Dacarbazine

La dacarbazine est un agent cytostatique. Elle n’a pas d’effet antitumoral propre ; l’effet provient de métabolites formés dans le foie. Le RCP l’attribue à l’inhibition de la croissance cellulaire, qui ne dépend pas du cycle cellulaire, et à l’inhibition de la synthèse de l’ADN, un effet alkylant ayant également été démontré.

Mécanisme d’action

• Activation : par N-déméthylation microsomale, catalysée par les CYP1A1, CYP1A2 et CYP2E1, la dacarbazine forme les composés N-déméthylés réactifs HMMTIC et MTIC. Le MTIC est ensuite dégradé en 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) et en un cation méthyle, responsable de l’effet alkylant.
• Indépendance vis-à-vis du cycle cellulaire : l’effet inhibiteur de la croissance n’est pas spécifique d’une phase du cycle cellulaire.
• Synthèse de l’ADN : la dacarbazine inhibe la synthèse de l’ADN, et d’autres mécanismes cytostatiques peuvent également être influencés. DrugBank indique que le mécanisme exact n’est pas connu et que la dacarbazine est un analogue synthétique du précurseur des purines AIC.

Pharmacocinétique

• Absorption : la dacarbazine est administrée par voie intraveineuse ; la dose entre donc directement dans la circulation.
• Distribution : distribution rapide dans les tissus après une dose intraveineuse. Environ 5 % se lient aux protéines plasmatiques. La cinétique plasmatique est biphasique : la demi-vie initiale (de distribution) est d’environ 20 minutes et la demi-vie terminale est de 0,5–3,5 heures.
• Métabolisme : principalement dans le foie, par hydroxylation et déméthylation. La dacarbazine est inactive tant que le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) n’a pas formé le HMMTIC et le MTIC ; le MTIC est à son tour métabolisé en AIC. L’hydroxylation en métabolites doués d’activité antitumorale a également été identifiée.
• Élimination : le rein excrète environ 20–50 % de la dose sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire rénale.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale et hépatique combinée, l’élimination est prolongée ; le RCP ne donne aucune recommandation de réduction de la dose.

La dacarbazine est autorisée au niveau national. Les indications ci-dessous sont celles du RCP espagnol de Dacarbazina medac.

• Mélanome malin métastatique : traitement des patients atteints d’un mélanome malin métastatique.
• Maladie de Hodgkin avancée : dans le cadre d’une chimiothérapie d’association.
• Sarcome des tissus mous avancé de l’adulte : dans le cadre d’une chimiothérapie d’association, à l’exception du mésothéliome et du sarcome de Kaposi.

• Hypersensibilité à la dacarbazine ou à l’un des excipients.
• Grossesse et allaitement.
• Leucopénie et/ou thrombocytopénie.
• Maladie hépatique ou rénale sévère.
• Veino-occlusion hépatique : si elle apparaît, la poursuite du traitement est contre-indiquée (rubrique 4.4 du RCP).

Les réactions les plus fréquentes sont digestives (anorexie, nausées et vomissements) et hématologiques (anémie, leucopénie et thrombocytopénie). Les modifications de la numération sanguine dépendent de la dose et apparaissent avec un retard, le niveau le plus bas n’étant souvent atteint qu’après 3 à 4 semaines. Aucune réaction n’est répertoriée comme très fréquente ou de fréquence indéterminée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sang et système lymphatique (anémie, leucopénie, thrombocytopénie) ; gastro-intestinal (anorexie, nausées, vomissements).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infections ; peau (alopécie, hyperpigmentation, photosensibilité) ; général (symptômes pseudo-grippaux).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : sang et système lymphatique (pancytopénie, agranulocytose) ; système immunitaire (réactions anaphylactiques) ; système nerveux (céphalées, troubles visuels, confusion, léthargie, convulsions, paresthésie faciale) ; vasculaire (bouffée de chaleur soudaine ou rougeur du visage) ; gastro-intestinal (diarrhée) ; foie (nécrose hépatique due à l’occlusion des veines intrahépatiques, maladie veino-occlusive ; syndrome de Budd-Chiari, potentiellement fatal) ; rein (altération de la fonction rénale) ; peau (érythème, éruption maculopapuleuse, urticaire) ; général (irritation au site d’application) ; investigations (élévation des enzymes hépatiques telles que les phosphatases alcalines, l’ASAT et l’ALAT, et élévation sanguine de la lactate déshydrogénase, de la créatinine et de l’urée).

