Дакарбазин

Дакарбазин — цитостатичний засіб. Власної протипухлинної дії він не має; ефект зумовлений метаболітами, що утворюються в печінці. У SmPC це пояснюють інгібуванням росту клітин, яке не залежить від клітинного циклу, та інгібуванням синтезу ДНК; також показано алкілуючу дію.

Механізм дії

• Активація: шляхом мікросомного N-деметилювання, яке каталізують CYP1A1, CYP1A2 та CYP2E1, дакарбазин утворює реакційноздатні N-деметильовані сполуки HMMTIC і MTIC. Потім MTIC розпадається на 5-аміноімідазол-4-карбоксамід (AIC) і метильний катіон, який зумовлює алкілуючу дію.
• Незалежність від клітинного циклу: інгібувальна дія на ріст не є специфічною для певної фази клітинного циклу.
• Синтез ДНК: дакарбазин інгібує синтез ДНК; також можуть зазнавати впливу інші цитостатичні механізми. DrugBank зазначає, що точний механізм невідомий і що дакарбазин є синтетичним аналогом попередника пуринів AIC.

Фармакокінетика

• Всмоктування: дакарбазин вводять внутрішньовенно, тому доза потрапляє в кровообіг безпосередньо.
• Розподіл: швидкий розподіл у тканини після внутрішньовенної дози. Приблизно 5 % зв’язується з білками плазми. Кінетика в плазмі двофазна: початковий період напіввиведення (розподілу) становить приблизно 20 хвилин, а термінальний період напіввиведення — 0,5–3,5 години.
• Метаболізм: переважно в печінці, шляхом гідроксилювання та деметилювання. Дакарбазин неактивний, доки цитохром P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) не утворить HMMTIC і MTIC; MTIC, у свою чергу, метаболізується до AIC. Виявлено також гідроксилювання з утворенням метаболітів із протипухлинною активністю.
• Виведення: нирки виводять у незміненому вигляді приблизно 20–50 % дози шляхом ниркової канальцевої секреції.
• Особливі групи пацієнтів: при поєднаному порушенні функції нирок і печінки виведення сповільнюється; у SmPC немає рекомендацій щодо зменшення дози.

Дакарбазин дозволений на національному рівні. Наведені нижче показання відповідають показанням іспанського SmPC для Dacarbazina medac.

• Метастатична злоякісна меланома: лікування пацієнтів із метастатичною злоякісною меланомою.
• Поширена хвороба Ходжкіна: у складі комбінованої хіміотерапії.
• Поширена саркома м’яких тканин у дорослих: у складі комбінованої хіміотерапії, за винятком мезотеліоми та саркоми Капоші.

• Гіперчутливість до дакарбазину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Лейкопенія та/або тромбоцитопенія.
• Тяжке захворювання печінки або нирок.
• Веноокклюзія печінки: у разі її розвитку продовження лікування протипоказане (розділ 4.4 SmPC).

Найчастіші реакції — шлунково-кишкові (анорексія, нудота та блювання) і порушення з боку крові (анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія). Зміни показників крові залежать від дози й з’являються із запізненням, причому найнижчий рівень часто досягається лише через 3–4 тижні. Жодна реакція не зазначена як дуже часта або з невідомою частотою.

Часті (≥1/100 до <1/10): кров і лімфатична система (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія); шлунково-кишковий тракт (анорексія, нудота, блювання).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекції; шкіра (алопеція, гіперпігментація, фоточутливість); загальні порушення (грипоподібні симптоми).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кров і лімфатична система (панцитопенія, агранулоцитоз); імунна система (анафілактичні реакції); нервова система (головний біль, порушення зору, сплутаність свідомості, летаргія, судоми, парестезія обличчя); судини (раптовий напад жару або почервоніння обличчя); шлунково-кишковий тракт (діарея); печінка (некроз печінки, спричинений оклюзією внутрішньопечінкових вен, веноокклюзійна хвороба; синдром Бадда-Кіарі, потенційно смертельний); нирки (порушення функції нирок); шкіра (еритема, макулопапульозний висип, кропив’янка); загальні порушення (подразнення в місці введення); лабораторні та інструментальні дані (підвищення активності печінкових ферментів, таких як лужна фосфатаза, АСТ і АЛТ, а також підвищення рівня лактатдегідрогенази, креатиніну та сечовини в крові).

