Le dimensioni e la funzione del fegato e l’emocromo (in particolare gli eosinofili) vengono monitorati spesso.
• In singoli casi di sospetta malattia veno-occlusiva, il trattamento precoce con corticosteroidi ad alte dosi (ad esempio idrocortisone 300 mg al giorno), con o senza agenti fibrinolitici come l’eparina o l’attivatore tissutale del plasminogeno, è efficace. Se si verifica un’occlusione venosa del fegato, proseguire la dacarbazina è controindicato.

Stravaso

La fuoriuscita del medicinale durante la somministrazione endovenosa può danneggiare i tessuti e causare dolore intenso (vedere Somministrazione e posologia).

Vaccini e immunosoppressione

La dacarbazina è un immunosoppressore moderato. I vaccini vivi somministrati a pazienti resi immunocompromessi dalla chemioterapia possono causare infezioni gravi e potenzialmente fatali, per cui vengono evitati durante il trattamento. Dopo la chemioterapia devono essere usati con cautela, tenendo conto dello stato immunitario del paziente, della malattia e di altri trattamenti, e non prima di almeno 3 mesi dopo la fine della chemioterapia. I vaccini inattivati possono essere usati se disponibili.

Altre precauzioni

• I medicinali epatotossici e l’alcol vengono evitati durante la chemioterapia.
• Fenitoina e fotemustina non devono essere usate con la dacarbazina (vedere Interazioni farmacologiche).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza e allattamento: controindicati. La dacarbazina è risultata mutagena, teratogena e cancerogena negli animali, e si deve presumere un aumentato rischio teratogeno nell’uomo.
• Contraccezione: a causa del potenziale genotossico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace e non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua conclusione. I pazienti che pianificano una gravidanza devono richiedere una consulenza genetica.
• Fertilità: i pazienti devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima di iniziare il trattamento.

Effetti sulla capacità di guidare

La dacarbazina può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei suoi effetti sul sistema nervoso centrale o della nausea e del vomito.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce; anche le soluzioni ricostituite devono essere protette dalla luce. La dacarbazina non richiede conservazione a catena del freddo. Per la conservazione dopo la ricostituzione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Soluzione ricostituita: stabile chimicamente e fisicamente per 48 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico deve essere usata subito; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.
• Soluzione ricostituita e ulteriormente diluita: stabile per 2 ore a 25 °C in contenitori di polietilene e per 24 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce in contenitori di polietilene e flaconi di vetro. Dal punto di vista microbiologico deve essere usata subito.

Solo su prescrizione medica (Rx), per l’uso sotto la guida di un medico esperto in oncologia o ematologia. La dacarbazina viene somministrata per iniezione o infusione endovenosa in ospedale, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.