Des symptômes pseudo-grippaux (épuisement, frissons, fièvre, douleurs musculaires) peuvent apparaître pendant l’administration ou seulement quelques jours plus tard, et peuvent réapparaître lors de la perfusion suivante. La maladie veino-occlusive hépatique est survenue le plus souvent au cours de la seconde phase du traitement, avec fièvre, éosinophilie, douleurs abdominales, augmentation du volume du foie, ictère et choc, qui se sont aggravés en quelques heures ou quelques jours ; des issues fatales ont été décrites. L’irritation veineuse et certaines réactions systémiques seraient dues à des produits de photodégradation. Une paresthésie faciale et des rougeurs peuvent survenir peu après l’injection, et les réactions cutanées allergiques sont rares. Une injection accidentelle en dehors de la veine peut provoquer une douleur locale et une nécrose.

• Phénytoïne : à éviter. La dacarbazine peut diminuer l’absorption de la phénytoïne dans l’intestin, ce qui peut prédisposer le patient aux convulsions.
• Fotémustine : ne doit pas être utilisée en même temps ; l’association peut provoquer une toxicité pulmonaire aiguë (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte), qui peut être fatale.
• Autre traitement suppresseur de la moelle osseuse : les cytostatiques ou la radiothérapie antérieurs ou concomitants peuvent provoquer des interactions myélotoxiques.
• Médicaments métabolisés par le CYP1A1, le CYP1A2 ou le CYP2E1 : la dacarbazine utilise les mêmes enzymes, ce dont il faut tenir compte lorsque de tels médicaments sont administrés ensemble.
• Méthoxypsoralène : la dacarbazine peut en augmenter les effets par photosensibilisation.
• Vaccins vivants : à éviter pendant le traitement en raison du risque d’infections graves et potentiellement fatales ; s’ils sont utilisés après la chimiothérapie, les administrer au plus tôt 3 mois après la dernière dose. Un vaccin inactivé est recommandé lorsqu’il est disponible.
• Anticoagulants oraux : l’INR doit être contrôlé plus souvent, en raison de la grande variabilité de la coagulation d’un patient à l’autre et de l’interaction possible avec les cytostatiques.
• Ciclosporine (dans certains cas tacrolimus) : l’utilisation conjointe doit être envisagée avec prudence, car ces médicaments peuvent provoquer une immunosuppression et une lymphoprolifération excessives.
• Alcool et médicaments hépatotoxiques : à éviter pendant la chimiothérapie.
• Aliments : DrugBank indique qu’un jeûne de quatre à six heures avant le traitement peut aider à réduire les nausées et les vomissements ; le RCP conseille des mesures antiémétiques et de soutien.

L’utilisation est réservée aux médecins expérimentés en oncologie ou en hématologie. Les schémas ci-dessous peuvent être utilisés ; pour plus de détails, le RCP renvoie à la littérature scientifique actuelle. Les paramètres sanguins ainsi que les fonctions hépatique et rénale sont contrôlés fréquemment, et des mesures antiémétiques et de soutien sont conseillées car les réactions gastro-intestinales sévères sont fréquentes. Chaque traitement doit être précédé d’une analyse bénéfice-risque extrêmement minutieuse.

Doses selon l’indication

• Mélanome malin : en monothérapie, 200–250 mg/m² de surface corporelle par jour en injection intraveineuse pendant 5 jours toutes les 3 semaines. À la place d’un bolus intraveineux, elle peut être administrée en perfusion rapide sur 15–30 minutes. Une autre option est de 850 mg/m² le premier jour, puis une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.
• Maladie de Hodgkin : 375 mg/m² de surface corporelle par voie intraveineuse tous les 15 jours, en association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine (schéma ABVD). Six cycles d’ABVD sont habituellement recommandés pour la maladie avancée.
• Sarcome des tissus mous de l’adulte : 250 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 5, en association avec la doxorubicine, toutes les 3 semaines (schéma ADIC).
• Durée : fixée par le médecin pour chaque patient, en tenant compte du type et du stade de la maladie, du traitement d’association, de la réponse et des effets indésirables. Dans le mélanome métastatique et le sarcome des tissus mous avancé, elle dépend de l’efficacité et de la tolérance.