Грипоподібні симптоми (виснаження, озноб, гарячка, біль у м’язах) можуть з’являтися під час введення або лише через кілька днів і можуть повертатися під час наступної інфузії. Веноокклюзійна хвороба печінки здебільшого виникала на другому етапі терапії, з гарячкою, еозинофілією, болем у животі, збільшенням печінки, жовтяницею та шоком, які погіршувалися протягом кількох годин або днів; описано летальні випадки. Подразнення вен і деякі системні реакції, як вважається, зумовлені продуктами фотодеградації. Парестезія обличчя та почервоніння обличчя можуть виникати невдовзі після ін’єкції, а алергічні шкірні реакції трапляються рідко. Випадкове введення за межі вени може спричинити місцевий біль і некроз.

• Фенітоїн: уникати. Дакарбазин може зменшувати всмоктування фенітоїну з кишечнику, що може схиляти пацієнта до судом.
• Фотемустин: не можна застосовувати одночасно; таке поєднання може спричинити гостру легеневу токсичність (респіраторний дистрес-синдром дорослих), яка може бути смертельною.
• Інше лікування, що пригнічує кістковий мозок: попередні або супутні цитостатики чи опромінення можуть спричиняти мієлотоксичні взаємодії.
• Лікарські засоби, що метаболізуються CYP1A1, CYP1A2 або CYP2E1: дакарбазин використовує ті самі ферменти, що слід враховувати при одночасному призначенні таких препаратів.
• Метоксипсорален: дакарбазин може посилювати його дію через фотосенсибілізацію.
• Живі вакцини: уникати під час лікування через ризик тяжких і потенційно смертельних інфекцій; якщо їх застосовують після хіміотерапії, вводити не раніше ніж через 3 місяці після останньої дози. Якщо є можливість, рекомендується інактивована вакцина.
• Пероральні антикоагулянти: МНВ слід перевіряти частіше через значну варіабельність зсідання крові в різних пацієнтів і можливу взаємодію з цитостатиками.
• Циклоспорин (у деяких випадках такролімус): одночасне застосування слід ретельно зважити, оскільки ці препарати можуть спричиняти надмірну імуносупресію та лімфопроліферацію.
• Алкоголь і гепатотоксичні лікарські засоби: уникати під час хіміотерапії.
• Їжа: DrugBank зазначає, що голодування за чотири–шість годин до лікування може допомогти зменшити нудоту й блювання; у SmPC рекомендовано протиблювотні та підтримувальні заходи.

Застосування обмежене лікарями, які мають досвід в онкології або гематології. Можна використовувати наведені нижче схеми; за докладнішою інформацією SmPC відсилає до актуальної наукової літератури. Показники крові, а також функцію печінки й нирок перевіряють часто, а протиблювотні та підтримувальні заходи рекомендовані, оскільки тяжкі шлунково-кишкові реакції трапляються часто. Перед кожним лікуванням необхідно провести надзвичайно ретельний аналіз співвідношення користі та ризику.

Дози за показаннями

• Злоякісна меланома: як монотерапія — 200–250 мг/м² площі поверхні тіла на добу у вигляді внутрішньовенної ін’єкції протягом 5 днів кожні 3 тижні. Замість внутрішньовенного болюса його можна вводити у вигляді швидкої інфузії протягом 15–30 хвилин. Інший варіант — 850 мг/м² у перший день, а потім раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.
• Хвороба Ходжкіна: 375 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно кожні 15 днів у поєднанні з доксорубіцином, блеоміцином і вінбластином (схема ABVD). При поширеному захворюванні зазвичай рекомендують шість циклів ABVD.
• Саркома м’яких тканин у дорослих: 250 мг/м² внутрішньовенно в дні 1–5 у поєднанні з доксорубіцином кожні 3 тижні (схема ADIC).
• Тривалість: визначається лікарем для кожного пацієнта з урахуванням типу й стадії захворювання, комбінованої терапії, відповіді та побічних ефектів. При метастатичній меланомі та поширеній саркомі м’яких тканин вона залежить від ефективності й переносимості.

Спосіб введення

• Дакарбазин чутливий до світла. Усі відновлені розчини необхідно захищати від світла, також під час введення (світлозахисна інфузійна система).
• Слід уникати екстравазації: вона спричиняє місцевий біль і ушкодження тканин. Якщо це сталося, ін’єкцію негайно припиняють, а решту дози вводять в іншу вену.
• Дози до 200 мг/м² можна вводити повільною внутрішньовенною ін’єкцією; вищі дози (від 200 до 850 мг/м²) вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 15–30 хвилин.
• Прохідність вени спочатку перевіряють за допомогою 5–10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози, і тими самими розчинами потім промивають лінію. Щодо відновлення та поводження з препаратом див. розділ 6.6 SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок або печінки: якщо порушення лише легке або помірне, зменшення дози зазвичай не потрібне. При поєднаному порушенні функції нирок і печінки виведення сповільнюється, але рекомендацій щодо зменшення дози немає. Тяжке захворювання печінки або нирок є протипоказанням.
• Особи літнього віку: досвід обмежений, тому особливих вказівок дати не можна.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність не встановлені у віці до 15 років, і застосування в педіатричній віковій групі не рекомендується, доки не з’являться додаткові дані.

Нагляд і контроль

• Лікування проводять під наглядом спеціаліста-онколога, який може відстежувати клінічні, біохімічні та гематологічні ефекти під час лікування та після нього.
• Лікування негайно припиняють, якщо з’являються симптоми порушення функції печінки або нирок чи реакції гіперчутливості.
• Тривала терапія може спричинити кумулятивну токсичність для кісткового мозку, тому ретельно контролюють кількість лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів. Гемопоетична токсичність може бути підставою для тимчасової або остаточної відміни препарату.

Веноокклюзійна хвороба печінки

• Серйозним, але рідкісним ускладненням є некроз печінки внаслідок оклюзії внутрішньопечінкових вен. Розмір і функцію печінки та показники крові (особливо еозинофіли) контролюють часто.
• В окремих випадках за підозри на веноокклюзійну хворобу ефективним є раннє лікування високими дозами кортикостероїдів (наприклад, гідрокортизон 300 мг на добу) з фібринолітичними засобами, такими як гепарин або тканинний активатор плазміногену, або без них. Якщо виникає венозна оклюзія печінки, продовження застосування дакарбазину протипоказане.

Екстравазація

Витікання лікарського засобу під час внутрішньовенного введення може пошкодити тканини та спричинити сильний біль (див. Застосування та дозування).

Вакцини та імуносупресія

Дакарбазин є помірним імунодепресантом. Живі вакцини, введені пацієнтам з імунодефіцитом, спричиненим хіміотерапією, можуть призводити до тяжких і потенційно смертельних інфекцій, тому їх не застосовують під час лікування. Після хіміотерапії їх слід застосовувати з обережністю, з урахуванням імунного статусу пацієнта, захворювання та іншого лікування й не раніше ніж через щонайменше 3 місяці після закінчення хіміотерапії. Інактивовані вакцини можна застосовувати, якщо вони доступні.

Інші застереження

• Гепатотоксичних лікарських засобів та алкоголю слід уникати під час хіміотерапії.
• Фенітоїн і фотемустин не можна застосовувати разом з дакарбазином (див. Лікарські взаємодії).

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність і грудне вигодовування: протипоказані. У тварин дакарбазин виявляв мутагенну, тератогенну та канцерогенну дію, тому слід припускати підвищений тератогенний ризик у людей.
• Контрацепція: через генотоксичний потенціал жінки дітородного віку мають застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення. Чоловіки мають застосовувати ефективну контрацепцію й не зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після його завершення. Пацієнтам, які планують вагітність, слід звернутися по генетичну консультацію.
• Фертильність: пацієнтам слід отримати консультацію щодо збереження фертильності до початку лікування.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Дакарбазин може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через вплив на центральну нервову систему або через нудоту та блювання.

Не зберігати при температурі вище 25 °C. Флакон зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла; відновлені розчини також необхідно захищати від світла. Дакарбазин не потребує зберігання в холодовому ланцюгу. Щодо зберігання після відновлення див. Термін придатності.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Відновлений розчин: хімічно та фізично стабільний протягом 48 годин при температурі 2–8 °C із захистом від світла. З мікробіологічної точки зору його слід використати негайно; в іншому разі тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача й зазвичай не повинні перевищувати 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо відновлення не проводилося за валідованих контрольованих асептичних умов.
• Відновлений і додатково розведений розчин: стабільний протягом 2 годин при температурі 25 °C у поліетиленових контейнерах і протягом 24 годин при температурі 2–8 °C із захистом від світла в поліетиленових контейнерах і скляних флаконах. З мікробіологічної точки зору його слід використати негайно.

Лише за рецептом (Rx), для застосування під керівництвом лікаря, який має досвід в онкології або гематології. Дакарбазин вводять внутрішньовенно у вигляді ін’єкції або інфузії в лікарні, тому його постачають до лікарні чи клініки, яка його вводить.