Mode d’administration

• La dacarbazine est sensible à la lumière. Toutes les solutions reconstituées doivent être protégées de la lumière, y compris pendant l’administration (tubulure de perfusion photoprotégée).
• L’extravasation doit être évitée : elle provoque une douleur locale et une lésion tissulaire. Si elle se produit, l’injection est arrêtée immédiatement et le reste de la dose est administré dans une autre veine.
• Des doses allant jusqu’à 200 mg/m² peuvent être administrées en injection intraveineuse lente ; les doses plus élevées (200 à 850 mg/m²) sont administrées en perfusion intraveineuse sur 15–30 minutes.
• La perméabilité de la veine est d’abord vérifiée avec 5–10 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %, et les mêmes solutions sont ensuite utilisées pour rincer la ligne. Pour la reconstitution et la manipulation, voir la rubrique 6.6 du RCP.

Populations particulières

• Insuffisance rénale ou hépatique : lorsque l’insuffisance est seulement légère à modérée, une réduction de la dose n’est normalement pas nécessaire. En cas d’insuffisance rénale et hépatique combinée, l’élimination est prolongée, mais il n’existe pas de recommandations de réduction de la dose. Une maladie hépatique ou rénale sévère est une contre-indication.
• Sujets âgés : l’expérience est limitée ; aucune instruction particulière ne peut donc être donnée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies avant l’âge de 15 ans, et l’utilisation dans la population pédiatrique n’est pas recommandée tant que davantage de données ne sont pas disponibles.

Surveillance et suivi

• Le traitement est administré sous la surveillance d’un spécialiste en oncologie capable de suivre les effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après le traitement.
• Le traitement est arrêté immédiatement si des symptômes d’altération de la fonction hépatique ou rénale ou d’une réaction d’hypersensibilité apparaissent.
• Un traitement à long terme peut provoquer une toxicité médullaire cumulative ; les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes sont donc surveillés attentivement. Une toxicité hématopoïétique peut justifier une interruption temporaire ou définitive.

Maladie veino-occlusive hépatique

• Une complication grave mais rare est la nécrose hépatique due à l’occlusion des veines intrahépatiques. La taille et la fonction du foie ainsi que la numération sanguine (en particulier les éosinophiles) sont surveillées fréquemment.
• Dans des cas isolés de suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement précoce par corticoïdes à forte dose (par exemple hydrocortisone 300 mg par jour), avec ou sans agents fibrinolytiques tels que l’héparine ou l’activateur tissulaire du plasminogène, est efficace. En cas d’occlusion veineuse du foie, la poursuite de la dacarbazine est contre-indiquée.

Extravasation

La fuite du médicament pendant l’administration intraveineuse peut léser les tissus et provoquer une douleur intense (voir Administration et posologie).

Vaccins et immunosuppression

La dacarbazine est un immunosuppresseur modéré. Les vaccins vivants administrés à des patients immunodéprimés par la chimiothérapie peuvent provoquer des infections graves et potentiellement fatales ; ils sont donc évités pendant le traitement. Après la chimiothérapie, ils doivent être utilisés avec prudence, en tenant compte de l’état immunitaire du patient, de sa maladie et de ses autres traitements, et pas avant au moins 3 mois après la fin de la chimiothérapie. Les vaccins inactivés peuvent être utilisés s’ils sont disponibles.

Autres précautions

• Les médicaments hépatotoxiques et l’alcool sont évités pendant la chimiothérapie.
• La phénytoïne et la fotémustine ne doivent pas être utilisées avec la dacarbazine (voir Interactions médicamenteuses).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse et allaitement : contre-indiqués. La dacarbazine s’est révélée mutagène, tératogène et cancérogène chez l’animal, et un risque tératogène accru chez l’être humain doit être présumé.
• Contraception : en raison de son potentiel génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après son arrêt. Les patients qui envisagent une grossesse doivent demander un conseil génétique.
• Fertilité : les patients doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant de commencer le traitement.

Effets sur l’aptitude à conduire

La dacarbazine peut affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de ses effets sur le système nerveux central ou des nausées et vomissements.

À ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière ; les solutions reconstituées doivent également être protégées de la lumière. La dacarbazine ne nécessite pas de conservation en chaîne du froid. Pour la conservation après reconstitution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution reconstituée : stabilité chimique et physique démontrée pendant 48 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.
• Solution reconstituée puis diluée : stable pendant 2 heures à 25 °C dans des récipients en polyéthylène, et pendant 24 heures à 2–8 °C à l’abri de la lumière dans des récipients en polyéthylène et des flacons en verre. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx), pour une utilisation sous la direction d’un médecin expérimenté en oncologie ou en hématologie. La dacarbazine est administrée par injection ou perfusion intraveineuse à l’hôpital ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.